張世明 尹文哲 陶天遵 陶樹清 夏玉城 朱立宇

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001

隨著科技的發(fā)展，人類探索的腳步逐漸邁向太空。對(duì)于現(xiàn)階段而言，太空是神秘的甚至是致命的。航天醫(yī)學(xué)為人類飛向太空提供了生命與健康的支持，是航天員在空間站中健康生存的基本保障[1]。從1961年第一位航天員進(jìn)入太空開始，科學(xué)家就對(duì)航天員的各項(xiàng)生命體征進(jìn)行監(jiān)控[2]。研究表明，航天員普遍存在骨質(zhì)及肌肉質(zhì)量降低、免疫功能下降等問題。如今，研究者致力于探索人體在航天飛行中發(fā)生的生理學(xué)變化，并制定相應(yīng)的應(yīng)對(duì)方案。長(zhǎng)期的航天飛行會(huì)極大地影響航天員的身體健康。失重狀態(tài)使承重骨缺少機(jī)械應(yīng)力，導(dǎo)致承重骨骨質(zhì)流失。失重狀態(tài)也可以導(dǎo)致體液的異常分布，增加頭部的血液供應(yīng)，導(dǎo)致面部腫脹[3]。

本文將綜述微重力下骨量丟失相關(guān)的骨細(xì)胞及鈣鹽代謝情況，并對(duì)微重力引起的骨質(zhì)丟失的應(yīng)對(duì)策略加以概述。

1 微重力條件下的骨代謝

在長(zhǎng)期航天飛行和短期航天飛行中，航天員都會(huì)發(fā)生骨質(zhì)丟失，這個(gè)現(xiàn)象可以在地面用人和動(dòng)物及細(xì)胞層面的試驗(yàn)進(jìn)行重現(xiàn)。因?yàn)楹教鞂?shí)驗(yàn)成本昂貴而且實(shí)驗(yàn)機(jī)會(huì)稀少，所以現(xiàn)階段很多微重力引起的骨質(zhì)丟失研究都是基于地面的模擬微重力實(shí)驗(yàn)[4]進(jìn)行的。動(dòng)物模擬微重力實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不可以用于替代人體變化的實(shí)際情況，但對(duì)于人體變化的研究有參考價(jià)值。航天員骨質(zhì)丟失主要發(fā)生于承重骨，例如骨盆、股骨、脊柱的骨量丟失最嚴(yán)重。一些經(jīng)歷過六個(gè)月航天任務(wù)的航天員其骨盆、股骨和脊柱的骨量丟失甚至超過10%[5]。研究者通過臥床試驗(yàn)?zāi)M微重力研究女性的骨密度(bone mineral density,BMD)和骨礦物質(zhì)含量(bone mineral content,BMC)的變化。外周骨定量CT和骨密度儀結(jié)果顯示脛骨遠(yuǎn)端和股骨近端骨質(zhì)流失最嚴(yán)重[6]。Gadomski等[7]以綿羊作為模擬微重力試驗(yàn)對(duì)象,消除綿羊后肢負(fù)重8周，試驗(yàn)結(jié)果顯示綿羊后肢的骨密度、彈性模量、骨小梁數(shù)目均顯著降低和減少。有實(shí)驗(yàn)表明在航天飛行微重力環(huán)境下，壓力誘導(dǎo)體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌增加。當(dāng)體內(nèi)糖皮質(zhì)激素濃度較高時(shí)，骨質(zhì)會(huì)受到損害。因此，糖皮質(zhì)激素在微重力骨質(zhì)丟失中也起到了一定的作用[8]。

人體正常的骨組織不斷進(jìn)行改建活動(dòng)，包括骨吸收和骨形成兩個(gè)方面，且這兩方面彼此平衡。在平衡過程中發(fā)揮作用最大的兩種細(xì)胞分別為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。然而，微重力會(huì)影響成骨細(xì)胞的功能，并且誘導(dǎo)激動(dòng)蛋白微絲破壞和骨質(zhì)丟失[9]。成骨細(xì)胞增殖受損在微重力誘導(dǎo)中起著重要作用，并且微重力會(huì)引起成骨細(xì)胞細(xì)胞周期不平衡，進(jìn)而導(dǎo)致成骨細(xì)胞異常增殖。Sun等[10]的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)模擬微重力條件下會(huì)激活miR-181c-5p/cyclin B1通路，并誘導(dǎo)原代小鼠成骨細(xì)胞g2期細(xì)胞周期阻滯。在正常重力和微重力環(huán)境下，小鼠長(zhǎng)非編碼RNA存在差異性表達(dá)[11]，這表明微重力下的骨質(zhì)丟失與分子水平相關(guān)。microRNAs在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用。模擬微重力條件下會(huì)激活miR-103通路進(jìn)而抑制Cav1.2表達(dá)而抑制成骨細(xì)胞增殖[12]。當(dāng)骨細(xì)胞短時(shí)間暴露于微重力條件下，會(huì)發(fā)生細(xì)胞外因子和與骨形態(tài)相關(guān)的蛋白質(zhì)的改變。甲狀旁腺素相關(guān)蛋白(PTHrP)在骨小梁分布的成骨細(xì)胞與顱骨的成骨細(xì)胞中表達(dá)存在差異。并且實(shí)驗(yàn)[13]發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺相關(guān)蛋白對(duì)微重力條件下的骨細(xì)胞也存在調(diào)控作用。骨保護(hù)蛋白(OPG)/核因子-Kβ受體活化因子(RANK)/核因子-Kβ受體活化因子配體(RANKL)信號(hào)通路在破骨細(xì)胞分化過程中至關(guān)重要，在微重力環(huán)境下該通路進(jìn)一步活化，使破骨細(xì)胞分化得到促進(jìn)，并且腫瘤壞死因子相關(guān)的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體會(huì)增加破骨細(xì)胞生成[14]。微重力通過激活CDKN1a / p21信號(hào)通路改變破骨細(xì)胞活性，并且抑制成骨細(xì)胞細(xì)胞周期[15]。

2 微重力條件下的鈣離子代謝

微重力環(huán)境下，人體各器官對(duì)鈣離子的代謝發(fā)生變化。腸吸收的鈣離子降低，而通過腎臟排泄的鈣離子增高也使得腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)變大，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果在男女之間無顯著性差異。雖然骨質(zhì)丟失與骨礦物質(zhì)含量存在性別差異，但在微重力條件下男女之間的生理反應(yīng)無明顯差異[16-17]。有研究針對(duì)42名在國(guó)際空間站進(jìn)行長(zhǎng)周期工作的航天員(33名男性，9名女性)，根據(jù)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度分為不同的組。研究[17]發(fā)現(xiàn)，微重力對(duì)骨密度的影響是相同的。并且無論男女，其骨密度變化與腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)也是相同的。航天員在航天過程微重力環(huán)境中執(zhí)行任務(wù)返回地球后3.5～4.5個(gè)月，其腎臟及腸道對(duì)鈣離子的排泄量依然高于正常水平。增高的骨吸收導(dǎo)致航天飛行中骨量負(fù)增長(zhǎng)[18]。在微重力模擬器中進(jìn)行的小鼠實(shí)驗(yàn)[19]發(fā)現(xiàn)，維生素D和鈣的補(bǔ)充使小鼠股骨部位骨質(zhì)丟失得到緩解，骨微結(jié)構(gòu)改善，骨密度降低情況有所緩解。所以，在航天飛行中，航天員攝取充足的鈣和維生素D是有必要的，但航天飛行相比于陸地是不同的，單純通過攝取鈣和維生素D無法完全對(duì)抗微重力導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失[20]。

3 太空輻射和微重力對(duì)骨的綜合作用

在航天飛行中，太空中的電離輻射會(huì)損傷骨骼。因此，研究微重力下輻射對(duì)骨骼的影響是有必要的。航天員執(zhí)行航天任務(wù)時(shí)發(fā)生的骨質(zhì)丟失主要由微重力引起，太空輻射起著次要作用，同時(shí)晝夜節(jié)律起的作用微乎其微[21]。輻射劑量低于2 Gy時(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞生成破骨細(xì)胞增強(qiáng)，而成骨細(xì)胞形成受到抑制。當(dāng)輻射劑量大于10 Gy時(shí)，成骨能力將明顯降低，同時(shí)骨質(zhì)遭到破壞[22]。隨著科技的發(fā)展，人類可以在地球表面使用設(shè)備模擬微重力環(huán)境和電離輻射，并且對(duì)于放射生物學(xué)的研究也將使航天醫(yī)學(xué)得到發(fā)展和進(jìn)步[23]。在航天飛行后、模擬微重力和電離輻射下，研究者都檢測(cè)到了骨組織炎癥細(xì)胞因子IL-6表達(dá)增高。IL-6抑癌蛋白M(OSM)是骨重塑的一個(gè)重要檢測(cè)指標(biāo)[24]。有研究[25]將大鼠分為四組，一組為單輻射組，一組為單懸吊組，一組為懸吊加輻射組，一組為空白對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)懸吊加輻射組的骨質(zhì)丟失發(fā)生率顯著高于其它組。

4 微重力引起骨質(zhì)丟失的對(duì)策

白天，人類在地球上的生存方式多數(shù)為站著或者坐著，骨骼肌肉系統(tǒng)支撐著這些姿勢(shì)并驅(qū)動(dòng)人體運(yùn)動(dòng)。重力作用于人體產(chǎn)生沿人體縱軸的壓力，使骨骼肌肉存在機(jī)械力的作用。然而在航天飛行和模擬微重力條件下，人體縱向的壓力變得很小甚至消失。因此，骨骼的骨質(zhì)流失，肌肉變得萎縮。應(yīng)用抗阻力鍛煉設(shè)備和雙膦酸鹽有助于對(duì)抗微重力下的骨質(zhì)丟失[26]。震動(dòng)合并抗阻力鍛煉設(shè)備的療效強(qiáng)于單純抗阻力鍛煉設(shè)備。在大鼠模擬微重力試驗(yàn)中，硫化氫水溶制劑被證明可以保護(hù)骨結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[27]。骨保護(hù)素-Fc是一種細(xì)胞核內(nèi)因子激活劑，可以起到抑制骨吸收的作用。在動(dòng)物試驗(yàn)[28]中，骨保護(hù)素-Fc成功預(yù)防了微重力條件下鼠的骨損傷。在模擬微重力動(dòng)物試驗(yàn)中，3-羥基丁酸酯表現(xiàn)出了抗骨質(zhì)丟失作用，且在100 mg/kg用量時(shí)3-羥基丁酸酯對(duì)抗鼠的骨質(zhì)丟失起到了最好的作用[29]。狄諾塞麥(Denosumab)是一種人工合成、完全人源化、可與RNAKL結(jié)合的單克隆抗體(IgG2抗體)，對(duì)人源 RANKL具有很高的親和力和特異性，具有較好的骨吸收抑制作用[30]，以破骨細(xì)胞RANKL/RANK信號(hào)調(diào)控通路為靶點(diǎn)的骨質(zhì)疏松靶向治療藥物，評(píng)估狄諾塞麥在微重力環(huán)境對(duì)抗骨質(zhì)丟失的作用是很好的研究思路?？寡趸瘎⒍淞蛩徜\、布洛芬、李子干對(duì)骨吸收相關(guān)基因有鈍化作用，從而可以對(duì)抗輻射造成的骨質(zhì)丟失。有研究者[31]通過實(shí)驗(yàn)，將這幾種物質(zhì)的療效加一比對(duì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)李子干對(duì)于減少骨吸收相關(guān)基因的表達(dá)最有效。因此，飲食補(bǔ)充李子干可能預(yù)防航天飛行中電離輻射引起的骨質(zhì)疏松。在模擬微重力試驗(yàn)[32]中，一些中藥也表現(xiàn)出了有效的抗骨質(zhì)丟失作用。大量研究[33]表明，中醫(yī)藥可以提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，改善其疼痛癥狀，在防治骨質(zhì)疏松癥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。探究抗骨質(zhì)疏松中藥在微重力下對(duì)抗骨質(zhì)丟失的作用也是很好的研究方向。馮秀等[34]以尾吊大鼠模型探究蛇床子對(duì)模擬微重力骨質(zhì)丟失的作用，尾吊給藥組相比于對(duì)照組骨密度顯著提高，OPG/RANKL 比值也顯著升高，說明蛇床子對(duì)模擬微重力骨質(zhì)丟失有防治作用。骨碎補(bǔ)總黃酮、姜黃素等中藥也在模擬微重力試驗(yàn)中證實(shí)了其具有防治骨質(zhì)丟失的作用[35-36]。

5 總結(jié)與展望

人類對(duì)太空的探索從未止步。伴隨著多學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)于航天微重力引起的骨質(zhì)丟失的研究也越來越全面。研究者們從細(xì)胞水平乃至分子水平探究微重力骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制，為揭示微重力骨質(zhì)疏松的本質(zhì)并尋找微重力引起的骨質(zhì)丟失的對(duì)策奠定了理論基礎(chǔ)。尋找微重力骨質(zhì)丟失的解決對(duì)策主要有兩大思路，一是根據(jù)微重力骨質(zhì)丟失發(fā)生機(jī)制切斷其發(fā)病途徑，二是評(píng)估已知藥物在微重力環(huán)境下抗骨質(zhì)丟失效果。隨著人類在航天領(lǐng)域取得的進(jìn)步，航天醫(yī)學(xué)也將更加熱門。相信在不久的將來，人們將探尋到更多解決微重力引起骨質(zhì)丟失的方法。