范懿魏 任衛(wèi)東 史宏燦 束余聲 陸世春 孫超 王霄霖

揚州大學臨床醫(yī)學院胸外科225001

隨著人們健康意識的增強和低劑量胸部CT在臨床的廣泛應用,早期肺癌的檢出率明顯提高。據(jù)報道新診斷的肺癌病例中80%以上為直徑≤5 cm的臨床早中期肺癌[1]。對于沒有遠處轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者而言,根治性手術(shù)是獲得最佳預后的理想治療方案。但對于有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者,即使接受了手術(shù)治療,其術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡的風險仍較高。從治療角度看,Ⅲ期肺癌可為可切除和不可切除兩大類。雖然目前外科手術(shù)技術(shù)不斷進步,但對于可切除的局部晚期NSCLC(Ⅲa/N2)患者而言,單純手術(shù)切除術(shù)后5年生存率僅20%～35%[2],且術(shù)后復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率皆較高。近年來對于Ⅲa/N2期NSCLC患者的治療理念已經(jīng)從手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾螺o助治療或者根治性同步放化療后再行手術(shù)[3]。因此,準確的術(shù)前分期,特別是對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的精準評估,這對肺癌的治療及預后具有重要意義。

有報道稱Ⅲa/N2期NSCLC約占所有NSCLC的25%～33.3%[4],考慮到有創(chuàng)操作的潛在風險、病理結(jié)果的假陰性及經(jīng)濟狀況等客觀因素,這一比例并不值得臨床醫(yī)師對所有NSCLC患者在術(shù)前常規(guī)進行縱隔淋巴結(jié)準確分期。因此如何在術(shù)前識別縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風險患者,并指導臨床醫(yī)師進行無創(chuàng)和/或侵入性的檢查成為推進術(shù)前分期的關(guān)鍵。這也使得進行術(shù)前縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險評估及建立預測模型顯得更有價值。

近年來國內(nèi)外學者通過對NSCLC患者資料的分析研究,建立了相關(guān)數(shù)學預測模型,如VA模型[5]、Fudan模型[6]。但這兩個模型建立時間較早,且都沒有進行外部病例的驗證,限制了其應用價值。本研究擬在前人研究的基礎(chǔ)上,結(jié)合本地區(qū)NSCLC患者的臨床資料和影像特征,遴選出對直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有統(tǒng)計學意義的敏感而可靠的獨立危險因素,構(gòu)建數(shù)學預測模型,預測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率,為制定其最佳診療決策提供重要的數(shù)據(jù)支持和臨床可行性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月至2017年8月?lián)P州大學臨床醫(yī)學院胸外科收治的經(jīng)手術(shù)治療的NSCLC患者737例。經(jīng)過篩選,符合入組標準的共608例,入組患者均簽署知情同意書。將入組的病例以3∶1的比例分為2組,分組方法采用SPSS隨機數(shù)字生成器分組法。前者為建模組456例,用于建立模型;后者為驗證組152例,用于進行模型的外部驗證及與其他模型的比較。入組標準：(1)腫瘤直徑≤5 cm,且病理明確診斷為NSCLC;(2)術(shù)前CT顯示縱隔淋巴結(jié)直徑≤1 cm且排除遠處轉(zhuǎn)移;(3)經(jīng)手術(shù)治療并接受系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣;(4)單發(fā)病灶。排除標準：(1)證實有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移;(2)術(shù)前接受新輔助治療、靶向或其他治療;(3)既往有肺癌病史;(4)轉(zhuǎn)移性肺癌;(5)病例資料不完整者。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 臨床病史資料 統(tǒng)計患者的一般資料,包括性別,年齡,臨床癥狀(包括咳嗽、痰血、胸痛、消瘦等),吸煙史,吸煙量,既往腫瘤史,肺癌家族史,肺部基礎(chǔ)病史(COPD、肺結(jié)核、支氣管擴張等)。其中,有吸煙史為就診時未戒煙、己戒煙但既往曾吸煙。肺癌家族史僅限與患者具有血緣關(guān)系的直系親屬。

1.3 影像學特征 統(tǒng)計患者的影像學資料,包括腫瘤部位(左肺或右肺、上葉或中下葉、周圍型或中央型),腫瘤直徑,特征性影像學表現(xiàn)(分葉、邊界、毛刺、胸膜牽拉征)。本研究術(shù)前CT影像學評估由2位高年資主治及以上職稱的影像科醫(yī)師進行。腫瘤中心位于肺實質(zhì)內(nèi)1/3范圍者為中央型肺癌,位于肺實質(zhì)外2/3范圍者為周圍性肺癌。腫瘤直徑指CT測量的腫瘤最大橫斷面長徑,單位為cm。

1.4 病理結(jié)果及淋巴轉(zhuǎn)移情況 統(tǒng)計患者術(shù)后病理情況(病理類型、分化程度、脈管浸潤),淋巴轉(zhuǎn)移情況(累及站數(shù)及個數(shù))。病理分期依據(jù)國際肺癌研究學會更新的第八版肺癌TNM分期標準[7]。病理類型分為腺癌或腺鱗癌及非腺癌(鱗癌、類癌、大細胞癌等)。淋巴結(jié)分組方法參照MD-ATS肺癌區(qū)域淋巴結(jié)分布圖[8]。系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃的標準為：清掃上縱隔淋巴結(jié)(右側(cè)2R和4R組,左側(cè)第4L、第5和第6組)、隆凸下淋巴結(jié)(第7組)、下縱隔淋巴結(jié)(第8和第9組)、肺內(nèi)淋巴結(jié)(第11、12組)、肺門淋巴結(jié)(第10組),清掃至少3站縱隔淋巴結(jié),6個以上縱隔淋巴結(jié)。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。在單因素分析中,計量資料以表示,符合正態(tài)分布、方差齊的計量資料,組間比較采用獨立樣本t檢驗,不符合正態(tài)分布的計量資料間比較采用秩和檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用Pearson'sχ2檢驗或Fisher's精確檢驗。建模組資料通過單因素分析法判斷影響直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,P＜0.2的變量進入多因素分析[9]。通過多因素Logistic回歸后退分析法遴選出判斷直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。根據(jù)篩選得到的條件建立二元Logistic回歸數(shù)學模型。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估模型的擬合程度。通過受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)評估預測模型的準確性。通過約登指數(shù)確定最佳cut-off值。驗證組患者資料帶入本模型,利用χ2檢驗判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移實際與預測的一致程度,并用Kappa值評價一致率。針對各模型的不同危險因素,將驗證組資料帶入各模型,計算AUC,比較各模型的預測能力。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 建模組患者中男240例(52.63%),女216例(47.37%);年齡(60.14±9.62)歲,年齡范圍為28～82歲。所有患者均行手術(shù)治療,并接受系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣。清掃縱隔淋巴結(jié)站數(shù)為(3.95±0.79)站。其中有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的共55例(12.06%),按是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組即p N2(+)組和未轉(zhuǎn)移組即p N2(-)組。

2.2 單因素分析結(jié)果 單因素分析顯示p N2(+)組和p N2(-)組患者年齡分別為(57.45±6.94)歲和(60.51±9.88)歲,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.88,P=0.008)。p N2(+)組和p N2(-)組患者腫瘤直徑分別為(3.10±0.87)cm和(2.44±1.08)cm,差異有統(tǒng)計學意義(t=-4.38,P＜0.001)。中央型患者出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率明顯高于周圍型患者(19.75%比10.97%,χ2=3.14,P=0.076)。腫瘤位于中下葉患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高于上葉(15.60%比8.82%,χ2=4.92,P=0.027)。胸部CT見有胸膜牽拉征的患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率高于無牽拉征者(17.51%比8.60%,χ2=8.11,P=0.004)。病理類型為腺癌或腺鱗癌的患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高于非腺癌患 者(13.37%比7.22%,χ2=2.73,P=0.099)。術(shù)后病理有脈管浸潤患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率高于無脈管浸潤者(38.10%比10.80%,χ2=11.61,P=0.002)。見表1。由于本研究建立模型的意義是前瞻性預測直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率,因此最終納入多因素Logistic回歸的變量應為術(shù)前可明確的指標,故脈管浸潤未納入多因素分析。

2.3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 上述6項危險因素納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位(中央型或周圍型)、胸膜牽拉征、病理類型5項因素在直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的差異有統(tǒng)計學意義,是判斷直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(表2)。

2.4 建立數(shù)學預測模型 通過對建模組資料進行相關(guān)分析,建立的數(shù)學預測模型為P=ex/(1+ex),x=-2.831+(0.825×腫瘤直徑)+(1.53×中央型)+(0.779×胸膜牽拉征)+(1.883×病理類型)-(0.06×年齡),其中e為自然對數(shù),年齡單位為年,腫瘤直徑單位為cm。腫瘤部位中“1”代表中央型,“0”代表周圍型。病理類型中“1”代表腺癌或腺鱗癌,“0”代表非腺癌。胸膜牽拉征中 “1”為有,“0”為無。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示預測值和觀察值之間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.139)。

2.5 受試者工作特征曲線及cut-off值的選取 本研究模型的AUC為0.763(95%CI：0.697～0.829),見圖1。本研究的約登指數(shù)為0.419,但本研究旨在術(shù)前預測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險,提高術(shù)前高風險患者的篩查能力,所以在cut-off值的選取上對敏感度要求更高,綜合考慮后設定本研究的最佳cut-off值為0.3。當P＞0.3時為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風險患者,P≤0.3時為低風險患者。

表1 建模組患者單因素分析結(jié)果

表2 建模組患者多因素分析結(jié)果

表3 驗證組患者一致性檢驗情況分析結(jié)果(例)

圖1 本研究模型的受試者工作特征曲線

2.6 數(shù)學模型的一致性驗證 驗證組患者中男82例(53.95%),女70例(46.05%);年齡(61.41±9.21)歲,年齡范圍為32～79歲。清掃縱隔淋巴結(jié)站數(shù)為(3.93±0.8)站。其中有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的共16例(10.53%)。將驗證組資料代入本研究模型中,以P=0.3為cut-off值。本組資料中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風險患者21例(13.82%),低風險患者131例(86.18%),預測結(jié)果與實際病理結(jié)果進行交叉分析評價一致性。由表3可以得出,該模型的敏感度為68.75%(11/16),特異度為92.65%(126/136)。一致性檢驗Kappa值為0.54(95%CI：0.336～0.744,P＜0.001),具有中等強度一致性。

2.7 各模型間的比較 本研究建立的模型為x=-2.831+(0.825×腫瘤直徑)+(1.53×中央型)+(0.779×胸膜牽拉征)+(1.883×病理類型)-(0.06×年齡)。VA模型為x=-1.806+(0.955×腺癌)+(0.876×異常胸片)+(0.749×中央型)+(0.485×臨床癥狀)+(0.435×腫瘤直徑)-[0.408×(年齡＞65)][5]。Fudan模型為x=-3.449+(1.018×腫瘤直徑)+(1.164×中心型)+(1.263×腺癌)-(0.026×年齡)[6]。

將驗證組資料帶入本模型及VA模型中,繪制ROC曲線并計算AUC,本模型的AUC(0.769,95%CI：0.615～0.924)高于VA模型(0.665,95%CI：0.516～0.814),見圖2。由于Fudan模型研究對象是腫塊直徑≤3 cm的NSCLC患者,所以選取驗證組中直徑≤3 cm患者101例,對本模型和Fudan模型進行比較,本模型的AUC(0.722,95%CI：0.52～0.924)高于Fudan模型(0.714,95%CI：0.53～0.898),見圖3。

圖2 驗證組資料在本模型和VA模型中驗證的受試者工作特征曲線比較

3 討論

過去的30年中,疾病預測模型在公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學領(lǐng)域不斷發(fā)展,除了最初的心血管病外,高血壓、糖尿病、癌癥等其他疾病研究領(lǐng)域也都開始了對預測模型的探索[10]。預測模型很重要的一個應用是對人群疾病發(fā)病風險按照概率大小進行分層,如高危和低危,對風險概率不同的群體進行有針對性的處理。臨床工作者在臨床實踐中應用預測模型,可以快速準確的篩選出高?；颊?進行有針對性的干預。

本研究通過對建模組資料的分析,篩選出年齡、腫瘤部位(中央型或周圍型)、腫瘤直徑、胸膜牽拉征、病理類型這5項獨立危險因素。我們發(fā)現(xiàn)年齡越小、腫瘤直徑越大、中央型腫瘤、有胸膜牽拉征、腺癌或腺鱗癌的患者發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大,這與國內(nèi)外文獻中相關(guān)報道類似[11-15]。但本研究較其他模型增加了影像學特征的分析,結(jié)果顯示胸膜牽拉征是直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。胸膜牽拉征是由于腫瘤內(nèi)反應性纖維化、瘢痕形成,收縮牽拉臨近臟層胸膜所致。有學者認為原發(fā)腫瘤病灶若發(fā)生局部胸膜侵犯會對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移造成影響,這可能與腫瘤的局部微轉(zhuǎn)移有關(guān)[14]。本研究中有胸膜牽拉征的患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率明顯高于無牽拉征者(17.51%比8.60%,P=0.004)。

圖3 驗證組資料在本模型和Fudan模型中驗證的受試者工作特征曲線比較

在與其他兩個模型的比較中,我們發(fā)現(xiàn)本研究建立的數(shù)學預測模型的準確率更高。VA模型的樣本中只有不到一半的患者接受了CT掃描。而X線胸片對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度及特異度均較低,這限制了其模型的預測能力和準確性。同時該模型認為腫瘤直徑≥3.6 cm以及年齡≤65歲是縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,且在模型中這兩個變量為二分類變量,這使得不同年齡、不同腫瘤大小的患者很難通過此模型得到一個精確的個體化預測概率值。而且本研究發(fā)現(xiàn)年輕的患者出現(xiàn)侵襲性的可能性更高,所以65歲的cut-off值可能導致較多的假陰性結(jié)果。Fudan模型研究對象是腫塊直徑≤3 cm的NSCLC患者,而本模型的研究對象是直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC患者,較Fudan模型適用范圍更廣。同時本模型較Fudan模型增加了影像學特征的分析,準確性較之更高。

本研究模型與用于計算孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的臨床預測模型類似[17-18]。孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性預測模型已廣泛應用,并被肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(2018年版)[19]推薦使用,甚至已有相關(guān)應用軟件被開發(fā)。本研究設計的模型將在手術(shù)前給患者和臨床醫(yī)師提供治療決策的支持。有研究表明,目前用于評估縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢查方式包括單一檢查(胸部CT)、雙重檢查(胸部CT+PET/CT)或三重檢查(胸部CT+PET/CT+有創(chuàng)檢查)。盡管很多學者推薦采用雙重或三重方法進行分期,但有數(shù)據(jù)顯示采用雙重方法分期的患者不到30%,而采用三重方法進行分期的患者僅為5%[20]。本預測模型對符合要求的NSCLC患者進行術(shù)前縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測,對篩選出的高風險患者建議進一步明確縱隔淋巴結(jié)性質(zhì)。對檢查方法的選擇,我們的建議是既要考慮所在醫(yī)院的硬件設施及技術(shù)水平,又要考慮患者的經(jīng)濟、健康狀況。

在設置cut-off值時,我們需要權(quán)衡假陽性和假陰性結(jié)果出現(xiàn)的危害。假陽性結(jié)果會造成不必要的有創(chuàng)檢查和加重患者的緊張情緒。而假陰性結(jié)果往往會造成過度手術(shù),增加患者的痛苦。本研究設置的cut-off值為0.3。對此不同的外科醫(yī)師可能選擇不同的cut-off值,但不可否認的是本模型提供了量化的預測概率,可以將其納入決策過程,并有助于診斷策略的成本效益選擇。

隨著預測模型的不斷深入研究,越來越多的影響因素將被納入,模型的準確性將會大大提升。盡管數(shù)學預測模型并不能夠代替病理診斷,但不容否認,它為直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷提供了更加客觀的依據(jù),成為一種重要的臨床評估手段,對診斷與治療方案的選擇具有重要價值和臨床應用潛力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突