李珂 申向民 王瑋張海南王春喻 魏燕燕

肥大性下橄欖核變性(hypertrophic olivary degeneration，HOD)是一種特殊的跨神經(jīng)元突觸變性，可以在腦出血、腦梗死、血管畸形、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、中毒或者腫瘤之后發(fā)生[1]，為繼發(fā)于齒狀核-紅核-橄欖核神經(jīng)通路 （dentate-rubroolivary pathway,DROP）受損后的遲發(fā)性病理學(xué)改變[2]。腭肌陣攣為HOD的典型臨床表現(xiàn)，而表現(xiàn)為紅核震顫的HOD報(bào)告極少，紅核震顫常常累及單側(cè)上肢，罕有HOD患者表現(xiàn)為四肢震顫。臨床上該疾病較少見，本文報(bào)告了一例初期誤診為延髓梗死，后經(jīng)我院確診為繼發(fā)于腦橋出血的肥大性下橄欖核變性患者，并復(fù)習(xí)整理有關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因“行走不穩(wěn) 1個(gè)月，加重伴四肢震顫8 d”于2016年7月10日由輪椅推送，就診我院神經(jīng)內(nèi)科門診?；颊哂?016年6月11日無明顯誘因開始出現(xiàn)行走不穩(wěn)，偶有頭暈，無頭痛、視物旋轉(zhuǎn)，無惡心、嘔吐，無耳鳴、聽力下降，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮診斷為“腦梗死”，予抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療后癥狀未改善。2016年7月2日患者出現(xiàn)四肢不自主震顫，靜止及運(yùn)動(dòng)時(shí)均可出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)小時(shí)不等，行走不穩(wěn)逐漸加重，至不能獨(dú)立行走，伴咽部發(fā)緊、言語含糊、飲水嗆咳，無吞咽困難，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)按“腦梗死”治療，癥狀仍未見明顯好轉(zhuǎn)，遂就診我院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年余，最高血壓180 mmHg/100 mmHg，未監(jiān)測血壓及規(guī)范降壓治療；半年前曾患腦橋出血，遺留左側(cè)肢體乏力，但能獨(dú)立行走、生活自理。

體格檢查：神志清楚，輕度構(gòu)音障礙，對(duì)答切題，記憶、計(jì)算等認(rèn)知功能正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常，無復(fù)視，可見雙眼垂直性眼震。雙側(cè)腭弓對(duì)稱，懸雍垂居中，可見腭肌陣攣。四肢可見發(fā)作性不自主震顫，以雙上肢為主，表現(xiàn)為幅度較大的不自主擺手，靜止性震顫和意向性震顫均存在，尤其在維持姿勢時(shí)加重，震顫頻率較低。四肢肌力4級(jí)，肌張力增高，雙側(cè)腱反射(++)，雙側(cè)病理征(-)，腦膜刺激征（-），深淺感覺未見異常。不能獨(dú)立行走，雙上肢指鼻試驗(yàn)、下肢跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)、準(zhǔn)，閉目難立征不能配合檢查。

輔助檢查：2016年7月 10日我院頭部 MRI（圖1）可見腦干中后部斑片狀稍長T1WI、短T2WI信號(hào)影，考慮陳舊性腦出血；延髓內(nèi)可見小片狀稍長T1WI、長T2WI信號(hào)影，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，DWI呈稍偏高信號(hào)。

臨床診斷:①雙側(cè)肥大性下橄欖核變性；②腦橋出血恢復(fù)期；③高血壓病3級(jí)很高危。

治療與預(yù)后：予氯硝西泮片0.5 mg每天3次口服，乙哌立松片50 mg每天3次口服改善患者肌張力及錐體外系癥狀，并予營養(yǎng)神經(jīng)、神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練等治療。定期對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，患者肢體震顫及行走不穩(wěn)癥狀有所好轉(zhuǎn)，現(xiàn)患者肢體震顫頻率較前減少，行走不需要他人攙扶。

2 討論

肥大性下橄欖核變性是一種特殊的跨神經(jīng)元突觸變性，常常發(fā)生在腦出血、腦梗死、血管畸形、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、中毒或者腫瘤后，也可見于其他少見疾病包括膿腫、威爾遜氏病(Wilson disease)、甲硝唑中毒和白塞病等[3-4]，與齒狀核-紅核-橄欖核神經(jīng)通路受損有關(guān)。正常時(shí)，該通路傳遞的神經(jīng)沖動(dòng)會(huì)抑制下橄欖核活動(dòng)，當(dāng)通路受損時(shí)，對(duì)下橄欖核的抑制作用將會(huì)解除，下橄欖核因此過度興奮，從而發(fā)生肥大變性[5]。

HOD的診斷主要依靠既往病史、臨床表現(xiàn)和MRI的特征性改變。HOD的MRI特征在于下橄欖核的增大和非增強(qiáng)的高T2WI信號(hào)。GOYAL等[6]發(fā)現(xiàn)發(fā)病后約1個(gè)月可觀察到T2WI和質(zhì)子密度加權(quán)圖像上的信號(hào)增加，但是6個(gè)月內(nèi)通常不會(huì)觀察到肥大。當(dāng)損傷進(jìn)一步增加，T2WI信號(hào)逐漸增強(qiáng)并出現(xiàn)磁共振圖像上可見的肥大。隨著時(shí)間推移，雖然T2高信號(hào)可以持續(xù)存在，但肥大的下橄欖核會(huì)逐漸縮小甚至萎縮，這些MRI表現(xiàn)與該疾病的病理變化過程相一致。

HOD可引起多種臨床癥狀和體征，如腭肌陣攣、眼震、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、感覺異常、復(fù)視等，其中腭肌陣攣為典型的臨床表現(xiàn)。WANG等[7-9]總結(jié)了之前所有報(bào)告過的肥大性下橄欖核變性的病例，其中有33.8%患者有腭肌陣攣，也可以表現(xiàn)為其他腦干神經(jīng)核支配肌肉的不自主運(yùn)動(dòng)，如頭部不自主運(yùn)動(dòng)、眼肌陣攣等，極少數(shù)患者可出現(xiàn)痙攣性斜頸、腹肌陣攣等，表現(xiàn)為紅核震顫的HOD報(bào)告十分罕見。紅核震顫常常累及上半身，以上肢為主，具有低頻率、高振幅的特點(diǎn)。診斷紅核震顫的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：① 同時(shí)存在靜息性震顫和意向性震顫；②頻率緩慢，通常小于4.5 Hz；③ 病變發(fā)生后有一定的延遲時(shí)間（通常為數(shù)月）[8]。可能由于下橄欖核的去抑制，下橄欖核本身固有的緩慢節(jié)律性活動(dòng)表現(xiàn)更得明顯。

目前該病尚無特殊的治療方法，以對(duì)癥治療為主?？蓢L試應(yīng)用抗癲癇藥物如卡馬西平、加巴噴丁，抗震顫藥物如美多巴、苯海索、普拉克索，β受體阻滯劑如普萘洛爾，鎮(zhèn)靜劑如氯硝西泮，神經(jīng)營養(yǎng)藥物以及腦深部電刺激等治療[10]，但治療效果往往不佳或者由于失訪而療效不確定。國內(nèi)外近些年對(duì)該病的相關(guān)研究多為病理、解剖、影像學(xué)特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)方面，且以個(gè)例報(bào)道為主，缺乏理想治療方案的報(bào)道。雖然有報(bào)道過向腭肌注射肉毒素治療嚴(yán)重的腭肌陣攣的成功案例[11]，但是更好的治療方案需要進(jìn)一步研究。

與以往的文獻(xiàn)報(bào)告不同的是，本例患者除了HOD常見的臨床表現(xiàn)腭肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)外，還出現(xiàn)了罕見的紅核震顫，且長時(shí)間規(guī)律服用氯硝西泮、乙哌立松、營養(yǎng)神經(jīng)藥物，并輔以神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練后患者癥狀明顯改善。該患者主要以行走不穩(wěn)、四肢震顫等癥狀為主訴，亞急性病程，逐漸進(jìn)展加重，既往有腦干出血、高血壓病史，頭顱MRI可見雙側(cè)延髓腹外側(cè)T2WI、FLAIR呈異常高信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)以及DWI稍偏高信號(hào)。其起病形式、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變類似于亞急性腦梗死，故易被誤診為"延髓梗死"。但是延髓梗死大多發(fā)生在延髓的后外側(cè)或中線旁，常累及單側(cè)，多數(shù)是由小腦下后動(dòng)脈、脊髓前動(dòng)脈或椎動(dòng)脈的穿支病變引起，且延髓梗死通常不會(huì)引起腭肌陣攣、肢體震顫。由于這類HOD患者既往大多有卒中病史，典型的癥狀及體征較隱匿，常常僅表現(xiàn)為小腦或腦干功能缺損癥狀，很容易誤診為腦血管疾病后遺癥或者新發(fā)腦梗死。所以當(dāng)患者有DROP區(qū)域卒中病史時(shí)，應(yīng)仔細(xì)檢查患者是否有腭肌陣攣及眼球震顫等典型體征，并注意延髓前外側(cè)部下橄欖核區(qū)T2WI、FLAIR成像是否符合HOD表現(xiàn)，以避免誤診和漏診。

本文報(bào)告了有罕見的紅核震顫臨床表現(xiàn)、影像學(xué)典型、治療效果良好的雙側(cè)肥大性下橄欖核變性患者1例。HOD國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，且臨床表現(xiàn)多種多樣，并非所有HOD患者均有典型的腭肌陣攣，我們報(bào)道這一病例旨在為這種臨床上少見的疾病提供更為全面的臨床資料，豐富該疾病的臨床內(nèi)涵，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)對(duì)不典型HOD的識(shí)別，避免誤診誤治或者因漏診而耽誤患者早期治療。