于哲群，杜 琨

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 昆明市兒童醫(yī)院新生兒科，云南 昆明 650034)

1概述

腸道病毒(enterovirus，EV)是人類最常見(jiàn)的致病微生物，屬于小核糖核酸(ribose nucleic acid，RNA)類病毒，最早于20世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)疾病表現(xiàn)將腸道病毒分為4類，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A、柯薩奇病毒B和?？刹《綶1-3]。引起新生兒腸道病毒感染的主要是柯薩奇病毒和?？刹《荆渲邪？刹《?、9、11，柯薩奇病毒B2、B4、B5是新生兒中最常見(jiàn)的血清型[4-5]。新生兒心肌炎最常由柯薩奇B1～B5引起，致死性腸道病毒感染常由?？刹《?1型引起[6-7]。

近幾年新生兒腸道病毒感染發(fā)病率不斷增加，有1/3的1歲以下兒童受腸道病毒感染[1]，美國(guó)1983—2003年全國(guó)腸道病毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)顯示腸道病毒感染是3月齡以下小嬰兒非特異性急性發(fā)熱的最常見(jiàn)病因，此研究還顯示新生兒期腸道病毒感染的死亡率為11.5%，這明顯高于新生兒期以后的死亡率。腸道病毒感染后腦炎的發(fā)生率亦逐年增加，是危害小兒健康、致殘，甚至致死的重要原因之一。

2流行病學(xué)

腸道病毒在全球范圍內(nèi)分布，呈現(xiàn)季節(jié)性發(fā)病，溫帶地區(qū)以夏秋季較為多見(jiàn)，熱帶及亞熱帶地區(qū)終年流行，雨季更常見(jiàn)[1,8]。人是腸道病毒唯一的自然宿主﹐傳播方式包括消化道傳播、呼吸道傳播、接觸傳播，還能夠通過(guò)胎盤(pán)、羊水及產(chǎn)道傳播。有報(bào)道顯示腸道病毒也可能通過(guò)母乳傳播，在有嚴(yán)重感染癥狀的腸道病毒感染患兒的母乳中分離到了?？刹《?9、柯薩奇病毒B3，提示腸道病毒可能經(jīng)母乳感染新生兒[5]。

1956年Jave首次報(bào)道南非約翰內(nèi)斯堡某醫(yī)院嬰兒室柯薩奇病毒心肌炎暴發(fā)流行。我國(guó)自20世紀(jì)70年代開(kāi)始，在黃山、嘉興、北京、沈陽(yáng)、杭州等地有多次暴發(fā)流行的報(bào)道。2019年4月廣東某醫(yī)院的新生兒醫(yī)院感染也是由?？刹《?1型引起的。

3危險(xiǎn)因素

3.1致病菌

腸道病毒感染的首要危險(xiǎn)因素是致病菌的種類及毒力。脊髓灰質(zhì)炎病毒感染在新生兒中極少見(jiàn)，柯薩奇病毒感染率最高，埃可病毒6、9、11及柯薩奇病毒B2、B4、B5是新生兒感染中最常見(jiàn)的血清型[4-5]。

3.2機(jī)體自身因素

新生兒是腸道病毒感染的易感人群，與某些臟器對(duì)病毒的易感性較年長(zhǎng)兒高，以及免疫應(yīng)答不足以抑制病毒的復(fù)制有關(guān)。

3.3發(fā)病季節(jié)

溫帶地區(qū)以夏秋季較為多見(jiàn)，熱帶及亞熱帶地區(qū)終年流行[1,8]。

3.4母體因素

新生兒在產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后均可發(fā)生腸道病毒感染，有研究認(rèn)為新生兒感染腸道病毒的危險(xiǎn)因素包括母親在懷孕期間患病(尤其是孕晚期)、早產(chǎn)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下和缺乏母乳喂養(yǎng)有關(guān)[9]。

3.5發(fā)病日齡

在Verboon-Maciolek等于2005年研究發(fā)現(xiàn)新生兒腸病毒感染的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與年齡有關(guān)，日齡在7天內(nèi)易導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥。

3.6其他因素

在Lv等[10]研究中發(fā)現(xiàn)：血小板<150×109/L時(shí)腸道病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.647倍。還有研究認(rèn)為新生兒腸道病毒感染率與患兒的兄弟姐妹，特別是正在上托兒所的，以及其兄弟姐妹接觸兒童的數(shù)量呈正相關(guān)[11]。除此之外,接觸患病母親、醫(yī)務(wù)人員及其他家庭成員也會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

4臨床表現(xiàn)

新生兒感染腸道病毒后臨床表現(xiàn)多樣，部分可無(wú)癥狀或呈自限性，輕癥可表現(xiàn)為發(fā)熱，嚴(yán)重感染有膿毒癥樣表現(xiàn)，出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，包括凝血功能障礙、肝損害、腦膜炎、腦炎、心肌炎等。

4.1一般表現(xiàn)

發(fā)熱最為常見(jiàn)，熱峰可達(dá)39℃，熱型不規(guī)則，可持續(xù)3～8天，伴有精神差、喂養(yǎng)困難、拒奶、皮膚蒼白、紫紺等。

4.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系癥狀可表現(xiàn)為激惹、嗜睡，驚厥、癲癇發(fā)作，前囟壓力增高，意識(shí)障礙等[4]。此外，也常出現(xiàn)黃疸、嘔吐，少見(jiàn)呼吸暫停、肌張力增高等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的并發(fā)癥包括癲癇發(fā)作，意識(shí)障礙或顱內(nèi)壓升高，可導(dǎo)致腦室周?chē)踪|(zhì)軟化或廣泛的腦白質(zhì)損傷[12-13]。

4.3呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)

腸道病毒感染的新生兒中，近一半患兒有呼吸道癥狀，如流涕、咳嗽、呼吸急促和呼吸窘迫，而肺部體征不明顯。少有合并肺炎的報(bào)道，一旦出現(xiàn)肺炎，臨床癥狀重、進(jìn)展迅速、死亡率高[3]。

4.4消化系統(tǒng)表現(xiàn)

主要為嘔吐、腹脹、腹瀉。肝炎可能是新生兒腸病毒感染最嚴(yán)重且致命的并發(fā)癥之一，研究顯示約一半的腸道病毒感染嬰兒在患病期間有肝炎的征象，但大多數(shù)未進(jìn)展為肝損害。如出現(xiàn)肝損害則表現(xiàn)為嗜睡、喂養(yǎng)困難和黃疸等，在1～2天內(nèi)，會(huì)因凝血功能障礙出現(xiàn)瘀斑和穿刺部位出血，出現(xiàn)貧血、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)及部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，以及肝轉(zhuǎn)氨酶水平極度升高，某些情況下還可以進(jìn)展為血小板減少和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝壞死和暴發(fā)性肝衰竭[5]。

4.5腎臟損害

表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿、浮腫、血尿、蛋白尿及氮質(zhì)血癥等。

4.6心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

主要是新生兒腸道病毒心肌炎[14]，臨床表現(xiàn)包括呼吸窘迫、心動(dòng)過(guò)速(常在200次/分以上)、心臟擴(kuò)大、心律失常等。心電圖可表現(xiàn)為心肌損害引起的ST-T改變，可有ST段下降或抬高、T波倒置或低平，嚴(yán)重者表現(xiàn)為ST段抬高呈單向曲線伴深Q波，危重患兒可迅速發(fā)生心源性休克、心力衰竭，在1～2天內(nèi)甚至數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡[6,15]。

4.7其他

可出現(xiàn)膿毒癥樣表現(xiàn)，常表現(xiàn)為發(fā)熱、食欲下降、腹脹、嗜睡、驚厥，甚至休克、DIC等，這會(huì)導(dǎo)致與細(xì)菌感染鑒別困難。有柯薩奇病毒B1垂直傳播引起新生兒嗜血綜合征的報(bào)道，該病表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、肝脾腫大、凝血功能異常等[16]。另外，如果在宮內(nèi)發(fā)生腸道病毒感染可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒死亡，亦可致畸。

5診斷

5.1臨床表現(xiàn)

發(fā)病呈季節(jié)性，有上述臨床表現(xiàn)。有研究認(rèn)為，在發(fā)熱新生兒中應(yīng)常規(guī)考慮腸道病毒感染，特別是在腸道病毒流行季節(jié)[5]。

5.2實(shí)驗(yàn)室檢查

5.2.1病毒檢測(cè)

病毒培養(yǎng)是腸道病毒感染的傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室診斷方法，病毒培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，通常需要3～8天,而逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)比病毒培養(yǎng)具有更高的靈敏性和特異性，并可在2～3小時(shí)內(nèi)獲得結(jié)果[17]，RT-PCR檢測(cè)已成為診斷腸道病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。

5.2.2血清學(xué)檢查

血清學(xué)檢查通常不用于診斷，除非懷疑有特定血清型感染。因新生兒腸道病毒感染常發(fā)生在臨近分娩或分娩后早期，而抗體的產(chǎn)生需要2～4周，所以血清學(xué)檢查對(duì)早期診斷意義不大。

5.2.3腦脊液檢查

腦脊液檢查多發(fā)現(xiàn)壓力增高，腦脊液外觀清亮或微渾濁，白細(xì)胞總數(shù)常升高，但也有的表現(xiàn)為腦脊液白細(xì)胞數(shù)不升高。腦脊液生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)蛋白增高、糖正?；蚪档?。

5.2.4影像學(xué)檢查

頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可見(jiàn)腦白質(zhì)損傷，尤其在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)時(shí)更明顯[18]。

6治療

大多數(shù)腸道病毒感染是自限性的，不需要特殊的治療[5]。

6.1抗病毒治療

目前尚無(wú)有效的抗病毒藥物。有研究報(bào)道Pocapavir是針對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒適應(yīng)癥而開(kāi)發(fā)的研究藥物，它是一種口服病毒衣殼抑制劑，可阻止病毒脫殼和病毒RNA釋放到細(xì)胞中，從而阻止病毒復(fù)制[5]。有研究發(fā)現(xiàn)Pocapavir 用于治療新生兒腸道病毒腦膜炎有一定的療效[19]，另有將Pocapavir用于治療新生兒腸道病毒膿毒血癥的研究[20]。

6.2靜注免疫球蛋白

在嚴(yán)重情況下可使用靜注免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)提高機(jī)體免疫力，中和病毒，對(duì)抗病毒感染。目前IVIG治療嚴(yán)重新生兒腸道病毒感染的益處仍存在爭(zhēng)議[6]，有研究顯示IVIG的給藥時(shí)機(jī)尤為重要，早期(即發(fā)病后3天內(nèi))IVIG治療可能對(duì)重癥患者的生存有利，但對(duì)于嚴(yán)重的新生兒腸道病毒感染IVIG治療的最佳劑量尚不清楚[21]。

6.3對(duì)癥支持治療

因?yàn)獒槍?duì)腸道病毒感染無(wú)有效的治療方法，對(duì)癥支持治療極為重要。包括加強(qiáng)護(hù)理，保證能量攝入，維持水電解質(zhì)平衡等。嚴(yán)重腸道病毒性心肌炎的患兒可能會(huì)迅速發(fā)展為心力衰竭，需要體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治療[22]。

6.4其他

有新生兒成功接受原位心臟移植治療腸道病毒性心肌炎的報(bào)道[23]。腸道病毒感染另一高死亡率并發(fā)癥為肝炎，肝炎的治療選擇很少，肝移植可能有助于度過(guò)急性期并改善預(yù)后。

7預(yù)防

腸道病毒感染可引起新生兒病房感染暴發(fā)，一旦發(fā)現(xiàn)有感染跡象，需及時(shí)采取有效的防控措施，包括：①及時(shí)隔離、控制傳染源、切斷傳播途徑、積極留取感染證據(jù)；②加強(qiáng)母嬰同室管理，限制親友探視；③加強(qiáng)新生兒用品的消毒；④提高手衛(wèi)生意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)包括母親及其他陪護(hù)人員在內(nèi)的手衛(wèi)生宣教；⑤建議可能存在腸道病毒感染的孕婦，可在適當(dāng)情況下延遲分娩，至少為沒(méi)有感染癥狀后5～7天[5]；⑥多學(xué)科合作積極控制院內(nèi)感染。

綜上所述，新生兒腸道病毒感染是新生兒發(fā)熱的常見(jiàn)病因之一，新生兒腸道病毒感染大多預(yù)后良好，部分病例病情危重，可發(fā)生多器官功能損害，甚至引起死亡。新生兒腸道病毒感染后臨床表現(xiàn)多樣，治療上無(wú)有效的抗病毒藥物，以對(duì)癥支持為主。腸道病毒感染可引起新生兒病房感染暴發(fā)，故新生兒病房出現(xiàn)感染病例應(yīng)高度重視，并積極采取有效的防控措施。