楊 娟，劉文革，夏澤燕，惠曉芳

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院急診科，南京 210009

認知障礙是指各種原因?qū)е碌牟煌潭日J知功能損害。尿毒癥患者中的認知功能減退是重要的臨床問題，主要表現(xiàn)為表情淡漠或易激動，記憶力、定向力、注意力減退，反應(yīng)遲鈍，思維緩慢等癥狀。中青年尿毒癥患者認知功能損傷發(fā)生率為10%～30%，老年患者為30%～55%[1]。認知功能損傷給患者日常生活及工作帶來很多障礙，并且與患者的死亡率密切相關(guān)。尿毒癥患者認知功能損傷與多種因素有關(guān)，其中尿毒癥毒素的影響十分重要。按尿毒癥毒素的生化特性和相對分子質(zhì)量分為：(1)小分子物質(zhì)(相對分子質(zhì)量<500)；(2)中分子物質(zhì)(相對分子質(zhì)量 500～10 000)(3)大分子物質(zhì)(相對分子質(zhì)量>10 000)[2]。本文總結(jié)了近年來發(fā)現(xiàn)的與尿毒癥認知功能損傷發(fā)生有關(guān)的尿毒癥毒素及其可能的作用機制。

小分子尿毒癥毒素

胍類化合物非對稱性雙甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine，ADMA)是一類小分子的胍類溶質(zhì)，尿毒癥患者血中的ADMA水平明顯升高。ADMA可通過抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)減少NO的生成和活性，擾亂內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，引起血管內(nèi)皮功能和心腦血管系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生，進而影響認知[3]。研究表明，高水平的ADMA對腦血管事件有預(yù)測價值，與血管性癡呆相關(guān)[4]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，血漿ADMA水平可以反映中樞神經(jīng)細胞損傷的程度[5]。此外，有研究顯示，血清ADMA水平升高能夠預(yù)測卒中風(fēng)險，影響認知功能[6]。

甲基胍和胍基丁二酸是毒性較強的胍類化合物，兩者在各期腎功能不全患者血漿中都升高，腎功能下降越嚴重，其升高幅度越大，并且與尿素氮、肌酐水平呈正相關(guān)。研究表明，這兩類胍類化合物含量與尿毒癥時神經(jīng)障礙呈正相關(guān)[7]。

尿酸尿酸水平在尿毒癥患者中普遍升高。Afsar等[8]研究表明，高尿酸水平可加重腦缺血所致的腦白質(zhì)病變，從而導(dǎo)致認知功能損害。其機制為高尿酸可使機體處于微炎癥狀態(tài)，啟動氧化應(yīng)激，產(chǎn)生微血管病變以及動脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧加重，提高認知功能損害的風(fēng)險。同時，高尿酸水平能刺激炎性因子(腫瘤壞死因子、超敏C反應(yīng)蛋白)產(chǎn)生，這些均可加重氧化應(yīng)激，加重認知功能損害[8]。此外，尿酸是通過黃嘌呤氧化酶催化生成的，在此過程中同時產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫等，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。動物實驗也表明，高水平血尿酸可抑制NO生成，導(dǎo)致腦血管舒張功能受損，參與認知功能損害的發(fā)生[2]。然而，一項關(guān)于1724名年齡大于55歲人群的研究發(fā)現(xiàn)，輕度尿酸水平的升高能夠降低癡呆和認知功能障礙的風(fēng)險[10]。因此，尿酸對于認知的影響還有待進一步研究。

內(nèi)源性蛋白結(jié)合物同型半胱氨酸、甲酚、硫酸吲哚酚及呋喃戊酮酸在尿毒癥患者血清中升高，為內(nèi)源性蛋白結(jié)合溶質(zhì)。它們在尿毒癥患者神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用，嚴重影響患者生存率及其生活質(zhì)量。以上血漿內(nèi)源性蛋白結(jié)合物是靠腎臟攝取和代謝被清除的，并且內(nèi)源性蛋白結(jié)合物的清除隨著腎功能減退而進行性下降。研究表明，內(nèi)源性蛋白結(jié)合物在動脈硬化和血栓性疾病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，被認為是獨立危險因素之一，而缺血性腦血管疾病和動脈粥樣硬化是認知功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)之一[11]。其機制包括：(1)產(chǎn)生氧自由基，引發(fā)炎癥反應(yīng)，破壞內(nèi)皮細胞活性；(2)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)蓄積可降低p21羧基甲基化從而干擾內(nèi)皮細胞周期；(3)通過抑制NOS活性減少NO形成，并與NO結(jié)合增強NO降解，使NO活性降低，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能失調(diào)；(4)通過干擾細胞核苷酸干擾基因的正常表達[12- 13]。

中大分子尿毒癥毒素

胱抑素C胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，腎臟是清除血漿中CysC的唯一場所，因此，血清CysC水平主要由腎小球濾過率決定。CysC參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，可以通過調(diào)節(jié)β淀粉樣物質(zhì)，參與神經(jīng)元的再生與變性，導(dǎo)致細胞凋亡、氧化應(yīng)激等，影響神經(jīng)功能[14]。一項關(guān)于日本老年人的研究發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平高的老人，其腦白質(zhì)病變常見，而且以后發(fā)生認知功能障礙的可能性較大，因此認為血清CysC可作為反映老年人認知功能的一項標記物[14]。

炎癥因子由于尿毒癥患者腎功能衰竭，體內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物積累，炎癥因子清除率下降，可導(dǎo)致炎癥細胞活化發(fā)生炎癥反應(yīng)。國外研究顯示，在腎功能不全大鼠腦組織內(nèi)，炎癥因子表達明顯增多，腦內(nèi)星型膠質(zhì)細胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞等主要炎癥免疫細胞明顯活化，導(dǎo)致腦細胞功能紊亂、血管通透性增加，引起大鼠行為以及活動能力改變[15]。對尿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中炎癥因子[白細胞介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]水平較健康對照者明顯升高，證實了尿毒癥患者體內(nèi)有在炎癥細胞因子驅(qū)動下，以一系列復(fù)雜的細胞、病理生理及生化反應(yīng)為特征的慢性持續(xù)性炎癥狀態(tài)[16]。炎癥因子在尿毒癥環(huán)境中被活化，通過發(fā)揮致炎作用，直接損傷腦組織及血管內(nèi)皮功能，可引起神經(jīng)、精神等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，導(dǎo)致自主神經(jīng)活動、精神活動、內(nèi)分泌活動、意識和記憶力等功能紊亂[17]。IL- 6 在神經(jīng)系統(tǒng)中主要由神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞合成，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育、分化、再生和變性中起到重要作用，有研究報道IL- 6轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬膽堿通路的功能受到嚴重損害，可能影響學(xué)習(xí)記憶功能[18]。Hsieh 等[19]研究表明，在非癡呆患者的神經(jīng)系統(tǒng)中未檢測出IL- 6等炎癥因子，而在癡呆患者血漿中檢出大量IL- 6，提示IL- 6與癡呆的關(guān)系密切。一項使用多元線性回歸模型分析的研究指出，高水平的IL- 6可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使MMES評分下降，并以執(zhí)行操作能力方面尤為突出[20]。另有研究表明，IL- 6主要是通過擾亂神經(jīng)發(fā)生和影響突觸的形成而引起認知功能損害[17]。

TNF-α屬于前炎性細胞因子，大多由激活的巨噬細胞分泌，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要由小膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生。研究表明，在腦缺血早期TNF-α釋放增加，能夠激活多種細胞因子，促進IL及脂質(zhì)過氧物、氧自由基等次級炎癥介質(zhì)的生成，從而引發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，參與腦損傷的過程[21]。有文獻報道，TNF-α具有趨化白細胞作用，腦組織出現(xiàn)梗死后，其刺激血管內(nèi)皮細胞，啟動炎癥反應(yīng)，引起巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞聚集、浸潤，誘導(dǎo)細胞間黏附因子表達，促進白細胞穿越血管壁進入腦實質(zhì)，并在炎癥過程中與其他細胞因子彼此相結(jié)合，形成相互作用的信號網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo) IL- 6、IL- 8、IL- 1和單核細胞趨化因子等的產(chǎn)生、釋放，造成腦血管內(nèi)皮細胞、腦組織內(nèi)免疫細胞、成纖維細胞的損傷[22]。此外，TNF-α還能夠使氧自由基等具有神經(jīng)毒性的物質(zhì)產(chǎn)生及釋放增加，進一步加重腦損傷程度[17]。

β2微球蛋白β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)的相對分子質(zhì)量為11 800，主要通過腎臟代謝，普通透析不能有效清除，因此，尿毒癥患者血中β2-MG濃度往往高出正常人的幾十倍[23]。目前研究結(jié)果證實，β2-MG與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，并且與認知功能存在密切的聯(lián)系[24]。此外，有研究表明，血清β2-MG水平上升與認知功能下降有關(guān)，而外源給予β2-MG抑制劑可以有效改善認知功能[25]。

甲狀旁腺激素尿毒癥患者常發(fā)生鈣磷代謝及甲狀旁腺激素(parathormone，PTH)紊亂，具體表現(xiàn)為血磷、PTH含量明顯升高和血鈣含量顯著降低，并且血液透析對血磷和PTH清除效果較差[26]。研究表明，PTH調(diào)控的鈣和維生素D對認知功能障礙以及癡呆有重要影響，而且大腦中的鈣含量異常還與大腦皮質(zhì)前額部位損傷引起的癡呆有關(guān)[26]。維持性血液透析患者血液PTH水平越高，患者抑郁和焦慮的發(fā)生率也越高，并且患者的學(xué)習(xí)記憶能力下降，影響生活質(zhì)量[27]。反之，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者經(jīng)過手術(shù)治療后PTH水平降低，患者的記憶力以及注意力有明顯改善[28]，這進一步證實 PTH 水平過高對認知功能的影響。

綜上，多種尿毒癥毒素可影響尿毒癥患者認知功能，這些毒素的作用存在相互關(guān)聯(lián)。為預(yù)防或延緩尿毒癥患者認知功能障礙的發(fā)生，監(jiān)測并及時清除尿毒癥患者體內(nèi)毒素尤為重要。因此，在尿毒癥患者認知功能損傷方面，尿毒癥毒素作用的機制及干預(yù)措施是以后探究的重點。