林樹峰 李毅中

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP) 是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病[1]。其嚴(yán)重的后果往往是造成骨質(zhì)疏松性骨折，常見的骨折部位是髖關(guān)節(jié)。在年齡大于50歲的人群中，大約20%的女性和7%的男性受到骨質(zhì)疏松的影響，這些人群中一半的人經(jīng)歷著骨質(zhì)疏松性骨折[2]。由于人口結(jié)構(gòu)的變化和人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)骨折的發(fā)病率將在未來急劇增加。目前我國有近2.1億的人口超過60歲，約占總?cè)丝诘?5.5%，有近1.4億的人口超過65歲，約占總?cè)丝诘?0.1%[3]。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計2006年我國有接近7 000萬人患有骨質(zhì)疏松癥，有超過2億人骨量減少[4]。2015年我國在主要部位發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折約有269萬例次，2035年約為483萬例次，到2050年約達(dá)599萬例次[5]。骨質(zhì)疏松性骨折會給我國醫(yī)療系統(tǒng)帶來重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國2015年用于主要骨質(zhì)疏松性骨折(髖關(guān)節(jié)、手腕、脊柱骨折)的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)720億元，據(jù)估計，2050年將達(dá)到1 630億元[5]。研究表明即使在髖部等脆性骨折后才進(jìn)行骨質(zhì)疏松藥物治療，仍可以降低再次骨折的風(fēng)險和死亡率[6]。但骨質(zhì)疏松性骨折患者的骨質(zhì)疏松治療率仍較低，大多數(shù)髖部脆性骨折的患者沒有接受藥物治療預(yù)防第二次骨折[7]。除此之外，骨質(zhì)疏松癥與其他慢性疾病類似, 需要長期服藥治療, 而不少患者出于各種原因往往會自行停藥, 差的依從性影響了藥物的療效。因此，要達(dá)到有效預(yù)防骨折的目的，提高藥物治療率與依從性十分重要。

1 骨質(zhì)疏松藥物治療效果

在過去的30年中，我們對骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制以及治療該疾病新藥的可用性的理解取得了顯著進(jìn)展。在20世紀(jì)80年代后期，醫(yī)生治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，除了雌激素、降鈣素、鈣劑和維生素D外，幾乎沒有其他可供選擇的藥物[8]。如今，可供選擇的藥物包括基本補(bǔ)充劑(鈣劑和維生素D)、骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類藥物及傳統(tǒng)中藥。

骨吸收抑制劑有降鈣素和雌激素，還有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(雷洛昔芬)，四種雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽和唑來膦酸)和核因子κB 受體活化體配體(RANKL) 抑制劑(迪諾塞麥)。降鈣素能抑制破骨細(xì)胞的生物活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨量丟失并增加骨量。據(jù)Binkley等[9]研究，在絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥的婦女服用降鈣素54周后，患者腰椎骨密度較基線明顯改善(1.03%，P<0.001)，而服用安慰劑的患者腰椎骨密度較基線明顯下降，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)。絕經(jīng)期雌激素能抑制骨轉(zhuǎn)換，減少骨量丟失，降低骨折風(fēng)險。國外一些研究表明，雌激素與安慰劑相比，除了增加多個部位的骨密度外，雌激素治療可使骨折風(fēng)險降低24%[風(fēng)險比(HR) 0.76，95%CI0.69 ～0.83][10]。但由于雌激素有增加心血管事件及乳腺癌的風(fēng)險，雌激素現(xiàn)在主要用于短期治療。雷洛昔芬是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一種合適的藥物，雷洛昔芬的雌激素樣作用是組織特異性的，因此雷洛昔芬不會刺激乳腺或子宮內(nèi)膜組織。據(jù)日本學(xué)者Iikuni等[11]研究，在對服用雷莫昔芬的骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行有效性分析時，患者腰椎骨密度在6、12、24個月和36個月后(分別提高為2.51%、2.85%、4.76%和3.51%)與基線水平相比，患者骨密度顯著增加(P<0.001)。雙膦酸鹽治療可使骨質(zhì)疏松椎體骨折減少40%～70%，髖部骨折減少40%～50%[12]。使用迪諾塞麥治療可使骨質(zhì)疏松椎體骨折減少68%，髖部骨折減少40%[13]。骨形成促進(jìn)劑有甲狀旁腺素類似物。甲狀旁腺素類似物是當(dāng)前促骨形成的代表性藥物，國內(nèi)已上市的有特立帕肽。在FDA批準(zhǔn)特立帕肽治療劑量的20 g/d，發(fā)現(xiàn)椎骨折的風(fēng)險降低65%和非椎體骨折的風(fēng)險降低53%[14]。其他機(jī)制類藥物有鍶鹽、維生素K2等。但鍶的使用與心肌梗死、血栓栓塞事件和罕見但嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)(藥物疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀)風(fēng)險的增加有關(guān)[15]。四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，具有提高骨量的作用。據(jù)我國學(xué)者研究[16]，使用采用四烯甲萘醌治療，患者腰椎和股骨粗隆的骨密度較基線分別顯著提高1.2%和2.7%。傳統(tǒng)中藥有淫羊藿苷類制劑、骨碎補(bǔ)總黃酮制劑。

綜上所述，抗骨質(zhì)疏松癥的藥物治療效果顯著，臨床上對骨質(zhì)疏松進(jìn)行治療的藥物主要有促進(jìn)成骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞兩大類。且有多種給藥的方式，例如：口服給藥、靜脈給藥及肌肉注射等。目前常用的骨質(zhì)疏松治療藥物為骨吸收抑制劑。其中，雙膦酸鹽是常用的抗骨吸收的一線藥物[17]。

2 骨質(zhì)疏松癥藥物治療率現(xiàn)狀

盡管對骨質(zhì)疏松有上述有效的治療方法，但在骨質(zhì)疏松的治療缺口仍然巨大。例如，Klop等[18]報道，在英國，只有不到一半(45.5%)的患者在發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折后接受了抗骨質(zhì)疏松藥物治療。Gillespie等[19]指出，在美國，只有17.1%的女性在第一次髖部骨折后接受了骨質(zhì)疏松評估和治療。Iba等[20]對730個骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行調(diào)查，612例(83.8%)患者未接受任何抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療，僅有118例(16.2%)患者出院后接受骨質(zhì)疏松癥藥物治療。Marie等[21]回顧性分析當(dāng)?shù)?29例脆性骨折患者的用藥情況，發(fā)現(xiàn)這些患者骨質(zhì)疏松藥物治療率只有38.95%，其中使用鈣劑和(或) 維生素 D的比例僅為17.69%，使用雙膦酸鹽僅為14.81%。

國內(nèi)也有類似的研究報道，據(jù)Wang等[22]一項多中心回顧性隊列研究，觀察2008年至2012年入院治療的50歲以上的女性骨質(zhì)疏松骨折患者，僅有14%骨質(zhì)疏松骨折患者服用雙膦酸鹽進(jìn)行治療。據(jù)余倩等[23]報道，對2011年天津市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險參保人30% 隨機(jī)抽樣樣本中，骨質(zhì)疏松癥確診患者人數(shù)為69 476人，其中只有20.6%的患者接受了藥物治療。許昊等[24]對560例脆性骨折患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅有44.5%的老年脆性髖部骨折患者在住院期間接受骨質(zhì)疏松治療，出院后繼續(xù)進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療的患者僅占39.6%?？偠灾?，骨質(zhì)疏松的治療率在全世界范圍內(nèi)仍普遍偏低。

3 影響骨質(zhì)疏松癥治療率的因素

骨質(zhì)疏松癥的診斷不足是影響治療的重要因素。造成骨質(zhì)疏松患者低診斷率及低治療率的原因，可能與骨科醫(yī)生及其他相關(guān)的醫(yī)生對骨質(zhì)疏松知識不夠熟悉及重視有關(guān)。Reza等[25]對2 021名骨科醫(yī)師進(jìn)行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)僅不到10%的骨科醫(yī)師在處理骨質(zhì)疏松性骨折的患者時，會進(jìn)行骨密度檢查。Sang-Rim等[26]報道在2008年至2011年間平均僅有35%的髖部骨折患者接受了骨密度檢測，且在骨科醫(yī)生未接受關(guān)于骨質(zhì)疏松的相關(guān)教育前，骨質(zhì)疏松癥的治療率僅只有15%。同時，Iba等[20]，在10年內(nèi)從同一家醫(yī)院收集數(shù)據(jù)表明，骨科醫(yī)生在抗骨質(zhì)疏松治療方面所擁有的知識較薄弱時，脆性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療率僅為13.1%。

骨質(zhì)疏松患者對骨質(zhì)疏松癥相關(guān)知識了解較少，使其低估其嚴(yán)重程度及過度的害怕藥物罕見的不良反應(yīng)，也影響著骨質(zhì)疏松的治療[8]。例如雙膦酸鹽引起的罕見的股骨非典型骨折及下頜骨壞死；雌激素引起的心血管事件及乳腺癌風(fēng)險等。Lindsay等[27]的調(diào)查顯示，約有43.9%和24.3%的患者分別因擔(dān)心藥物的副作用和認(rèn)為骨質(zhì)疏松不嚴(yán)重而未接受抗骨質(zhì)疏松治療；Yu等[28]發(fā)現(xiàn)在美國55歲及以上的骨質(zhì)疏松患者中，其中77.3%的患者未開始骨質(zhì)疏松治療的主要原因是對不良反應(yīng)的擔(dān)憂。雖然這些不良反應(yīng)只與個別藥物有關(guān)，但患者對這些風(fēng)險的認(rèn)識已經(jīng)擴(kuò)展到所有骨質(zhì)疏松癥藥物。

骨質(zhì)疏松的治療率也與患者的年齡及性別有關(guān)，男性及年輕患者的骨質(zhì)疏松治療率較女性患者低。據(jù)Wang等[29]報道，在40～ 49歲接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的骨質(zhì)疏松患者中，接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的比例非常小(女性：2.6%，男性：1.3%)。在70～79歲和80歲以上的女性骨質(zhì)疏松患者中，接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的比例分別為37.0%和47.4%，但仍普遍偏低。男性骨質(zhì)疏松患者使用抗骨質(zhì)疏松藥物的比例更低(70～79歲:16.5%，≥80歲：23.2%)。這可能與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加有關(guān)，在80歲及以上人群中骨質(zhì)疏松發(fā)病率最高[29]。并且男性及年輕患者，由于骨質(zhì)疏松不太嚴(yán)重或意識不強(qiáng)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松治療率低下。

4 提高骨質(zhì)疏松藥物治療率

骨質(zhì)疏松癥與其他慢性疾病類似，需要早期科學(xué)的管理才能減少并發(fā)癥的發(fā)生，盡早開始抗骨質(zhì)疏松治療可以緩解骨量流失甚至提升骨量。醫(yī)生在骨質(zhì)疏松癥治療上起到重要作用，提高骨科醫(yī)師及相關(guān)醫(yī)師對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識，可以使骨質(zhì)疏松患者的治療率有所提高。有研究[26]報道，對骨科醫(yī)師及相關(guān)醫(yī)師進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥相關(guān)知識培訓(xùn)后，骨質(zhì)疏松的治療率由15%提高至32%。在醫(yī)生擁有較豐富的抗骨質(zhì)疏松治療經(jīng)驗時，脆性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療率由13.1%提升16.2%[20]。對處方醫(yī)師進(jìn)行骨質(zhì)疏松相關(guān)知識的教育后，患者4個月內(nèi)鈣劑的攝入量有所增加(研究組和對照組，30%比19%，P=0.011)[30]。

為了使患者加深對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識及減少對藥物罕見不良反應(yīng)的擔(dān)憂，應(yīng)加大對骨質(zhì)疏松患者相關(guān)知識的宣教，教育干預(yù)可能提高患者的骨質(zhì)疏松知識及認(rèn)識到一些健康的指導(dǎo)行為(包括鈣和維生素D攝入和體育活動)，使患者認(rèn)識到骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險非常大，處方治療不僅有效，而且安全，沒有長期傷害，沒有同樣有效替代的非藥物治療，而且治療不會顯著改變他們的生活習(xí)慣或影響日常生活。除此之外，應(yīng)根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)、身體及家庭情況制定適合患者的診療方案。與任何治療決定一樣，醫(yī)生必須讓患者參與進(jìn)來，并確保針對每個患者的特定治療是根據(jù)他們的喜好及實際情況量身定制的。積極參與治療決策會提高患者治療率。

5 骨質(zhì)疏松治療藥物依從性現(xiàn)狀

骨質(zhì)疏松是一種需要長期服藥的慢性疾病，需要高達(dá)80%以上的依從性和至少3年的長期治療時間才能達(dá)到最大的治療效果。Black等[31]更認(rèn)為需要長達(dá)5年以上的治療時間，甚至有的學(xué)者主張終生服藥。骨質(zhì)疏松癥藥物的潛在臨床療效中，約有50%可能由于藥物依從性差而喪失[32]，而藥物依從性降低會顯著增加骨質(zhì)疏松癥治療的成本。因此，良好的依從性是治療骨質(zhì)疏松等慢性疾病的重要因素。

然而，在臨床實際治療中，接受抗骨質(zhì)疏松初始治療的患者不到70%，能堅持服藥1年患者不足50%，而能堅持1年以上更低[33]。來自于不同國家的不同研究一致表明了低的藥物治療依從性。例如，一項回顧性隊列研究對55歲的美國女性進(jìn)行骨質(zhì)疏松治療，報告稱在6個月、12個月和24個月時分別有45%、58%和70%的患者停止使用抗骨質(zhì)疏松藥物[34]。Martínmerino等[35]，對95 057名大于50歲的骨質(zhì)疏松患者服藥依從性進(jìn)行研究，治療1年后，患者的停藥率高達(dá)51%。杜艷萍等[36]，對200名絕經(jīng)后婦女使用抗骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅僅在治療1年后，停藥率達(dá)35%。服藥依從性差是目前骨質(zhì)疏松癥藥物治療中廣泛存在的臨床問題。

6 影響骨質(zhì)疏松癥依從性的因素

大多數(shù)關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的研究得出結(jié)論，該疾病的特異性可能對治療依從性有相關(guān)影響。骨質(zhì)疏松的患者，在骨折發(fā)生前，不會引起疼痛或其他癥狀，所以患者很可能低估其嚴(yán)重程度，其停藥概率明顯高于有癥狀的患者[36]。雙能X線骨密度儀(DXA)骨密度檢測是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于骨密度測量精度的限制，患者需要治療1年以上才會出現(xiàn)有意義的變化[24]，同時據(jù)有關(guān)統(tǒng)計表明中國每百萬人口擁有的骨密度儀不足一臺[37]，且主要集中在大城市，這使骨質(zhì)疏松患者治療后不能清楚地了解到藥物療效，導(dǎo)致患者服藥依從性變差。

患者擔(dān)心藥物的不良反應(yīng)及擔(dān)心藥物的長期安全性也是降低依從性的重要因素，這一點Lindsay等[27]在研究中也證實了，約有20.4%的患者擔(dān)憂藥物的不良反應(yīng)而停止服藥，約30.3%的患者因擔(dān)心藥物長期安全性而停止用藥。同時，患者的文化水平及經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)也決定了用藥依從性。文化水平較高的患者其停藥率是較低者的0.43倍[36]，文化水平在一定程度上幫助患者更好的接受新知識，并使其對自身的健康更加關(guān)注。年齡的增長被認(rèn)為是影響依從性的一個重要因素[35]。隨著年齡增長，老年患者可能同時罹患多種疾病，而與其他如心腦血管等慢性疾病相比，骨質(zhì)疏松癥最容易被忽視，因此當(dāng)患者因服藥太多顧慮不良反應(yīng)或者用藥有沖突時，首先會選擇停用抗骨質(zhì)疏松藥物[36]。

據(jù)Ayesha等[38]研究，藥物使用頻率與藥物依從性顯著相關(guān)，每周和每月服藥的患者與每日服藥的患者相比，依從性分別高出5倍和8倍，每周與每日治療(OR=5.7, 95%CI：2.7～11.8)；每月治療與每日治療(OR=8.0, 95%CI：4.0～16.1)。與其他所有慢性疾病一樣，藥物的價格是影響患者能否堅持用藥的一個重要因素，對于價格較高的藥物或患者用藥僅有小部分醫(yī)保，都是其難以堅持用藥的原因。國外學(xué)者研究，約有14.9%的患者因藥物費(fèi)用過高而停止用藥[27]。此外，對治療的依從性可能取決于不同國家衛(wèi)生系統(tǒng)對骨質(zhì)疏松癥治療的實際覆蓋范圍，與其他類似的常見非傳染性慢性病相比，骨質(zhì)疏松癥往往沒有引起衛(wèi)生提供者和政府相應(yīng)的重視[39]。

7 提高骨質(zhì)疏松依從性措施

對于骨質(zhì)疏松患者來講，低的藥物依從性使骨密度增加減慢，骨折發(fā)生率增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，提高骨質(zhì)疏松患者治療依從性，顯得至關(guān)重要。通過告知患者骨質(zhì)疏松相關(guān)知識及骨質(zhì)疏松治療的益處和目標(biāo)，并且提高社區(qū)醫(yī)院對疾病及其并發(fā)癥(脆性骨折)的認(rèn)識可提高依從性。Nielsen等[40]研究證實，在對骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行相關(guān)教育后，患者對骨質(zhì)疏松癥及堅持治療的知識有了顯著提高。并且在為期2年的隨訪后，受教育后的患者堅持藥物治療的比例顯著高于對照組(92% vs 80%，P=0.006)?；蛴勺o(hù)士或者醫(yī)生通過電話回訪，詢問患者用藥情況，或者通過行為干預(yù)包括設(shè)定鬧鐘、日歷和藥盒提示服藥，可提高患者依從性。國外的研究報道，通過電話隨訪和行為干預(yù)表明，干預(yù)組(69.8%)與對照組的患者(40.5%)在隨訪6個月后的依從性水平有顯著差異[41]。

重視骨質(zhì)疏松患者治療時的檢查，如骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等，能顯著提高患者依從性。且有研究發(fā)現(xiàn)骨密度檢測能使高風(fēng)險骨折的病人更易接受治療[42]。此外，PINP及CTX等骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物反應(yīng)了藥物對骨組織的早期作用。低反應(yīng)可能在治療開始后不久發(fā)現(xiàn)，可能表明低依從性，低生物利用度，與其他藥物的相互作用，或存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。當(dāng)出現(xiàn)低反應(yīng)時，骨科醫(yī)師可根據(jù)患者自身情況調(diào)節(jié)藥物，減少不良反應(yīng)發(fā)生，使患者得到更好的治療。Delmas等[43]對2 302名骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行分組研究，發(fā)現(xiàn)定時監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物組的患者用藥依從性高達(dá)80%。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物測定已被用作改善治療依從性的干預(yù)措施[44]。除此之外，不同的給藥方案和依從性相關(guān)，使用服藥間隔較長的藥物(如每月一次或每周一次)，能較每日服藥的患者依從性提高[38]。通過對1 150名日本患者的問卷調(diào)查，研究了他們對骨質(zhì)疏松治療的偏好：60.3%的人喜歡一周一次的藥物，24%的人喜歡一個月一次的藥物。如果醫(yī)生推薦一個月一次的藥物，32.5%的人愿意更換，31.8%的人不愿意更換，35.7%的人愿意繼續(xù)使用他們目前的藥物[45]。

衛(wèi)生系統(tǒng)及政府應(yīng)提高對骨質(zhì)疏松癥的重視，將骨質(zhì)疏松癥確立為國家衛(wèi)生優(yōu)先事項，并提供相應(yīng)的人力和財力資源，以確保在其管轄范圍內(nèi)為所有患者提供最佳治療，減低額外的醫(yī)療支出，從而提高患者用藥依從性[46]。此外，可以通過組織骨質(zhì)疏松患者俱樂部或者構(gòu)建骨質(zhì)疏松數(shù)字化平臺進(jìn)行，對骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行健康管理及教育，能提高患者依從性。羅展鵬等[47]證實鈣劑、維生素D及雙膦酸鹽類藥物依從性良好的人數(shù)均隨著時間的推移呈顯著降低的趨勢(P<0.05)，強(qiáng)化骨質(zhì)疏松健康管理，使各種藥物依從性良好的患者人數(shù)顯著提高。

7 結(jié)論

因此，提高患者骨質(zhì)疏松治療率和藥物依從性是達(dá)到骨質(zhì)疏松治療目標(biāo)，即降低骨折率的最重要措施。