郭景能 唐新萍 宋世丘 陳俊維(珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519030)

0 引言

中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》(GMP， Good Manufacturing Practice)第十四章《附則》對確認(rèn)與驗證的含義解釋如下：

確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證是證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。本文將廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等“硬件”要素歸結(jié)為確認(rèn)要素；將生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等“軟件”要素歸結(jié)為驗證要素。

GMP第七章《確認(rèn)與驗證》第一百三十九條“藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)?！奔案戒浭弧洞_認(rèn)和驗證》第五十條“對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進行定期評估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)?！盓U GMP附錄15 確認(rèn)與驗證4.1指出，設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)和系統(tǒng)應(yīng)有一個合適的周期進行評估，以確認(rèn)仍維持在受控狀態(tài)。WHO GMP-4. 確認(rèn)與驗證4.5 指出，確認(rèn)與驗證不應(yīng)視為一次性工作，首次確認(rèn)或驗證后應(yīng)持續(xù)執(zhí)行，并以年度回顧為基礎(chǔ)。ICH Q7 活性藥物成分(API)的GMP 指南指出，應(yīng)對系統(tǒng)或工藝過程進行定期的評估，以確認(rèn)它們?nèi)匀惶幱谝粋€有效的工作狀態(tài)中，當(dāng)系統(tǒng)或工藝未發(fā)生顯著性變化，且質(zhì)量復(fù)查的結(jié)果表明該系統(tǒng)或工藝一直在生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，通常不需要進行再驗證。

比較中國GMP、EU GMP、WHO GMP和ICH Q7關(guān)于驗證狀態(tài)維護的要求，可歸納為以下內(nèi)容：

確認(rèn)與驗證不是一次性工作，應(yīng)貫穿于產(chǎn)品生命周期全過程。確認(rèn)要素(廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等)和驗證要素(生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等)完成首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)對其進行定期評估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。藥品生產(chǎn)企業(yè)通常會將確認(rèn)與驗證要素的定期再確認(rèn)或再驗證等同視為持續(xù)保持其驗證狀態(tài)方式，實際上這種方式是不全面的，因為在兩次確認(rèn)或驗證周期間可能會發(fā)生影響其驗證狀態(tài)的事件，如產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性趨勢異常，設(shè)備關(guān)鍵部件或功能發(fā)生變更，產(chǎn)品可見異物投訴事件等，而此時并未至確認(rèn)與驗證要素定期再確認(rèn)或再驗證時間，導(dǎo)致確認(rèn)與驗證要素的驗證狀態(tài)發(fā)生改變而未能被及時發(fā)現(xiàn)，有關(guān)操作的關(guān)鍵要素可能失去有效控制，對產(chǎn)品質(zhì)量帶來安全風(fēng)險。因此，需要我們參照GMP及附錄、相關(guān)法規(guī)指南要求，對確認(rèn)與驗證要素進行定期評估，以確認(rèn)仍維持在受控驗證狀態(tài)中。本文將推薦一種在藥品生產(chǎn)過程中對確認(rèn)與驗證要素驗證狀態(tài)維護的方式，通過定期對影響確認(rèn)要素(廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等)和驗證要素(生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等)驗證狀態(tài)的關(guān)聯(lián)內(nèi)容進行分析評估，最終確保其持續(xù)處于受控的驗證狀態(tài)中，保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，符合藥品GMP要求。

1 驗證狀態(tài)維護實施

1.1 驗證狀態(tài)維護實施對象

確認(rèn)要素：廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等。

驗證要素：生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等。

1.2 驗證狀態(tài)維護周期

依據(jù)對患者用藥安全、對產(chǎn)品質(zhì)量影響和對數(shù)據(jù)可靠性影響的程度，將公司各驗證和確認(rèn)要素的驗證狀態(tài)維護實施周期規(guī)定如下：(1)生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等的驗證狀態(tài)維護周期應(yīng)不大于6個月；(2)廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等的驗證狀態(tài)維護周期應(yīng)不大于1年(注：確認(rèn)與驗證要素的驗證狀態(tài)維護周期可通過風(fēng)險評估進一步細化)。

1.3 驗證狀態(tài)維護實施內(nèi)容

驗證狀態(tài)維護實施內(nèi)容應(yīng)包括但不僅限于以下方面：

(1) 檢查實施對象當(dāng)前所處的驗證狀態(tài)，包括再驗證周期和原因，上一次驗證時間與結(jié)論，以及是否在驗證有效期內(nèi)等。

(2) 對實施對象運行情況進行回顧分析，確認(rèn)是否按批準(zhǔn)的SOP進行生產(chǎn)操作，運行參數(shù)是否可滿足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需求，運行過程有無異常情況出現(xiàn)等。

(3) 對實施對象關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)情況進行回顧分析，檢查關(guān)鍵儀表是否已經(jīng)過校準(zhǔn)且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)，確認(rèn)關(guān)鍵儀表校準(zhǔn)結(jié)果是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(4) 對實施對象預(yù)防性維護事件進行回顧分析，檢查預(yù)防性維護計劃的執(zhí)行情況，確認(rèn)預(yù)防性維護結(jié)果是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(5) 實時監(jiān)控、分析每批產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，及時發(fā)現(xiàn)和糾正異常趨勢或變化來促進過程控制，確認(rèn)工藝過程能力指數(shù)是否符合標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)異常趨勢或變化是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(6) 對實施對象有關(guān)的偏差事件進行回顧分析，檢查偏差事件的根源、等級，以及采取糾正和預(yù)防措施的效果，確認(rèn)偏差事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(7) 對實施對象有關(guān)的OOS/OOT事件進行回顧分析，檢查OOS/OOT事件的根本原因，以及采取糾正和預(yù)防措施的效果，確認(rèn)OOS/OOT事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(8) 對實施對象有關(guān)的CAPA事件進行回顧分析，檢查CAPA事件的根本原因及執(zhí)行效果，確認(rèn)CAPA事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(9) 對實施對象有關(guān)的變更事件進行回顧分析，檢查變更事件的原因、級別，以及變更行動計劃落實情況，確認(rèn)變更事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(10) 對實施對象有關(guān)的電子記錄及數(shù)據(jù)進行回顧分析，檢查生成的電子記錄及數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性、完整性和可追溯性，確認(rèn)是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(11) 對實施對象有關(guān)的投訴、退貨、召回事件進行回顧分析，檢查投訴、退貨、召回事件的根本原因，以及采取糾正和預(yù)防措施的效果，確認(rèn)投訴、退貨、召回事件是否對實施對象驗證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(12) 檢查人員培訓(xùn)的實施情況，確認(rèn)參與實施驗證的人員均已接受培訓(xùn)，并達到培訓(xùn)效果要求，確認(rèn)人員是否有能力維護實施對象的驗證狀態(tài)。

2 驗證狀態(tài)維護結(jié)果

廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等確認(rèn)要素驗證狀態(tài)維護實施過程與結(jié)果應(yīng)詳細記錄，可以表格方式分類對各項實施內(nèi)容進行分析，如系統(tǒng)關(guān)鍵儀表校準(zhǔn)情況分析、關(guān)聯(lián)偏差事件分析、關(guān)聯(lián)變更事件分析等，并根據(jù)各項實施內(nèi)容的結(jié)果來評價系統(tǒng)的驗證狀態(tài)是否是受控、穩(wěn)定的。最后如果需要采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施時，應(yīng)跟蹤評價糾正和預(yù)防措施的效果。

生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等驗證要素驗證狀態(tài)維護實施過程與結(jié)果應(yīng)詳細記錄，同理可以表格方式分類對各項實施內(nèi)容進行分析，如系統(tǒng)驗證情況分析、關(guān)聯(lián)產(chǎn)品CPPs和CQAs趨勢分析、關(guān)聯(lián)OOS/OOT事件分析等，并根據(jù)各項實施內(nèi)容的結(jié)果來評價系統(tǒng)的驗證狀態(tài)是否是受控、穩(wěn)定的。最后如果需要采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施時，應(yīng)跟蹤評價糾正和預(yù)防措施的效果。

3 結(jié)語

確認(rèn)要素(廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器等)和驗證要素(生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗方法等)驗證狀態(tài)維護方式并不唯一，上文推薦了其中一種在藥品生產(chǎn)過程中對確認(rèn)與驗證要素驗證狀態(tài)維護的方式，通過定期對影響確認(rèn)與驗證要素驗證狀態(tài)的關(guān)聯(lián)內(nèi)容進行分析評估，確保其持續(xù)處于受控的驗證狀態(tài)中，保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，最終可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品，保證藥品質(zhì)量可控、安全有效。