葛春蕾，張興彩，李珂珂

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

隨著社會進步，人民生活水平提高，空氣污染及不良生活習(xí)慣等問題導(dǎo)致肺纖維化發(fā)病率日漸升高，肺纖維化是一種進行性加重的以呼吸困難，低氧血癥為主要特征的疾病，病死率高，有研究顯示，美國≥65歲成人IPF患者的中位生存期為3.8年，同時還可伴有多種并發(fā)癥，如肺癌、肺動脈高壓、靜脈血栓栓塞等，預(yù)后不良。目前國際上比較認(rèn)可的治療方法包括使用糖皮質(zhì)激素、抗酸制劑及免疫抑制劑等，但其臨床療效有待進一步觀察，且不良反應(yīng)眾多。中藥主要來源于天然的動植物、礦物及其加工品等，有效成分多，在整體調(diào)控的原則下，通過中醫(yī)中藥特有的配伍理論，兼顧多項病理因素，運用補氣祛瘀化痰等治則，治療肺纖維化，療效較佳。多項臨床研究顯示，中藥制劑在治療肺纖維化方面具有獨特的優(yōu)勢。

肺纖維化在古代中醫(yī)文獻中無相應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床癥狀可將其歸屬為“肺痿”“咳嗽”“肺痹”等范疇。肺為嬌臟，外合皮毛，開竅于鼻，故六淫等邪氣侵襲多易犯肺，損傷肺氣，致肺氣虧虛；《難經(jīng)·二十二難》曰:“氣主呴之，血主濡之。”氣是血液生成和運行的動力，氣虛不能推動血行，血液凝滯為瘀，阻于肺絡(luò)，影響肺主氣司呼吸的功能，故憋喘明顯；清代李用粹的《證治匯補》中提出：“肺為貯痰之器，脾為生痰之源”，脾主運化水液，上輸于肺，通過肺的宣發(fā)肅降輸布于全身，若肺氣虧虛，不能行水，水道不通，津液停聚化為痰；痰瘀互結(jié)，膠著難去，肺氣失于宣發(fā)肅降，故發(fā)為咳喘。痰瘀相互影響，相互轉(zhuǎn)化，壅塞于肺，進一步損傷肺氣，肺氣更虛，形成惡性循環(huán)，崔紅生等[1]認(rèn)為本病初起以痰瘀為主，至慢性遷延期，虛實夾雜，而以氣虛痰濁血瘀為主，末期疾病日久，由肺及腎，本虛至極而以肺腎兩虛，痰瘀阻絡(luò)為主。綜上，氣虛、痰阻、血瘀在本病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用。近年來，單體中藥及其提取物在肺纖維化治療中的研究取得了一定進展，現(xiàn)從氣虛、血瘀、痰凝三個方面對單味中藥及其提取物在肺纖維化中的研究進展作一綜述。

1 補益藥及其提取物

補益藥具有補虛扶弱等功效，本類藥物多性味甘溫或甘平，主歸肺、脾、腎經(jīng)，通過補益臟器糾正臟器的虛衰，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，本類藥物具有增強免疫、促進代謝、抗氧化、強心、抗腫瘤、抗休克及改善消化等功效。補益類藥物眾多，此僅以黃芪、冬蟲夏草為代表闡述其在抗纖維化方面的研究進展。

1.1 黃芪

黃芪為多年生草本，為豆科黃芪屬植物，味甘，性微溫，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有大補肺脾、益氣固表、補氣升陽、利水消腫、托毒生肌、增強免疫力、改善心血管功能、抗氧化等功效。黃芪的化學(xué)成分眾多，主要含皂苷類、黃酮類、多糖類及氨基酸類等。

大量研究表明，氧化應(yīng)激在肺纖維化形成過程中發(fā)揮了重要的作用。正常情況下，機體的氧化/抗氧化機制維持在平衡狀態(tài)，若該狀態(tài)失衡，機體產(chǎn)生的自由基不能得到及時的清除，通過干預(yù)信號通路傳導(dǎo)、抑制炎性因子釋放等多種途徑加重肺泡炎癥反應(yīng)，參與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展；超氧化物歧化酶(SOD)為體內(nèi)的抗氧化因子，具有抑制自由基對組織細(xì)胞的傷害，修復(fù)受損細(xì)胞的能力，丙二醛(MDA)為體內(nèi)的致氧化因子，是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，反應(yīng)了機體氧化損傷的程度，楊軍等[2]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪煎液及其有效成分能夠增強博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中肺組織中SOD的活力，減輕MDA對肺組織的損傷，增強機體抗氧化能力，發(fā)揮抗纖維化的作用。黃芪糖蛋白通過上調(diào)肺組織中SOD含量，降低MDA表達水平增強機體抗氧化能力，同時通過抑制肺組織中TGF-β1、HYP的表達，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，阻抑肺纖維化的發(fā)展[3]。

此外，黃芪及其提取物還可通過干預(yù)信號通路傳導(dǎo)干預(yù)肺纖維化的發(fā)展。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的重要作用已經(jīng)得到了國內(nèi)外研究者的一致認(rèn)可。欒智華等[4]研究證明黃芪糖蛋白(HQGP)明顯降低TGF-β1在肺組織中的表達，減少細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過度沉積，減輕纖維化小鼠的肺泡炎和纖維化程度。徐昌君等[5]研究黃芪總黃酮對特發(fā)性肺纖維化miRNA-21、let-7 d及TGF-β/smad信號干預(yù)作用的實驗中發(fā)現(xiàn)，相比較于模型組，黃芪總黃酮組中肺組織中的miRNA-21表達水平降低，且信號蛋白smad7表達下調(diào)，EMT過程標(biāo)記物α-SMA表達降低，E-鈣粘蛋白表達升高，這說明黃芪總黃酮通過抑制miRNA-21表達，抑制smad信號，阻斷EMT過程，從而達到減緩肺纖維化發(fā)展的目的。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠刺激新生血管的生成，新生血管通過為成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)和膠原纖維提供營養(yǎng)物質(zhì)，以加速肺纖維化的發(fā)展，而VEGFR2是VEGF的主要功能受體, 其與VEGF相結(jié)合介導(dǎo)血管的生成,黃芪甲苷能顯著降低博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中VEGF和VEGFR2基因的表達，減少肺臟局部病理血管的生成，抑制肺纖維化發(fā)展[6]。

此外，細(xì)胞自噬有利于維持細(xì)胞自身穩(wěn)態(tài)，受損的蛋白或細(xì)胞器通過溶酶體降解得以重新利用，而炎癥刺激產(chǎn)生的TGF-β1能夠激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，使小鼠的自噬活性減低，徐昌君[7]在實驗過程中觀察到模型組中TGF-β1表達升高，自噬活性被抑制，同時伴隨肺組織中α-SMA表達升高，E-鈣粘蛋白表達降低，EMT過程明顯，肺纖維化程度高，而黃芪干預(yù)組能明顯逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，且中高劑量組作用更明顯。這說明黃芪甲苷能夠減輕肺組織的炎癥反應(yīng)，下調(diào)TGF-β1的表達，同時抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制小鼠肺組織的自噬活性，抑制EMT過程的發(fā)生，發(fā)揮抗纖維化作用。同時，黃芪甲苷較地塞米松組抑制成纖維細(xì)胞形成及膠原蛋白沉積的作用更顯著，更能減少肺組織中α-SMA、COL1、COL3的表達[8]。

1.2 冬蟲夏草

冬蟲夏草又名冬蟲草，為冬蟲夏草菌與蝙蝠蛾科幼蟲的復(fù)合體，味干性平，歸肺腎經(jīng)，如《本草從新》：“甘平保肝益腎，止血化痰，已勞嗽”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為冬蟲夏草具有抗氧化、抗炎、增強機體免疫力、抗腫瘤、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、降糖降脂等作用。

研究證明冬蟲夏草菌絲通過增加TH1細(xì)胞的數(shù)量以降低TGF-β的含量，調(diào)控腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白介素1β(IL-1β)等肺組織炎性因子的表達，減輕肺泡炎癥程度，同時還可抑制Ⅰ型膠原的過度沉積[9]，促進細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減緩肺纖維化的進程[10]。中國被毛孢菌絲(HSM)是劉錫等分離出來的無性型階段冬蟲夏草，壽旗揚等[11]研究HSM干預(yù)博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠作用機制的實驗中，HSM干預(yù)組肺組織中TGF-β1、TNF-α、IL-1β含量較對照組顯著降低，同時肺指數(shù)、羥脯氨酸含量降低，而抗纖維化因子IFN-γ表達增強，肺組織纖維化程度減輕。由于天然冬蟲夏草產(chǎn)量低，故多采用人工培育的蟲草菌液代替天然蟲草，研究證實人工蟲草菌液降低NF -κB的活化，抑制TNF-α、iNOS的基因轉(zhuǎn)錄，降低肺組織中氧化活性物質(zhì)的釋放，減輕肺泡炎癥，保護肺組織細(xì)胞，發(fā)揮抗氧化的作用[12]。王少杰等[13]亦發(fā)現(xiàn)，人工蟲草菌液增加肺組織中抗纖維化因子IFN-γ的含量，抑制IL-4等產(chǎn)生的促纖維化效應(yīng)，調(diào)整Ⅰ型/Ⅱ型細(xì)胞因子平衡，發(fā)揮Ⅰ型細(xì)胞因子的抗纖維化作用。

2 活血類中藥及其提取物

活血類中藥大多具有通利血脈、促進血行，消散瘀血的功效，本類藥物多具辛味，辛散行滯，行氣活血，使血脈通暢，瘀滯消散，從而達到消癰、通痹、祛瘀生新的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，本類藥物大多具有改善血液循環(huán)、促進損傷組織修復(fù)、減輕炎癥反應(yīng)、改善結(jié)締組織代謝、調(diào)節(jié)免疫、抗菌消炎的作用。

2.1 川芎

川芎為傘形植物川芎的干燥根莖，味辛性溫，中醫(yī)認(rèn)為川芎具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的作用，川芎中主要含有川芎嗪、阿魏酸等有效成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示川芎具有改善微循環(huán)、保護心腦血管、抗氧化、清除氧自由基、拮抗組織纖維化、調(diào)節(jié)平滑肌敏感性、預(yù)防血栓形成等多種作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)為MMPs大家族中的一員，兩者作用多有不同，MMP-2表達增強能夠引起基底膜損傷，促進肺纖維化的發(fā)生，王增欣等[14]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過降低MMP-2表達，降解細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)揮抗纖維化的作用。杜旌暢等[15]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3/9含量, 降低TGF-β1含量, 誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡, 減少膠原蛋白合成。

2.2 丹參

丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，味苦微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血、止痛、祛瘀、通經(jīng)、涼血、除煩、消癰等作用，善治胸痹心痛，脘腹脅痛，心煩不眠，月經(jīng)不調(diào)，瘡瘍腫痛諸癥。丹參的化學(xué)成分主要包括丹參酮、丹參酚、丹參醇等，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，丹參具有抑制腫瘤細(xì)胞生長，提高耐缺氧能力，預(yù)防血栓形成，抗肝纖維化以及抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏等作用。

燕小寧等[16]研究證實丹參可抑制博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺組織中的VEGF的表達，減少肺間質(zhì)中膠原纖維的形成，發(fā)揮抗纖維化的治療作用。國內(nèi)外多項研究已經(jīng)證明，TGF-β1受體是參與肺纖維化形成的重要的細(xì)胞因子，Smad2促進TGF-β1信號通路的激活，進而促進肺纖維化的形成，Smad7則能夠抑制TGF-β1信號通路的激活，邵笑等[17]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過下調(diào)TGF-β1以及Smad2的表達，同時增強Smad7的表達，發(fā)揮抗纖維化作用。尿激酶型纖溶酶元激活物(u PA)主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解過程，PAI是絲氨酸蛋白酶抑制物超家族的一員，能夠抑制u PA的活化，二者協(xié)調(diào)平衡維持正常的組織功能，若二者平衡失調(diào)則易致肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，田淑霞[18]在研究丹參酮干預(yù)肺纖維化的機制的實驗中發(fā)現(xiàn)丹參酮能顯著降低肺組織中PAI的表達，調(diào)節(jié)兩種活性物質(zhì)之間的平衡，促進細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而干預(yù)肺纖維化的進展。

體內(nèi)NO氧化反應(yīng)生成過氧化物會損傷細(xì)胞正常功能，而一氧化氮合酶(iNOS)為促進NO生成的限速酶，徐華等[19]利用丹參酮ⅡA干預(yù)iNOS信號通路的激活，誘導(dǎo)iNOS表達降低，發(fā)現(xiàn)其下游TNF-α、IL-1β及IL-6表達水平下降，肺纖維化程度較模型組明顯減輕，這證明丹參酮ⅡA通過調(diào)控iNOS信號通路抑制其下游細(xì)胞因子的釋放，阻抑肺纖維化進程。超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)均具有維持氧化/抗氧化平衡的作用，實驗觀察，中藥(丹參、川芎嗪)治療肺纖維化小鼠的血清SOD、GSH水平較模型組明顯升高，較對照組無明顯變化，病理學(xué)觀察，中藥治療組及潑尼松組肺泡炎性程度及纖維化程度較模型組減輕，而中藥治療組效果更明顯，這表明，丹參、川芎嗪通過提高SOD、GSH表達水平，增加血清中抗氧化物質(zhì)，維持氧化/抗氧化平衡干預(yù)肺纖維化的進展[20]。

2.3 當(dāng)歸

當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根，其味甘性辛、溫，具有補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便的功效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明當(dāng)歸具有增強免疫、抗血栓、抗氧化、抗腫瘤及抗炎的作用。

研究表明，當(dāng)歸通過增加肺組織中SOD的含量減輕組織中氧化反應(yīng)產(chǎn)生的過多的氧自由基導(dǎo)致的肺部炎癥反應(yīng)，還可下調(diào)肺組織中TGF-β1的表達，干預(yù)肺纖維化的發(fā)展[21-22]。阿魏酸為當(dāng)歸的有效成分之一，臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉治療組的塵肺患者其血氣分析指標(biāo)較對照組明顯改善(PO2、SaO2升高，PCO2降低)，肺纖維化指標(biāo)Co I、Ⅲ型前膠原肽(PIIIP)水平降低，明顯改善塵肺患者臨床癥狀，同時，抑制內(nèi)皮素(ET)在肺組織中的表達，減少膠原蛋白的沉積，抑制成纖維細(xì)胞增殖也可能是其抗纖維化機制之一[23]。

2.4 三七

三七為五加科植物三七的干燥根及根莖，味甘、苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)，效可散瘀止血，消腫定痛，為治瘀血諸證之佳品。三七的有效成分主要有三七總皂苷、人參皂苷、三七素等，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為三七具有抗血小板凝集、保護心肌細(xì)胞、提高免疫以及抗衰老、鎮(zhèn)痛、消炎等作用。

三七總皂苷(PNS)的抗纖維化機制可能與TGF-β1信號通路有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能夠降低TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠組織中α-SMA的含量，抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖分化，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，還可減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的合成，增加肺組織中MMP-9的表達，以減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，發(fā)揮抗纖維化作用[24-25]。HA是存在于肺間質(zhì)中的一種主要的氨基聚糖，其能夠影響肺泡與血液間的氣體交換，降解后的HA片段還可誘導(dǎo)Ⅰ型、Ⅲ型膠原的合成[26]；LN為構(gòu)成基底膜的成分，可誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，二者均能促進肺纖維化發(fā)生、發(fā)展。組織蛋白酶K(Cat K)和組織蛋白酶B(Cat B)均為木瓜蛋白酶家族成員之一，Cat K主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解過程，Cat B具有抗原提呈、降解基質(zhì)、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及血管增殖調(diào)節(jié)等作用，組織中含量過多的Cat B能介導(dǎo)細(xì)胞炎性壞死與凋亡的發(fā)生；研究發(fā)現(xiàn)，博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織中Cat B含量增多，PNS干預(yù)組的肺組織中Cat B 含量降低，且肺纖維化程度減輕，這可能是其潛在的作用機制[27]。同時孫曉芳等[28]還發(fā)現(xiàn)PNS能夠上調(diào)Cat k的表達，顯著降低肺組織中HA和LN的表達，抑制肺纖維化的發(fā)展。胰島素樣生長因子 (IGF) -1為旁分泌成纖維細(xì)胞的激活劑[29-30]，是TGF-β介導(dǎo)的眾多信號傳導(dǎo)途徑中對于纖維化過程起重要作用的輔助因子。三七皂苷Ig1作為三七總皂苷的有效成分之一，通過抑制肺纖維化組織中IGF -1和信號傳導(dǎo)蛋白Smad3mRNA的表達，減輕肺纖維化程度，發(fā)揮良好的抗纖維化作用，且其療效與其劑量濃度成正比[31]。

2.5 姜黃

姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖，味辛、苦，性溫，效可破血行氣，通絡(luò)止痛，善治氣滯血瘀諸痛癥及風(fēng)濕肩臂疼痛；現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)姜黃具有抑制血小板凝集、抗氧化、抗炎、降血脂、降壓、護肝及抗腫瘤的作用。

姜黃主要通過干預(yù)TGF-β1信號通路及抗氧化方面發(fā)揮抗纖維化的作用。薛愛芹等[32]研究證明，姜黃素能夠從蛋白水平調(diào)控TGF-β1的表達，下調(diào)肺組織蛋白中TGF-β1的表達，延緩肺纖維化的發(fā)展進程，其作用與潑尼松組無明顯差異。姜黃素通過上調(diào)TGF-β2誘導(dǎo)的肺纖維化細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)的表達，減少膠原蛋白的合成以及α-SMA的表達，同時誘使血小板衍生生長因子β(PDGF-β)表達下調(diào)，抑制細(xì)胞增殖，從而使其下游通路PI3K/AKT、ERK、JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受到抑制，阻礙肺纖維化的進展[33]。

彌漫性的肺泡炎癥是肺纖維化的主要病理特點之一，炎癥不僅累計肺泡，同時還通過損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速疾病的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(e NOS)的活性，既能激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，促進骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與動員，同時還能夠修復(fù)損傷血管的彈性，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減輕肺泡炎癥[34]。從細(xì)胞凋亡的角度上，研究證實，肺纖維化過程中存在異常細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，姜黃素可以通過減少肺組織中凋亡相關(guān)因子Bcl-xl、Bax、Caspase-3 蛋白含量，抑制肺泡上皮細(xì)胞的過度凋亡，以達到治療肺纖維化的目的[35]。由于姜黃素水溶解性小, 穩(wěn)定性差, 生物利用率低, 靶器官濃度低，黃貴東等[36]則將姜黃素通過乳化交聯(lián)法制備成姜黃素明膠微球，提高姜黃素在肺組織中的濃度，具有良好的肺靶向性，治療效果顯著提高。

2.6 虎杖

虎杖為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根，味微苦，性微溫，功善利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰；現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，虎杖具有抗感染、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、抑制纖維化以及免疫調(diào)節(jié)等作用。

徐云云等[37]研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷能夠減少百草枯中毒小鼠肺組織中MDA、SOD的含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕小鼠肺組織的炎癥損傷，其治療效果與姜黃素相當(dāng)，且具有一定的劑量依賴性。TNF-α具有刺激細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物的細(xì)胞毒性作用，PDGF具有促進細(xì)胞增殖分化，抑制ECM降解的作用，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)具有促進細(xì)胞增殖的作用，研究證實，虎杖苷可減少bFGF、TNF-α、PDGF等促纖維化因子的合成，通過抑制細(xì)胞增殖、膠原合成、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及氧化應(yīng)激引起的炎癥刺激等方面延緩壹期矽肺纖維化的發(fā)展，且作用效果與藥物濃度成正比[38-39]。另外，虎杖苷能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的A549細(xì)胞中波形蛋白(間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白)的表達，上調(diào)E-鈣粘蛋白的含量，通過抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，干預(yù)肺纖維化的發(fā)展[40]。MMPs及TIMPs是參與降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，金曉瀅等[41]發(fā)現(xiàn)，大鼠肺纖維化細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)的高表達，而虎杖干預(yù)后，大鼠肺泡炎及肺纖維化程度均有不同程度的降低，這表明，虎杖可能通過下調(diào)MMPs和TIMPs的表達，促進細(xì)胞外基質(zhì)的降解過程，從而延緩肺纖維化的進展。

2.7 紅花

紅花為菊科植物紅花的干燥花，于夏季花由黃變紅時采摘，陰干或曬干，功善活血通經(jīng)、散瘀止痛，其主要化學(xué)成分包含紅花黃色素、黃色素、新紅花苷、紅花苷等成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紅花具有擴張血管、提高耐缺氧能力、抑制血小板凝集及抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用。

體外研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素能夠降低細(xì)胞的增殖活力，減弱正常的肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的傾向，從而緩解博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化程度[42]。胡謀波等[43]通過病理觀察發(fā)現(xiàn)，紅花通過降低肺組織中膠原含量來對抗硬皮病所誘發(fā)的肺間質(zhì)纖維化。在以TGF-β1誘導(dǎo)NIH/3T3細(xì)胞為模型的實驗中，通過基因沉默以及TFG-βRⅠ激酶抑制劑特異性阻斷TGF-β RII介導(dǎo)信號通路，羥基紅花黃色素A(HSYA)所產(chǎn)生的降低p38MAPK、Smad2的磷酸化水平及抑制Smad2d核左移的療效消失，且具有明顯的劑量依賴，這表明，TGF-βⅡ型受體可能是HSYA減輕TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化的作用靶點[44]。藏紅花素顯著抑制博來霉素誘導(dǎo)的TNF-α和TGF-β1表達，發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗纖維化作用[45]。

3 化痰類中藥及其提取物

元代王珪云：“痰為百病之母”“百病多由痰作祟”，痰既是一種病理產(chǎn)物，也是一種致病因素，隨氣機運行，致病范圍廣泛，化痰藥大多味苦、辛，能泄能燥，可行可散，功擅泄肺、化痰、降氣、平喘；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，本類藥具有平喘、抗病毒、抗病毒、消炎、改善血液循環(huán)、免疫調(diào)節(jié)等作用。

3.1 半夏

半夏為天南星科植物半夏的干燥塊莖，其味辛性溫，有小毒，功擅燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，半夏具有祛痰、鎮(zhèn)吐、抗腫瘤、促進膽汁分泌、鎮(zhèn)靜、降壓、降血脂的作用。

劉曉明等[46]實驗研究證明半夏、川貝母能夠增加博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺組織中Nrf2的含量，Nrf2可調(diào)控抗氧化基因的表達，促進抗氧化物質(zhì)的合成，以達到保護損傷細(xì)胞的作用，且其作用效果與吡非尼酮組無顯著差異，半夏抗氧化能力強于川貝母。

3.2 川貝母

川貝母為百合科植物川貝母、暗紫貝母、甘肅貝母、梭砂貝母、太白貝母或瓦布貝母的干燥鱗莖，味苦、干，性微寒，尤善治內(nèi)傷久咳，燥痰、熱痰等癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，川貝母具有降壓、解痙、止瀉、擴瞳、鎮(zhèn)靜及催眠等作用。

朱雪[47]比較化痰類中藥在肺纖維化大鼠模型抗氧化活性中發(fā)現(xiàn)，川貝母顯著增加肺組織中SOD及GSH的含量，半夏及川貝母可顯著降低MDA的含量，發(fā)揮抗氧化作用。

4 總結(jié)及展望

肺纖維化的病理過程主要分為彌漫性的肺泡炎癥及慢性期的肺纖維化，活血、化痰類中藥通過減少肺組織炎性因子的分泌、增加抗氧化物的表達、減少致氧化因子含量等方面發(fā)揮抗氧化作用，減輕肺泡炎癥，阻止疾病進一步發(fā)展；至肺纖維化期，補益、活血、化痰類中藥除發(fā)揮抗氧化作用外，尚可通過干預(yù)TFG-β1信號通路、VEGF信號通路等多條途徑減少膠原蛋白合成，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進細(xì)胞外基質(zhì)降解，還可抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，減少肺肌成纖維細(xì)胞合成，上調(diào)抗纖維化因子的表達，發(fā)揮抗纖維化作用。上述大量研究表明，補益、活血、化痰類中藥及其提取物在阻抑肺纖維化發(fā)展過程中療效顯著，甚至優(yōu)于單純西藥治療，且無明顯不良反應(yīng)，但目前大多數(shù)的研究以動物實驗為主，臨床實驗研究較少，未來應(yīng)著重促進基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化，同時如何將研究成果與中藥組方原則相結(jié)合，使療效最大化，這都是對臨床研究者的一大考驗。另外，化痰類中藥在肺纖維化治療中的研究較少，且多通過抗氧化機制發(fā)揮作用，是否其亦通過干擾信號通路、參與細(xì)胞凋亡等其他潛在機制發(fā)揮作用，以及如何在肺纖維化的治療中進一步發(fā)揮中藥與西藥的協(xié)同作用、聯(lián)合用藥的具體作用機制等都是未來肺纖維化中西醫(yī)結(jié)合治療中的一大研究方向。