王貞貞 趙泉霖 宋亞一 姬 翔 董 峰

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

糖尿病心肌?。―CM）是發(fā)生于糖尿病患者，不能用高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病。DCM的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及胰島素代謝信號(hào)異常、葡萄糖毒性、氧化應(yīng)激、鈣處理受損、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的不適當(dāng)激活等［1］。DCM可引起心臟微血管病變、心肌代謝紊亂和心肌纖維化，導(dǎo)致左心室肥厚、舒張和收縮功能障礙，最終發(fā)展為心力衰竭［2］。近幾年對(duì)于相關(guān)信號(hào)通路的研究成為熱點(diǎn)，主要集中在NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）、核因子激活的B細(xì)胞-κ輕鏈增強(qiáng)（NF-κB）、絲裂原活化蛋白酶（MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、Wnt/β-catenin等信號(hào)通路的研究，目前仍缺乏治療DCM的特效藥，中醫(yī)藥在DCM的治療上體現(xiàn)出了良好的臨床效果，現(xiàn)就中醫(yī)藥治療DCM進(jìn)行綜述。

1 DCM的病因病機(jī)及治療原則

中醫(yī)古文獻(xiàn)中并無DCM的記載，根據(jù)其癥狀、體征，當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”并發(fā)“胸痹”“心痛病”等范疇。古代醫(yī)家多從陰虛內(nèi)熱的角度來論述消渴病的病因病機(jī)。消渴日久，可并發(fā)多種疾病。DCM作為消渴病的并發(fā)癥之一，其病因病機(jī)較為復(fù)雜，“毒瘀蘊(yùn)結(jié)，毒損心絡(luò)”則導(dǎo)致DCM的發(fā)生，治療上多以益氣滋陰、解毒活血為治法［3］，近10年文獻(xiàn)研究提出益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎、祛痰活血等治法［4］。現(xiàn)代許多醫(yī)家認(rèn)為，“氣虛血瘀”在消渴病的發(fā)病過程中占據(jù)重要地位，消渴病可并發(fā)多種疾病，“氣虛血瘀”貫穿疾病始終，故治療上也應(yīng)重視補(bǔ)氣、活血化瘀藥物的使用［5-6］。崔金濤教授認(rèn)為，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀滯、本虛標(biāo)實(shí)是本病的病因病機(jī)，臨床上以益氣養(yǎng)陰為治療大法，用自擬方五參口服液取得良好的治療效果［7］。王澎澎等為了觀察益氣養(yǎng)陰活血方治療早期DCM的臨床療效，選取80例DCM患者，進(jìn)行隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)益氣養(yǎng)陰活血方具有降糖、調(diào)脂、改善心室舒張功能、改善中醫(yī)證候療效的作用［8］。馮興中教授善用驅(qū)毒補(bǔ)虛的方法治療消渴病及其并發(fā)癥，認(rèn)為消渴病病機(jī)的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，但氣虛化毒貫穿疾病始終，虛主要為氣虛，毒是指濕熱毒、濁毒及糖毒，馮教授常用玉屏風(fēng)散、五苓散、馮氏四妙加減，結(jié)合中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，加入相應(yīng)中藥以達(dá)到良好的治療效果［9-11］。蘇麗清等從“久病入絡(luò)”的理論探討DCM的病因病機(jī)，認(rèn)為心肌微血管病變是DCM發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制之一，微血管病變是“久病入絡(luò)”的重要病理基礎(chǔ)，在治療上主張通和血絡(luò)以改善心肌灌注損傷，選用蟲類等通絡(luò)之品［12］。

總之，DCM的病理因素不外氣、血、痰、瘀等，各種因素又互為影響，終致氣虛、血瘀、痰凝、氣滯等的形成，在治療上主張因人而異，在整體觀念的指導(dǎo)下辨證施治，進(jìn)而充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢。

2 中醫(yī)藥治療DCM的進(jìn)展

2.1 中藥單藥及其提取物

2.1.1 黃芪 性微溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌的功效，含有黃酮、皂苷、多糖等多種活性成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃芪及其有效成分具有免疫調(diào)節(jié)、糾正心肌糖脂代謝紊亂，抑制氧化應(yīng)激損傷、減輕炎癥反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌微血管病變的作用［13-16］。有研究表明黃芪甲苷具有降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等作用［17］。另有研究顯示黃芪甲苷可以明顯改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的心肌肥厚、減輕心肌損傷，其可能的機(jī)制是黃芪甲苷使AMPK活化增加，進(jìn)而抑制mTOR通路的激活，最終減輕了心肌肥厚的程度［18］。

2.1.2 葛根 葛根是豆科植物野葛的干燥根，具有生津止渴、升陽止瀉的功效，其化學(xué)成分主要有4類：異黃酮類、三萜類、香豆素類、生物堿類。研究表明葛根具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、減少心肌耗氧量的作用，廣泛用于治療糖尿病及其并發(fā)癥［19］。數(shù)據(jù)分析顯示葛根素具有降低血糖、調(diào)脂、抗氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)和改善胰島素抵抗的作用，并可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白及基因的表達(dá)預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［20］。馬偉斌等進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，運(yùn)用免疫組化法檢測葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（Grp78）及Grp94蛋白表達(dá)變化，進(jìn)而探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在DCM的作用及葛根素的干預(yù)作用，結(jié)果提示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白Grp78、Grp94的過強(qiáng)表達(dá)可能參與了DCM的進(jìn)展，葛根素通過降低心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Grp78的過強(qiáng)表達(dá)，達(dá)到保護(hù)心肌的作用［21］。

2.1.3 丹參 性苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、涼血消癰的作用。其主要包含脂溶性和水溶性兩種成分，分別是丹參酮和丹酚酸。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，丹參酮ⅡA對(duì)血管、血流具有雙重調(diào)節(jié)作用，它通過作用于相應(yīng)的靶點(diǎn)及信號(hào)通路，改善心肌的氧化應(yīng)激損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，起到對(duì)心肌的保護(hù)作用［22-23］。趙芳等為了探討丹參多酚酸鹽對(duì)DCM保護(hù)作用及其可能機(jī)制，選取40只健康雄性大鼠，進(jìn)行隨機(jī)分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示糖尿病組凋亡心肌細(xì)胞數(shù)增多，丹參多酚酸鹽治療組凋亡心肌細(xì)胞數(shù)減少，并且高劑量丹參多酚酸鹽在改善射血分?jǐn)?shù)、減少細(xì)胞凋亡方面的作用更加明顯，這表明丹參多酚酸鹽可有效改善心功能［24］。

2.1.4 當(dāng)歸 性溫，甘、辛，歸心、肝、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便的作用。其化學(xué)成分主要包括阿魏酸、揮發(fā)油類、多糖類等，其中阿魏酸鈉屬于有機(jī)酸類，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明阿魏酸具有保護(hù)心肌、、抗血小板聚集、抗炎等的作用［25-27］。齊敏友等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明氧化應(yīng)激和纖維化參與了2型糖尿病小鼠心肌病變的過程，阿魏酸通過抗氧化作用，抑制TGF-β1蛋白表達(dá)，減少Ⅲ型膠原蛋白沉積，進(jìn)而起到對(duì)心肌的保護(hù)作用［28］。郭鳳祥等研究表明，阿魏酸鈉注射液配合基礎(chǔ)用藥及胰島素皮下注射，可以有效降低DCM患者血糖、血脂，改善心臟功能［29］。

2.2 中藥復(fù)方

劉軍彤等以黃芪、紅參為君藥的中藥復(fù)方益糖康（黃芪、黃精、丹參、黃連、紅參、五味子、生地黃、葛根）進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明益糖康可有效改善DCM模型大鼠的心室重構(gòu)，抑制心臟功能的減退［30］。杜安業(yè)觀察80例DCM心衰患者，使用黃芪保心湯（黃芪、麥冬、黨參、茯苓、丹參、當(dāng)歸、鱉甲、連翹、桂枝、五味子），黃芪保心湯組患者左心室射血分?jǐn)?shù)、血清NT-proBNP水平、C反應(yīng)蛋白（CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、游離脂肪酸（FFA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）等指標(biāo)的變化明顯優(yōu)于基礎(chǔ)治療組［31］。黃芪保心湯組能夠在常規(guī)抗心衰及降糖治療的基礎(chǔ)上更有效地改善患者DCM的病情，其作用機(jī)制主要涉及減輕氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂、抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而抑制心肌病變的發(fā)生發(fā)展。陳亞紅等通過整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)方法，對(duì)丹參飲治療DCM的分子作用機(jī)制展開研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參飲通過丹參素、丹參新酮、橙花醇等多個(gè)化學(xué)成分共同作用于EGFR蛋白，進(jìn)而激活PI3K-Akt、MAPK、Wnt、NF-κB、AMPK等多條信號(hào)通路，達(dá)到抗氧化應(yīng)激和抗炎作用［32］。劉軍彤等又通過蛋白免疫印跡法（Western blotting）檢測DCM大鼠心肌心型脂肪酸結(jié)合蛋白3（FABP3）、過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）蛋白表達(dá)水平，來探討補(bǔ)中益氣湯加減對(duì)DCM的保護(hù)作用及機(jī)制，該實(shí)驗(yàn)顯示補(bǔ)中益氣湯加減可有效改善DCM大鼠的心室重構(gòu)、抑制心臟功能減退，并對(duì)PPARγ，F(xiàn)ABP3蛋白表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，可能與其抑制氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)［33］。

2.3 中成藥

董麗、楊思進(jìn)等用蛭龍活血通瘀膠囊（黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等）對(duì)60例DCM心功能不全患者分組治療，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組的血糖、血脂指標(biāo)均降低，心功能明顯改善，說明蛭龍活血通瘀膠囊能夠改善DCM患者心功能，更好地控制血糖血脂，提高患者的生活質(zhì)量［34］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察復(fù)方丹參滴丸對(duì)2型糖尿病大鼠心肌組織炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸組與模型組相比，大鼠血清中血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，結(jié)果與模型組比較，復(fù)方丹參滴丸組大鼠血清hs-CRP、TNF-α降低，心肌組織中丙二醛（MDA）含量降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性有所恢復(fù)，這表明復(fù)方丹參滴丸具有保護(hù)心肌組織，抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用［35］。施慧等進(jìn)行動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，觀察丹蛭降糖膠囊干預(yù)糖尿病心肌損傷的作用，結(jié)果顯示丹蛭降糖膠囊可有效減輕DCM大鼠心肌損傷，其可能的機(jī)制是抑制高糖誘導(dǎo)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路過度表達(dá)［36］。

2.4 針灸治療

大量臨床及實(shí)驗(yàn)報(bào)道證實(shí)，針灸治療可明顯降低血糖、改善脂代謝紊亂、減輕胰島素抵抗及減輕糖尿病各種并發(fā)癥［37］。肖鳳英等為了觀察電針內(nèi)關(guān)穴對(duì)DCM大鼠線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（MPTP）及其機(jī)理的影響，選取30只雄性Wistar大鼠進(jìn)行隨機(jī)分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組MPTP開放檢測吸光值及Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)檢測吸光值明顯降低，膜電位Rh123熒光值明顯提高，說明電針內(nèi)關(guān)穴治療糖尿病心肌病有顯著療效［38］。在1項(xiàng)納入88例DCM患者的臨床研究中顯示，針灸聯(lián)合中藥能有效改善心功能、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而起到保護(hù)心肌組織的作用［39］。滿園春的研究表明，針刺可使DCM大鼠血清脂聯(lián)素（APN）的表達(dá)水平顯著增高，進(jìn)而起到防治DCM的作用［40］。王朝輝等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，針刺治療后的DCM大鼠，其心肌受損程度較對(duì)照組減輕，其機(jī)制為針刺可降低TNF-α的表達(dá)水平，改善心肌纖維組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)揮治療DCM的作用［41］。

2.5 穴位埋線治療

穴位埋線療法是一種同時(shí)具備針刺、穴位注射的新型穴位刺激復(fù)合療法，具有持續(xù)時(shí)間長、治療頻率低的特點(diǎn)。臨床研究表明胰俞、脾俞、三陰交常作為穴位埋線的主穴，可減輕胰島素抵抗，進(jìn)而降低糖尿病患者血脂、血糖水平［42］。王一茗等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明穴位埋線對(duì)糖尿病大鼠再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用，其可能的機(jī)制為穴位埋線促進(jìn)心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、自噬相關(guān)蛋白（Beclin-1）水平升高，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常功能，適度調(diào)節(jié)自噬活性、抗凋亡等，進(jìn)而達(dá)到對(duì)心肌的保護(hù)作用［43］。另有研究表明穴位埋線可提高心肌細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的含量，減輕心衰心室重構(gòu)，從而達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用［44］。

2.6 穴位貼敷、耳穴壓豆治療

穴位貼敷是將藥物敷于體表穴位，屬于經(jīng)皮給藥方式，藥物有效成分通過皮膚吸收進(jìn)入皮下組織和血液，進(jìn)而達(dá)到一定的治療作用［45］。耳穴壓豆是通過刺激耳部穴位，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡、防治疾病的目的。樂貲等選取86例糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示耳穴壓豆聯(lián)合穴位貼敷治療組患者總有效率為93.00%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的79.10%，這表明耳穴壓豆聯(lián)合穴位貼敷治療可有效控制血糖［46］。大量的臨床研究表明，在飲食運(yùn)動(dòng)控制的基礎(chǔ)上，耳穴壓豆聯(lián)合諸如中藥浴足抑或艾灸治療，能夠有效改善2型糖尿病人群的血糖、血脂水平，提高患者生活質(zhì)量［47-49］。大量臨床觀察表明穴位貼敷通過疏通經(jīng)絡(luò)氣血、調(diào)整機(jī)體陰陽平衡對(duì)心血管系統(tǒng)疾病起到一定的治療作用［50-51］。田桂春等為了觀察穴位貼敷的治療效果，選取76例心力衰竭患者，進(jìn)行隨機(jī)分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，比較兩組心功能水平，結(jié)果顯示，治療組總有效率89.50%，對(duì)照組為71.10%，治療組6 min步行試驗(yàn)的改善效果明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明中藥穴位貼敷輔助治療心力衰竭的療效肯定［52］。

3 結(jié)語

綜上，DCM發(fā)病率呈上升趨勢，國內(nèi)外對(duì)其研究亦是熱點(diǎn)，在中醫(yī)學(xué)辨證論治及整體觀念的理論指導(dǎo)下，近年的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究取得一定的成效，中醫(yī)學(xué)對(duì)DCM的認(rèn)識(shí)也逐步完善。中醫(yī)證候是疾病的外在反映，患者的自我舒適度是評(píng)估疾病好轉(zhuǎn)程度的一個(gè)重要指標(biāo)，目前治療DCM的西藥主要是以降糖藥物為基礎(chǔ)，同時(shí)使用β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、他汀類調(diào)脂藥物、曲美他嗪等藥物對(duì)癥治療，西藥的臨床效果值得肯定，但其副作用較多，患者的依從性較差。而中醫(yī)藥在改善DCM患者不適癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面顯出獨(dú)有的優(yōu)勢，現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床試驗(yàn)研究表明，某些中藥、成藥、中藥復(fù)方以及針灸、穴位埋線、穴位貼敷、耳穴壓豆等既能降血糖，又能對(duì)心血管起到一定的保護(hù)作用，充分展現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的博大精深。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)清楚地認(rèn)識(shí)到，中醫(yī)藥治療DCM的研究仍停留于基礎(chǔ)研究階段，病因病機(jī)尚未完全明確，缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)治療標(biāo)準(zhǔn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)體系尚需完善。因此，后續(xù)研究應(yīng)加大研究的廣度和深度，明確其發(fā)病機(jī)制，完善中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理念探討中醫(yī)藥防治DCM的臨床療效，進(jìn)而為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。