歐陽麗君 賀瑩 陳曉崗

抗二肽基肽酶樣蛋白6 （dipeptidyl-peptidase-like protein,DPPX）相關(guān)腦炎是臨床少見的一種自身免疫性腦炎，發(fā)病隱匿，大多數(shù)為慢性病程，腹瀉及體重減輕常常為前驅(qū)期表現(xiàn)，疾病后期臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神心理障礙及認(rèn)知功能障礙等。而以雙下肢乏力、疼痛伴跌倒為主要表現(xiàn)者少見。本文報(bào)道1例因反復(fù)雙下肢乏力而被誤診為軀體形式障礙的自身免疫性腦炎病例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者，女，47歲，因“反復(fù)雙下肢乏力1年余，加重半月”于2019年9月14日入院?；颊哂?018年5月1日無明顯誘因跌倒兩次，跌倒時后枕部著地，當(dāng)時意識清晰，無頭暈、黑朦等其他不適，但無法自行站立，由親屬扶起后肢體活動恢復(fù)正常，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善頭部CT未見明顯異常。5月5日再次出現(xiàn)右下肢乏力，無法站立，家屬扶起后無其他不適。平日感心煩不適，擔(dān)心再次出現(xiàn)類似情況，遂于6月6日就診于外院，考慮診斷為“軀體形式障礙”，予度洛西?。ㄗ畲髣┝?0 mg/d）治療2周后病情無改善，右下肢仍感乏力。2018年6月至2019年9月患者于多家醫(yī)院就診，完善頭部MRI、心電圖、肌電圖等各項(xiàng)檢查均未見明顯異常，間斷服用度洛西汀、阿普唑侖、氟哌噻噸美利曲辛片等藥物治療，療效均欠佳，且逐漸出現(xiàn)雙下肢乏力，心煩，夜間難以入眠，擔(dān)心自己得了不治之癥，遂就診于我科?；颊咦云鸩∫詠恚咔芳?，夜間多夢，食納可，大便既往1次/日，近 1年2次/日，尿頻，夜間5～6次，近 1年體重下降約2 kg。既往史：20余年前行闌尾切除術(shù)；7年前行膽囊切除術(shù)，余無特殊。個人史、月經(jīng)史、婚姻生育史無特殊。家族史：父母已故，患者一弟弟為抑郁癥患者，目前病情平穩(wěn)，否認(rèn)其他家族性遺傳病史。

1.2 體格檢查 體溫36.7℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓108 mmHg/74 mmHg。心肺腹檢查無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，高級認(rèn)知功能未見異常；12對顱神經(jīng)檢查陰性；雙下肢肌力4級，肌張力正常；閉目難立征陰性，指鼻試驗(yàn)、指指試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)均協(xié)調(diào)準(zhǔn)確；胸11左右水平以下淺感覺減退，余深、淺感覺無異常；雙側(cè)深、淺反射正常存在；雙側(cè)病理征和腦膜刺激征均為陰性。精神狀況檢查：患者意識清，定向準(zhǔn)，接觸、交談主動合作，反復(fù)訴說自己軀體不適；否認(rèn)錯覺、幻覺等精神病性癥狀，情緒顯焦慮、煩躁，擔(dān)心自己的病無法治愈，擔(dān)心自己得了不治之癥，反復(fù)要求就醫(yī)；既往無明顯情緒低落及高漲史；本能活動減退，飲食差，睡眠差，無自殺、自傷及沖動傷人的想法及行為；自知力部分存在，主動求治。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血脂常規(guī)、心電圖、腦電圖、艾滋病、梅毒、風(fēng)濕三項(xiàng)、免疫球蛋白等檢查均未見明顯異常。腦脊液檢查示：自身免疫性腦炎抗體 6 項(xiàng)（NMDAR、AMPA1、AMPA2、LGI1、CASPR2、GABA-B受體）均陰性；中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病抗體陰性。

1.3.2 影像學(xué)檢查 頸椎、胸椎MRI平掃+增強(qiáng)示：頸椎間盤變性，頸 3/4、頸 4/5、頸5/6椎間盤膨出、突出；胸椎未見明顯異常。雙下肢動靜脈、腹部+門靜脈彩超、神經(jīng)肌電圖（上下肢）及頭部MRI平掃+增強(qiáng)均未見明顯異常。

1.3.3 ?？茩z查 焦慮自評量表 （self-rating anxiety scales，SAS）標(biāo)準(zhǔn)分 75分，提示重度焦慮；抑郁自評量表（selfrating depression scale，SDS）標(biāo)準(zhǔn)分 54分，提示輕度抑郁；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分 21分，提示中度焦慮；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分15分，提示可能有抑郁。

1.4 診斷、治療及隨訪 入院診斷考慮：1.軀體化障礙；2.腰椎間盤突出；3.頸椎間盤突出。入院后予阿普唑侖400 μg/d、度洛西汀60 mg/d（逐漸加量至120 mg/d）、米氮平15 mg/d，治療2周后患者疼痛較前減輕，情緒及睡眠改善，但下肢乏力癥狀始終未見明顯好轉(zhuǎn)，治療3周時患者雙下肢乏力較前加重，并出現(xiàn)雙下肢脹痛，感麻木，難以抬腿，僅可緩慢行走，觸碰易跌倒，不能爬樓，后病情再次加重，逐漸在家屬攙扶下也無法行走。2019年10月6日查體：心肺腹檢查無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，高級認(rèn)知功能未見異常；雙下肢肌力3級，肌張力正常；指鼻試驗(yàn)、指指試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)均協(xié)調(diào)準(zhǔn)確；胸11左右水平以下淺感覺減退，位置覺、振動覺正常，實(shí)體覺、圖形覺、兩點(diǎn)辨別覺正常；雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射及跟腱反射均正常對稱，右側(cè)掌頜反射陽性，跟腱反射亢進(jìn)，腹壁反射未引出，雙側(cè)踝陣攣陽性，雙側(cè)Hoffmann征、Babinski征、Chaddock 征、Oppenheim 征、Gordon 征、Gonda征均陰性，腦膜刺激征均為陰性。復(fù)查肌電圖結(jié)果示：1.右腰4椎旁肌偶見自發(fā)電位；2.雙正中神經(jīng)、脛神經(jīng)體感誘發(fā)電位未見異常。請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診，建議完善血及腦脊液抗體檢查，1周后自身免疫性腦炎抗體（15項(xiàng)）示：血抗DPPX抗體IgG為1:1000；腦脊液抗DPPX抗體為1:1。修改診斷：自身免疫性腦炎。于10月16日轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)一步治療，予以人免疫丙種球蛋白 22.5 g/d靜脈滴注 5 d，甲潑尼龍 1000 mg/d靜脈滴注3 d后逐漸減量（每隔3 d劑量減半，直至48 mg/d口服），后患者好轉(zhuǎn)出院，可獨(dú)自行走數(shù)小時，情緒、睡眠較前平穩(wěn)，未再出現(xiàn)摔倒等情況。1個月后復(fù)診，患者雙下肢乏力明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)疼痛。

2 討論

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,AE）是自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)變化多樣，可與多種疾病有相似病理過程[1-2]。目前與AE相關(guān)的抗體有30余種，本文病例為神經(jīng)元Kv4.2鉀離子通道調(diào)節(jié)亞單位DPPX抗體介導(dǎo)的新型自身免疫性腦炎?？笵PPX腦炎臨床表現(xiàn)多樣[3]，約10%患者有腫瘤（以淋巴瘤及胸腺瘤為主），頭部MRI及腦脊液細(xì)胞、蛋白及生化檢查通常無異常，腦脊液抗DPPX抗體檢測有助于進(jìn)行早期診斷[4-5]。HARA等[6]回顧性分析39例抗DPPX腦炎患者資料，發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)多樣，常被誤診為其他科疾病。WIJNTJES等[7]報(bào)道1例患者以全身瘙癢為主要表現(xiàn)，因相關(guān)檢查無異常，存在焦慮情緒，被收入精神科住院治療，住院2年后逐漸出現(xiàn)肢體僵直、肌陣攣、認(rèn)知功能損害等表現(xiàn)，最終才診斷為抗DPPX腦炎。目前關(guān)于抗DPPX腦炎發(fā)病機(jī)制的研究主要集中于神經(jīng)元Kv4.2鉀離子通道，但是尚不明確[8]。

本例患者以下肢乏力、摔倒為首發(fā)癥狀，首先需排除器質(zhì)性疾病，常見疾病包括脊髓炎、腰椎疾病、周期性麻痹等。脊髓炎多發(fā)生于感染后，起病急，進(jìn)展快，腦脊液中淋巴細(xì)胞升高，本例患者無感染病史且病程進(jìn)展慢，暫不考慮此診斷。患者腰椎MRI示有腰椎間盤突出，但程度較輕，且神經(jīng)根未受累，為輕度突出，不能用該病解釋?；颊叩呐R床癥狀不具有發(fā)作性特點(diǎn)，且電解質(zhì)一直在正常范圍，不支持周期性麻痹診斷?；颊吣X脊液常規(guī)無蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，暫不考慮診斷為慢性吉蘭—巴雷綜合征。腦脊液檢查6項(xiàng)AE抗體及中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病抗體均陰性，未考慮AE診斷。

由于患者反復(fù)就診求醫(yī)，并對疾病有明顯擔(dān)心、緊張不安等焦慮情緒，夜間眠差，導(dǎo)致忽視了患者軀體癥狀及體征而誤診為軀體化形式障礙。在入院后經(jīng)抗焦慮、抑郁、助眠等治療后，患者的焦慮、抑郁情緒及睡眠雖改善，但雙下肢肌無力逐漸加重，遂請神經(jīng)內(nèi)科會診，鑒于輔助檢查無明顯異常，考慮存在其他AE可能，建議完善15項(xiàng)AE抗體檢測，結(jié)果示DPPX抗體陽性。根據(jù)2016年[9]及2020年[10]自身免疫性腦炎診斷路徑指南，AE的診斷可分為3級，包括確診（definite）、擬診（probable）和可能（possible）。后兩者可依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，但確診一般需要抗體檢測為陽性。而對于抗DPPX腦炎，因無特異性的臨床表現(xiàn)，故在很大程度上依賴于抗體檢測結(jié)果進(jìn)行診斷。本例患者雖無腹瀉、體重減輕及肌陣攣等常見臨床表現(xiàn)，但患者存在尿頻、近1年大便習(xí)慣改變等自主神經(jīng)功能紊亂，且患者的焦慮、抑郁情緒等精神心理癥狀可能為疾病所致，再結(jié)合患者右側(cè)跟腱反射與雙側(cè)踝陣攣陽性體征、血清及腦脊液DPPX抗體陽性，最終診斷為抗DPPX腦炎。

抗DPPX腦炎目前主要使用免疫治療，包括糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、免疫球蛋白及血漿置換等，治療時間較長且在免疫抑制劑維持治療中容易復(fù)發(fā)[11]。對于合并腫瘤的患者，應(yīng)與其他AE一樣，進(jìn)行手術(shù)、化療、放療等綜合抗腫瘤治療。本例患者接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫丙種球蛋白沖擊治療后，癥狀緩解。1個月后復(fù)診，患者雙下肢乏力明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)疼痛。但此后的治療效果仍需進(jìn)一步隨訪。

綜上，進(jìn)行性雙下肢乏力、跌倒伴疼痛也可為抗DPPX腦炎的主要臨床表現(xiàn)，免疫治療能顯著改善臨床癥狀?？笵PPX腦炎在疾病早期臨床表現(xiàn)多樣，臨床工作中需警惕抗DPPX腦炎的存在。