王 靜，張新棟，武煜明，蔡恩麗，褚 鑫

(云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500)

腦性癱瘓(Cerebral palsy，CP)簡稱腦癱，是指嬰兒或胎兒在腦發(fā)育階段，由于多種原因所導(dǎo)致的非進(jìn)行性腦損害綜合征，主要表現(xiàn)為中樞性運(yùn)動障礙及姿勢異常，同時伴有不同程度的癲癇、驚厥、視聽覺障礙、感知覺異常、智力低下及語言行為等障礙[1]。近年來，針刺治療小兒CP療效確切，但其作用機(jī)制尚不明確。因此，探究針刺干預(yù)CP的作用機(jī)制對于CP的治療具有重要意義。本研究就針刺治療CP的作用機(jī)制作一綜述，為臨床治療小兒CP提供參考?，F(xiàn)將近年來針刺治療CP的作用機(jī)制分類如下。

1 對神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白的影響

1.1 神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP-43)表達(dá)的影響

GAP-43是一種與神經(jīng)軸突生長密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)特異性磷酸蛋白，其廣泛分布于神經(jīng)細(xì)胞、雪旺細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育及提高突觸的可塑性，因此GAP-43的高表達(dá)可作為神經(jīng)組織再生及突觸重塑的重要標(biāo)志[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)組織損傷后，一旦開始突觸重塑，GAP-43的表達(dá)就會保持在一個較高的水平，突觸重建完成后，GAP-43的高表達(dá)水平就會明顯下降[3]。黃雄昂等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CP鼠模型由于神經(jīng)組織損傷致使腦組織中GAP-43的表達(dá)水平增高，而電針可促進(jìn)GAP-43在受損神經(jīng)組織中的表達(dá)，并在一定時間內(nèi)維持較高的表達(dá)水平，從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)組織的再生、增殖分化和突觸重塑。同時，李素慧等[5]研究辦發(fā)現(xiàn)，針刺組幼鼠經(jīng)28 d的治療后，GAP-43的表達(dá)水平明顯增加，這表明針刺可能通過上調(diào)表達(dá)，延長GAP-43在受損腦組織中的高表達(dá)時間，從而改善缺血缺氧損傷所致腦組織神經(jīng)細(xì)胞的軸突再生及突觸重建，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)與再生。

1.2 膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達(dá)的影響

GFAP是一種存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中的骨架蛋白，其對星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志具有特征性意義[6]。星形膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育期可塑性較強(qiáng)，通過適當(dāng)?shù)拇碳ぷ饔煤?，可改變自身特性，如在腦組織缺血缺氧損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞一方面可參與突觸重建過程、重新促進(jìn)胚胎發(fā)育，促進(jìn)受損腦組織的修復(fù)；另一方面，反應(yīng)性增生的星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起與相關(guān)物質(zhì)可形成膠質(zhì)瘢痕，會阻止軸突的生長[7]。王琴玉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧組幼鼠出現(xiàn)GFAP細(xì)胞增生，并形成增生灶，而早期針刺組可見少量GFAP細(xì)胞增生，針刺組經(jīng)針刺治療后膠質(zhì)細(xì)胞增生減少，這表明針刺可通過抑制膠質(zhì)瘢痕形成，調(diào)節(jié)機(jī)體平衡，修復(fù)損傷。

1.3 腦組織神經(jīng)生長因子蛋白(NGF)表達(dá)的影響

NGF是一種多亞基蛋白組成的特異性蛋白，對神經(jīng)元的生長分化、保護(hù)神經(jīng)損傷及減緩神經(jīng)元的退行性改變發(fā)揮著重要作用，幾乎參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的整個過程及各個方面[9]。劉振寰等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血缺氧損傷幼鼠給予針刺治療后，NGF表達(dá)水平顯著增高，這說明針刺法能增強(qiáng)缺血缺氧所致腦損傷腦癱幼鼠腦組織中NGF的表達(dá)，可發(fā)揮對腦損傷的保護(hù)作用。王琴玉等[8]研究亦發(fā)現(xiàn)，針刺治療可使NGF的表達(dá)水平增高，NGF的高表達(dá)水平可維持21 d,說明提高缺血缺氧后經(jīng)針刺治療可增加海馬神經(jīng)元密度，提高NGF的長時程表達(dá)水平，這也可能是針刺治療缺血缺氧所致腦癱的重要機(jī)制之一 。

1.4 突觸小泡蛋白(SYP)表達(dá)的影響

SYP是標(biāo)記突觸密度以及神經(jīng)發(fā)育的特征性蛋白，其主要分布于神經(jīng)組織中，可參與神經(jīng)細(xì)胞的生長與修復(fù)和提高突觸重塑性；通過測定SYP的含量、分布以及表達(dá)，可以知道神經(jīng)細(xì)胞增生的情況，從而衡量神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育水平及神經(jīng)細(xì)胞可塑性[11]。在腦性癱瘓腦缺血時，由于神經(jīng)元的合成和代謝功能下降，SYP表達(dá)明顯下降[12]。侯玉晉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，針康法治療可促進(jìn)SYP的生長，加速神經(jīng)軸突形成突觸，增強(qiáng)突觸可塑性，從而改善腦癱鼠的運(yùn)動及平衡功能。

1.5 單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(MCT 1)表達(dá)的影響

MCT1屬于單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，其廣泛分布于各個器官組織中。單羧酸類物質(zhì)是能量代謝過程中的一種產(chǎn)物，轉(zhuǎn)運(yùn)單羧酸可避免能量代謝過程的反饋抑制，增強(qiáng)機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力，維持細(xì)胞內(nèi)代謝平衡[14]，MCT1的表達(dá)水平可反映細(xì)胞內(nèi)代謝水平。趙鵬舉等[15]研究結(jié)果顯示，模型組幼鼠MCT1水平增高，表明神經(jīng)損傷后，電針療法可促進(jìn)機(jī)體啟動自我修復(fù)功能，通過上調(diào)MCT1來維持能量代謝,說明針刺療法可促進(jìn)代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)并提高其能量水平，從而促進(jìn)神經(jīng)組織的修復(fù)和再生。

2 神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響

隨著對CP的深入研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧所致的腦損傷是導(dǎo)致CP發(fā)生的主要原因之一[16]，而神經(jīng)元在不同腦區(qū)對缺血缺氧損傷的敏感程度不同，其中最敏感的區(qū)域是海馬，海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞凋亡程度最高[17]，因此，治療缺血缺氧性CP需及時減輕海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。相關(guān)研究證實電針對腦癱幼鼠模型具有明顯的治療作用[18]，可減少海馬神經(jīng)組織細(xì)胞的凋亡，減少神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)性損傷程度，加速受損神經(jīng)元的修復(fù)過程。有研究發(fā)現(xiàn)激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡速度，發(fā)揮腦保護(hù)作用[19]。高晶等[19]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)電針治療后，CP鼠模型的腦組織中p-Akt(磷酸化AKT蛋白)、Akt的蛋白表達(dá)水平明顯上升，海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡顯著減少，表明電針療法可刺激腦癱鼠頭部運(yùn)動區(qū)來增加腦癱誘導(dǎo)的p-Akt和p-PDK1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1)表達(dá)，減緩海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡速度，使腦癱神經(jīng)運(yùn)動功能得到明顯恢復(fù)及改善。劉振寰等[10]研究亦發(fā)現(xiàn)針刺療法可減少CP模型鼠大腦額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦組織。高明燦等[20]實驗結(jié)果表明針刺可以減少缺血缺氧性CP幼鼠大腦細(xì)胞、大腦皮層和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，從而加快神經(jīng)功能的恢復(fù)。

3 促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化

神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)，在腦內(nèi)可進(jìn)行自我復(fù)制和多向分化，并在一定條件下可分化為神經(jīng)元細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[21]。當(dāng)發(fā)生腦損傷后，NSCs被激活并發(fā)生遷移與增殖分化，在一定程度上可改善損傷引起的形態(tài)異常與功能障礙[22]。CP腦損傷后，NSCs亦具有一定的自我修復(fù)潛能。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)靳三針療法能有效治療CP，證實靳三針治療腦缺血幼鼠可使其腦組織內(nèi)谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)及超氧化物歧化(SOD)的活性增強(qiáng)，并可減少過氧化脂質(zhì)(LPO)，減輕自由基的損害，良性調(diào)節(jié)腦癱發(fā)生后腦組織局部微環(huán)境中的多種因素[23]。劉鄉(xiāng)等[24]研究亦發(fā)現(xiàn)腦癱模型鼠經(jīng)靳三針治療后其腦組織提取液能促進(jìn)NSCs分化為神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，顯著提高星形膠質(zhì)樣細(xì)胞的特征性標(biāo)志物神經(jīng)絲蛋白(NF)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)水平,說明針刺療法可提高相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放能力，通過改善NSCs生存所需要的腦內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)NSCs增殖分化，從而發(fā)揮改善腦癱所致功能障礙的目的。

4 腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的影響

彌散張量纖維束成像(DTT)是以彌散張量成像(DTI)為基礎(chǔ)，在活體內(nèi)是無創(chuàng)的，可顯示白質(zhì)纖維束的解剖結(jié)構(gòu)、定量測量神經(jīng)纖維束的數(shù)量及白質(zhì)纖維束的完整性，還可定量分析神經(jīng)纖維損害的嚴(yán)重程度[25]，從而判斷病情輕重、評估治療效果及預(yù)后。李靜等[26]研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療時間的逐漸延長，電針組模型鼠腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束也不斷逐漸增多與增粗，這說明電針治療CP幼鼠可通過刺激運(yùn)動區(qū)，促進(jìn)腦癱模型鼠腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的增殖分化與再生，從而發(fā)揮治療腦癱的作用。

5 腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸的影響

在大腦中神經(jīng)遞質(zhì)可儲存和傳遞信息，神經(jīng)遞質(zhì)的改變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相互作用、相互影響。對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮需要γ-氨基丁酸神經(jīng)元與谷氨酸的共同作用。實驗研究表明谷氨酸后神經(jīng)元即γ-氨基丁酸，可通過調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，降低谷氨酸毒性,從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[27]，5-羥色胺與去甲腎上腺素屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)中較重要的兩個神經(jīng)遞質(zhì)，人體神經(jīng)基礎(chǔ)功能的紊亂會導(dǎo)致大腦功能出現(xiàn)異常，5-羥色胺與去甲腎上腺素的協(xié)同作用可對多項人體神經(jīng)基礎(chǔ)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[28]。史華等[29]研究發(fā)現(xiàn)，火針組CP幼鼠的谷氨酸表達(dá)水平下降，而5-羥色胺、去甲腎上腺素與γ-氨基丁酸的表達(dá)水平增加，說明火針治療腦性癱瘓的原因之一可能是火針療法可影響CP幼鼠腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)與氨基酸的表達(dá)水平。

6 小結(jié)

CP作為小兒神經(jīng)系統(tǒng)的常見病之一，其致殘率較高，給患兒家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，患兒的生活質(zhì)量也會受到嚴(yán)重影響。小兒CP屬中醫(yī)“五遲”“五軟”“五硬”“痿證”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腦癱主要是因先天氣血不足、瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)引起，治療時應(yīng)以調(diào)血理氣、祛瘀通絡(luò)為主。針灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法之一，對小兒腦癱的治療具有重要意義。大量臨床研究表明，針刺治療可有效改善患兒的運(yùn)動與感覺功能，促進(jìn)其智力發(fā)育，療效顯著，但關(guān)于針刺治療小兒CP的作用機(jī)制目前還不明確?？赡艿臋C(jī)制是針刺能減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化以及影響神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸,為臨床運(yùn)用針刺療法治療小兒CP提供了基礎(chǔ)和理論依據(jù)。綜上所述，針刺對腦性癱瘓的治療起著重要作用，但針刺治療包含腦癱在內(nèi)的中樞系統(tǒng)疾病是多通路為媒介共同作用的結(jié)果，因此多種信號通路是如何共同作用參與針刺治療腦性癱瘓整個過程的機(jī)制值得進(jìn)一步探究。