陳從新 姚晶晶 呂一丁 趙曉鑫張馨月 雷家熙 隋毓秀

眶額葉皮質(zhì)（orbitofrontal cortex，OFC）為前額葉的部分皮質(zhì)，主要參與認(rèn)知功能，個(gè)體做出選擇或規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)都依賴OFC[1-2]。認(rèn)知功能障礙會嚴(yán)重影響個(gè)體的生活、工作學(xué)習(xí)和社會適應(yīng)能力，多種精神疾病患者都存在認(rèn)知功能受損情況，故OFC及其功能已成為近年來的研究熱點(diǎn)。本文綜述近年有關(guān)眶額葉皮質(zhì)功能及其在精神疾病中作用的研究進(jìn)展，以期為將來精神疾病研究指導(dǎo)方向。

1 眶額葉皮質(zhì)的功能

OFC位于前額葉的皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)和腹側(cè)運(yùn)動前區(qū)。內(nèi)側(cè)OFC（BA 11 區(qū)和 13 區(qū)）與海馬、杏仁核（amygdala，AMYG）、前額葉、丘腦背外側(cè)核、前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）聯(lián)系，參與獎(jiǎng)賞、學(xué)習(xí)與記憶功能，而外側(cè)OFC（BA12區(qū)）與杏仁核內(nèi)側(cè)基底部、丘腦腹外側(cè)核、前運(yùn)動皮質(zhì)、后扣帶回連接，可終止進(jìn)行中的錯(cuò)誤活動[3-4]。即來自丘腦、嗅覺系統(tǒng)以及AMYG等部位的感覺和情感信息在OFC中轉(zhuǎn)，然后傳至紋狀體、前額葉[5]。這樣OFC能夠?qū)⑼獠看碳づc內(nèi)部狀態(tài)整合在一起，調(diào)控高級認(rèn)知功能，如獎(jiǎng)賞預(yù)測、工作記憶、風(fēng)險(xiǎn)決策、情緒調(diào)節(jié)等神經(jīng)活動[2]。

1.1 預(yù)期獎(jiǎng)賞系統(tǒng) 獎(jiǎng)賞處理分為預(yù)期獎(jiǎng)賞和獲得獎(jiǎng)賞兩個(gè)步驟，OFC主要參與預(yù)期獎(jiǎng)賞系統(tǒng)[6]。當(dāng)獎(jiǎng)賞低于預(yù)期時(shí)，OFC神經(jīng)元激活[3]。動物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠在水迷宮任務(wù)中習(xí)得不同選擇及其帶來的獎(jiǎng)賞，當(dāng)大鼠體驗(yàn)到低于預(yù)期的獎(jiǎng)賞時(shí)，OFC神經(jīng)元會激活以調(diào)整預(yù)期[1]。非人靈長動物實(shí)驗(yàn)中，動物OFC受損后無法及時(shí)調(diào)整相關(guān)預(yù)期，表現(xiàn)為及時(shí)調(diào)整獎(jiǎng)賞和選擇困難，即預(yù)期獎(jiǎng)賞系統(tǒng)失調(diào)[2-3]。這些研究從兩個(gè)方面說明OFC參與的預(yù)期獎(jiǎng)賞系統(tǒng)可有效平衡預(yù)期與獎(jiǎng)賞之間的偏差，及時(shí)調(diào)整預(yù)期，指導(dǎo)聯(lián)想學(xué)習(xí)、規(guī)避錯(cuò)誤、提升學(xué)習(xí)效率。

1.2 面孔情緒認(rèn)知 面孔情緒認(rèn)知是通過他人的面部表情和聲音變化來辨別他人情緒[2]。OFC接受來自顳葉皮質(zhì)的面部反應(yīng)神經(jīng)元信號，處理后投射至相應(yīng)大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生一系列情緒體驗(yàn)。OFC損害后該通路中斷[3]，即出現(xiàn)一系列錯(cuò)誤感知他人情緒的現(xiàn)象。

1.3 靈活評估信息 個(gè)體在面對多變的社會信息時(shí)，做出符合自身預(yù)期的選擇，是由預(yù)期獎(jiǎng)賞系統(tǒng)引導(dǎo)，OFC接收動態(tài)信號并做出合理表達(dá)。當(dāng)OFC損害后無法理解每一信息的內(nèi)在意義，不能對信息進(jìn)行合理評估并做出預(yù)期的選擇。OFC損害后不能根據(jù)現(xiàn)實(shí)環(huán)境的變化立即做出恰當(dāng)反應(yīng)[2]，因此產(chǎn)生一系列學(xué)習(xí)、記憶和決策等認(rèn)知功能受損的表現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致社會功能受損。

1.4 情緒調(diào)節(jié) 情緒是周圍環(huán)境信息在腦內(nèi)加工產(chǎn)生的內(nèi)心體驗(yàn)。OFC是處理這一過程的重要腦區(qū)，該區(qū)域接收豐富的感覺和情感信息后，不僅形成特定結(jié)構(gòu)傳遞信息，還生成相關(guān)記憶儲存在腦內(nèi)，在遇到相同的信息時(shí)快速調(diào)用，便可調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和情緒反應(yīng)。OFC損害后與其他相關(guān)腦區(qū)的聯(lián)系被切斷，這一過程隨之中斷，從而表現(xiàn)出情緒不穩(wěn)、易激惹等癥狀[2-3，7]。

1.5 風(fēng)險(xiǎn)決策 風(fēng)險(xiǎn)決策是個(gè)體處于各種不定因素下仔細(xì)權(quán)衡后做出決定的過程，其中不定因素稱為風(fēng)險(xiǎn)[8]。功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究顯示健康被試在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)決策時(shí)，OFC處于明顯激活狀態(tài)[2]。愛荷華賭博試驗(yàn)中，最初所有受試者都選擇獎(jiǎng)勵(lì)較大的壞牌，很快健康對照發(fā)現(xiàn)這樣損失更大，便會選擇獎(jiǎng)勵(lì)小的好牌，而OFC損害者雖然明白利弊，但仍然傾向于冒險(xiǎn)行為[1]。這些研究說明行使決策功能時(shí)OFC呈激活狀態(tài)，當(dāng)其結(jié)構(gòu)受損時(shí)影響決策功能的實(shí)施。

2 眶額葉皮質(zhì)在精神疾病中的作用

2.1 精神分裂癥（schizophrenia,SZ）SZ的顯著特征為認(rèn)知、情感、意識、行為不協(xié)調(diào)，伴有認(rèn)知功能和社會功能損害。細(xì)胞凋亡假說認(rèn)為，SZ患者神經(jīng)發(fā)育過程中，在環(huán)境和遺傳雙重因素作用下，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過一系列免疫信號通路激活神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)（包括OFC）體積減小、功能損害[9]。

OFC結(jié)構(gòu)及功能受損在SZ初期便已存在。首發(fā)未服藥SZ患者結(jié)構(gòu)磁共振（structural magnetic resonance imaging，sMRI）研究發(fā)現(xiàn)其OFC灰質(zhì)體積減少、皮質(zhì)厚度變薄和表面積減少，fMRI研究發(fā)現(xiàn)患者OFC局部腦血流量下降、功能連接強(qiáng)度降低、腦內(nèi)物質(zhì)代謝速率減慢[9-12]。蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SZ患者OFC內(nèi)谷氨酸代謝率增高，且突觸相關(guān)受體上調(diào)，因此更易受到神經(jīng)毒性影響，導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)元壞死[9]。神經(jīng)元減少導(dǎo)致灰質(zhì)體積下降，OFC與其他腦區(qū)產(chǎn)生異常功能連接。這些異常連接通常與內(nèi)向性思維、妄想、聯(lián)想障礙和情感淡漠等SZ核心癥狀相關(guān)[12-13]。任務(wù)態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)進(jìn)行獎(jiǎng)賞任務(wù)時(shí)，SZ患者OFC激活程度增加，與該腦區(qū)代償神經(jīng)元凋亡信息處理功能不足，導(dǎo)致神經(jīng)元過度激活有關(guān)[6]。SZ復(fù)發(fā)患者的研究表明，排除藥物影響后，患者亦表現(xiàn)出OFC、AMYG和紋狀體等腦區(qū)功能連接降低，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[14-15]。

相關(guān)神經(jīng)元免疫性凋亡后，OFC結(jié)構(gòu)異常包括灰質(zhì)體積減少、皮質(zhì)厚度變薄和表面積減少，功能異常包括局部激活程度增高、與其他腦區(qū)功能連接降低。這些異常在SZ發(fā)病初期即存在，且藥物無法逆轉(zhuǎn)，貫穿病程始終[14]。說明OFC損害可能是SZ的潛在生物學(xué)基礎(chǔ)，在疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2.2 雙相障礙（bipolar disorder,BD）BD特征是躁狂和抑郁情緒反復(fù)發(fā)作。既往影像學(xué)研究提示，皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)環(huán)路（前額葉皮質(zhì)、OFC、ACC、AMYG、丘腦和紋狀體）異常活動，會產(chǎn)生情緒調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致情感癥狀發(fā)作[10，16-17]。OFC作為該通路中一部分，在BD患者中存在結(jié)構(gòu)和功能損害。

青少年和成年 BD患者 OFC體積均減少[10，18]，可能是早期局部神經(jīng)元及其突觸發(fā)育不全所致，該變化導(dǎo)致情緒相關(guān)信息傳遞障礙，即OFC與ACC、腹側(cè)紋狀體功能連接顯著降低[17，19]。OFC體積和皮質(zhì)厚度的變化，導(dǎo)致情感調(diào)節(jié)和風(fēng)險(xiǎn)決策功能障礙，并與青少年BD患者的自殺率呈負(fù)相關(guān)[18]。成年期，BD躁狂患者情緒調(diào)節(jié)能力欠佳，在靜息態(tài)fMRI中顯示OFC激活程度下降[10]。在針對BD緩解期成年患者的任務(wù)態(tài)fMRI研究中，患者組執(zhí)行獎(jiǎng)賞任務(wù)時(shí)左外側(cè)OFC過度激活，提示即使在疾病穩(wěn)定期，BD患者也存在對獎(jiǎng)賞敏感性過強(qiáng)，情緒控制困難[17]。

以上研究說明，OFC結(jié)構(gòu)和功能異常是BD患者情緒調(diào)節(jié)障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)。BD早期腦部發(fā)育異常導(dǎo)致OFC體積減小，與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可用于評估BD患者自殺風(fēng)險(xiǎn)[17]。BD患者緩解期、發(fā)病期fMRI研究均顯示OFC異常激活，提示這一異?？赡茇灤〣D始終，為疾病反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。據(jù)此認(rèn)為，OFC在BD病程中始終發(fā)揮重要作用。

2.3 強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder,OCD）OCD主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為。研究表明OCD存在特定的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)，其中皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（cortico-striato-thalamic-cortical，CSTC）功能紊亂是潛在的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[20，21]。

OFC是CSTC環(huán)路中重要的組成部分[22]，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OFC局部神經(jīng)元爆發(fā)性放電與強(qiáng)迫性行為和焦慮癥狀相關(guān)[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，OCD患者早期神經(jīng)發(fā)育不良導(dǎo)致OFC結(jié)構(gòu)和功能改變，包括皮質(zhì)異常折疊、左前部灰質(zhì)體積減少、神經(jīng)元過度激活以及與基底神經(jīng)節(jié)的連接性增強(qiáng)[10，21，24-26]。結(jié)構(gòu)變化與OCD所獨(dú)有的視覺空間組織能力受損有關(guān)[25]，基底神經(jīng)節(jié)功能連接增強(qiáng)與強(qiáng)迫癥狀嚴(yán)重程度 相 關(guān)[10，21]。

OFC結(jié)構(gòu)異常，其神經(jīng)元?jiǎng)t過度激活以代償功能不足[25]，從而產(chǎn)生OFC局部神經(jīng)元爆發(fā)性放電，信號傳入CSTC環(huán)路后反復(fù)振蕩，引起強(qiáng)迫癥狀。藥物治療可降低OFC與基底神經(jīng)節(jié)的功能連接，緩解強(qiáng)迫癥狀[21]。因此OFC所致的CSTC環(huán)路異常連接是OCD發(fā)病機(jī)制中重要一環(huán)。

2.4 注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）ADHD臨床核心癥狀為多動、注意力不集中和控制沖動障礙。研究指出OFC-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（orbitofrontal cortico-STC，OFCSTC）環(huán)路與 ADHD的沖動行為相關(guān)[27]。正常被試OFC激活時(shí)，更容易表現(xiàn)處事從容不迫，提示OFC在控制沖動行為中的重要作用[28]。ADHD患者OFC功能異常包括激活程度下降和傳導(dǎo)恐懼信息的環(huán)路障礙，在臨床上表現(xiàn)為沖動行為。

成人ADHD相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)患者OFC激活程度下降，傾向冒險(xiǎn)決策，分析可能與疾病導(dǎo)致OFCSTC環(huán)路障礙有關(guān)，獎(jiǎng)賞處理不良，易產(chǎn)生沖動行為[29]。OFC出現(xiàn)損害后，OFCSTC神經(jīng)環(huán)路信號中斷，ADHD患者表現(xiàn)出沖動行為。經(jīng)藥物干預(yù)后，OFCSTC環(huán)路信號傳導(dǎo)恢復(fù)，沖動癥狀隨之減輕[30]。這再次驗(yàn)證OFC參與ADHD的沖動控制[30]。

2.5 重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）MDD是以持久情緒低落為主要臨床特征的心境障礙。目前MDD靜息態(tài)fMRI研究主要涉及兩個(gè)神經(jīng)環(huán)路，一是以AMYG為中心的內(nèi)隱情緒調(diào)節(jié)環(huán)路，二是以腹側(cè)紋狀體為中心的獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路。關(guān)于MDD腦區(qū)結(jié)構(gòu)研究的meta分析中多次提及OFC異常，且OFC是青少年抑郁癥患者自殺研究中關(guān)注最多的腦區(qū)之一[31]，因此探究OFC在MDD疾病過程中的作用具有重要意義。

sMRI研究表明MDD青少年患者OFC表面積下降，成年患者疾病早期即已出現(xiàn)OFC厚度減少[32]。這些結(jié)構(gòu)異常可能因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育期神經(jīng)元成熟延遲，樹突生長、分枝減少和突觸數(shù)量減少，相關(guān)信號無法傳入或傳出，從而導(dǎo)致功能異常[33]。

fMRI研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)OFC與海馬旁回等記憶系統(tǒng)功能連接下降，外側(cè)OFC與楔前葉、顳中回等功能連接增加[4]。內(nèi)側(cè)OFC和海馬旁回、顳中葉之間的連接下降，導(dǎo)致獎(jiǎng)賞相關(guān)信息無法抵達(dá)海馬，即與獎(jiǎng)賞相關(guān)的愉快情緒無法傳輸至海馬儲存，記憶中缺乏愉快經(jīng)歷，從而在臨床上表現(xiàn)出快感缺失、興趣減退等癥狀。外側(cè)OFC接收非獎(jiǎng)賞/懲罰系統(tǒng)的信息，并對其異常加工，楔前葉主要處理自我相關(guān)的信息，顳中回與視覺信息加工處理相關(guān)，其相互間功能連接增強(qiáng)導(dǎo)致負(fù)性自我認(rèn)知和錯(cuò)誤識別面孔情緒[4]。

2.6 物質(zhì)依賴（substance dependence,SD）SD是特定物質(zhì)長期反復(fù)暴露，表現(xiàn)為持續(xù)地對特定物質(zhì)渴求以及持久的強(qiáng)迫性用藥。SD的主要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是物質(zhì)所致長期高水平獎(jiǎng)賞效應(yīng)。OFC參與預(yù)期獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)決策，因此研究認(rèn)為OFC在SD中具有重要作用[34-35]。

SD患者紋狀體-OFC功能連接異常，多巴胺無法正常釋放，致獎(jiǎng)賞相關(guān)通路傳遞信息障礙[36]，降低獎(jiǎng)賞效應(yīng)。臨床研究和動物研究提示SD者中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期處于低水平獎(jiǎng)賞狀態(tài)，需要通過增加物質(zhì)使用以提升獎(jiǎng)賞效應(yīng)，改善皮質(zhì)的興奮度，因此出現(xiàn)強(qiáng)迫性物質(zhì)覓求[34，37]。SD患者OFC結(jié)構(gòu)和功能明顯紊亂。結(jié)構(gòu)改變主要是OFC灰質(zhì)體積降低，并且與物質(zhì)使用程度呈相關(guān)性[37]。其功能紊亂表現(xiàn)為，在與物質(zhì)無關(guān)的任務(wù)中，SD患者OFC代謝低下，對獎(jiǎng)賞敏感性減低，而在與物質(zhì)相關(guān)的決策時(shí)，OFC顯著激活[34]。提示物質(zhì)長期使用加劇OFC結(jié)構(gòu)損害，其他結(jié)構(gòu)則代償性過度激活，以彌補(bǔ)功能的缺失[38]。

SD導(dǎo)致OFC結(jié)構(gòu)和功能損害，多巴胺及內(nèi)源性阿片肽無法正常傳遞，獎(jiǎng)賞通路中斷，愉快感降低，為維持高水平獎(jiǎng)賞效應(yīng)，患者進(jìn)一步產(chǎn)生依賴及強(qiáng)迫性覓藥行為。

3 總結(jié)

綜上所述，OFC在個(gè)體行為中起著核心作用，且在SZ、BD、OCD、ADHD、MDD、SD 等精神疾病的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。sMRI和fMRI研究提示精神疾病患者OFC存在結(jié)構(gòu)和功能損害，導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀。因此未來需要更多OFC與疾病癥狀學(xué)相關(guān)性的研究來夯實(shí)理論基礎(chǔ)，以幫助理解精神疾病的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步指導(dǎo)治療。