錢秦明 周環(huán)

自上世紀50年代腺病毒被人們發(fā)現(xiàn)以來，目前已有90多個基因型，分為7個亞屬，不同型別腺病毒的流行地區(qū)、致病力等特點也各有不同[1]。腺病毒感染多發(fā)生于5歲以下兒童[2]，可引起各種疾病，包括肺炎、支氣管炎、結(jié)膜炎、腦炎及胃腸道疾病等，其中部分腺病毒肺炎可進展為重癥嬰幼兒肺炎。重癥腺病毒肺炎往往起病急、進展快、并發(fā)癥多、預(yù)后差[3]，但目前對于腺病毒感染無特效治療，應(yīng)引起兒科醫(yī)師的高度重視?，F(xiàn)就兒童腺病毒肺炎的診治進展作一綜述。

1 流行病學特點與免疫機制

腺病毒是一種無包膜單股雙鏈DNA病毒，分A-G等7個亞屬，包括90余個基因型，其中B、C、E亞屬與呼吸道感染關(guān)系密切[1]，主要通過接觸、飛沫、糞口等途徑傳播。有研究報道，成人社區(qū)獲得性肺炎中腺病毒感染率約為1%～4%[4]，而住院的社區(qū)獲得性肺炎患兒中腺病毒感染率約為 3.55%～9.40%[5-6]。近年來，我國部分地區(qū)兒童腺病毒肺炎較往年有不同程度增加，有研究報道我國9?。ㄖ陛犑校?2家醫(yī)院社區(qū)獲得性肺炎患兒的腺病毒感染，我國北方地區(qū)流行的型別為腺病毒-3和腺病毒-7，南方地區(qū)則為腺病毒-3和腺病毒-2[7]。

雖然目前我國兒童腺病毒感染多以3、7型為主，但新型腺病毒的出現(xiàn)應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。國內(nèi)曾有一項多中心研究結(jié)果顯示成人和青少年社區(qū)獲得性腺病毒感染中，腺病毒-55型比例較高，約占43.8%[8]，而在我國北京、湖南、河北及新加坡、土耳其等多地都曾報道過感染腺病毒-55的兒童病例[9]。

目前認為，腺病毒感染后可損傷機體免疫系統(tǒng)，不但會降低T、B細胞的數(shù)量及功能，而且會造成Th1/Th2比例及促炎/抗炎細胞因子的失衡，從而進一步引起免疫系統(tǒng)紊亂[10]，嚴重時甚至可導(dǎo)致多臟器功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒-14感染后可導(dǎo)致機體白介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-13、腫瘤壞死因子（TNF）-α 增加，干擾素（IFN）-γ、IL-10下降[11]，提示重癥腺病毒感染后可引起Th1功能抑制而Th2功能增強。腺病毒在與機體免疫應(yīng)答斗爭的過程中，產(chǎn)生了逃避T淋巴細胞攻擊的多種機制，最終導(dǎo)致機體器官功能的衰竭。

2 臨床特征和并發(fā)癥

腺病毒肺炎常發(fā)生于嬰幼兒，特別是6個月～2歲的兒童多見。腺病毒肺炎患兒可出現(xiàn)高熱及咳嗽、喘息等呼吸道癥狀。輕癥一般在1周左右體溫恢復(fù)正常，其他伴隨癥狀也會逐漸消失。具有基礎(chǔ)疾病和免疫功能抑制的患兒易進展為重癥感染，據(jù)國內(nèi)相關(guān)報道，約1/3的患兒可發(fā)展為重癥肺炎[12]，高熱可持續(xù)2～4周，呼吸困難及發(fā)紺多在起病后3～5d出現(xiàn)，同時伴全身中毒癥狀。胸部X線早期表現(xiàn)為肺紋理增多紊亂，后期可出現(xiàn)小斑片影，并逐漸融合成大片實變影，雙側(cè)肺部均可累及。重癥腺病毒肺炎患兒常伴混合感染或繼發(fā)感染，導(dǎo)致病情復(fù)雜化，病程延長，治療難度增加。在混合感染中，呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒等病毒較為常見；也有報道提示可并存支原體和細菌感染[9，13]。繼發(fā)感染多發(fā)生在發(fā)病1周后，以細菌和真菌相對多見。

重癥腺病毒肺炎常并發(fā)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、肺不張、縱隔積氣或皮下氣腫等；除呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥外，可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，病死率可達50%以上[14]。國內(nèi)研究報道，兒科重癥監(jiān)護病房中重癥腺病毒肺炎患兒肺外并發(fā)癥主要累及心血管（63.1%）、胃腸道（50.0%）、肝臟（46.9%）、凝血功能（31.3%）和神經(jīng)系統(tǒng)（26.1%），且住院病死率達 15.6%[15]。重癥腺病毒肺炎生存患兒可遺留不同程度后遺癥，以閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans,BO）最為常見，胸部CT可出現(xiàn)典型的馬賽克征像。國外曾有研究發(fā)現(xiàn)，在5年隨訪中，有近一半（47.4%）的腺病毒肺炎患者發(fā)展為BO，而發(fā)展為BO的高發(fā)因素包括入住ICU、機械通氣、氧療、靜脈激素等[16]。

3 診斷及病原學監(jiān)測

目前兒童腺病毒肺炎診斷尚無明確標準，應(yīng)根據(jù)患兒的流行病學史、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)以及腺病毒病原學進行診斷，因此呼吸道病原學的監(jiān)測對早期識別腺病毒肺炎至關(guān)重要。目前呼吸道病原學的監(jiān)測技術(shù)有免疫膠體金技術(shù)、免疫熒光法、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）測定、血清學抗體檢測及病毒分離培養(yǎng)法等。病毒分離培養(yǎng)為腺病毒檢測的金標準，但不適合早期診斷，因為該方法陽性率低且檢測時間長。免疫膠體金法可以通過采集咽拭子標本進行快速監(jiān)測，雖靈敏度低，但操作簡便，臨床應(yīng)用廣泛，適用于門急診的快速篩查。PCR技術(shù)非常成熟，具備較高的靈敏度和特異度，同時可對病毒進行型別及定量分析，對病情嚴重程度的預(yù)測有較大幫助。最近，有研究者將Filmarray呼吸道測試條檢測應(yīng)用于重癥肺炎患兒的病原鑒別，可以做到早期快速識別腺病毒感染[17]。

4 治療

4.1 抗病毒藥物 現(xiàn)階段無特效抗病毒藥物，臨床上常用的利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋對腺病毒療效不確切，因此不推薦使用。西多福韋（cidofovir,CDV）是一種抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸類似物，研究證明該藥在體外有抗腺病毒活性，是目前首選的抗腺病毒藥物，但國外報道CDV有效的文獻不多，國內(nèi)也只有少數(shù)單位使用過該藥，用藥經(jīng)驗不足。國外有研究發(fā)現(xiàn)CDV具有腎臟毒性，且肌酐水平與CDV使用劑量呈正相關(guān)[18]，故CDV備受爭議?？瓜俨《拘滤幰苍诓粩嘌邪l(fā)中，如Brincidofovir，是一種口服的抗腺病毒藥物，可在機體細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為CDV，但Brincidofovir不會聚集在近端腎小管，因此無腎毒性。目前已有報道該藥應(yīng)用在干細胞移植患兒抗腺病毒治療中[19]。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療 腺病毒肺炎的嚴重程度與機體的免疫應(yīng)答能力關(guān)系密切。腺病毒感染引發(fā)多系統(tǒng)功能損害的重要機制是機體在免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生大量的細胞因子或炎性介質(zhì)。

靜脈應(yīng)用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可識別、清除抗原，抑制細胞因子的產(chǎn)生，中和相關(guān)抗原及毒素，具有調(diào)節(jié)免疫功能。國內(nèi)不少研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療兒童重癥腺病毒肺炎，能縮短機械通氣時間、發(fā)熱時間及住院時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生[20-21]。對于重癥腺病毒肺炎患兒，目前推薦1.0g/（kg·d），連用2d[1]。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于重癥腺病毒肺炎患兒，主要目的是減輕機體免疫反應(yīng)，但也可延長病毒血癥期及繼發(fā)感染，因此激素使用循證依據(jù)不足，存在爭議。臨床上如需使用，應(yīng)嚴格掌握指征，目前認為以下情況可以使用：（1）中毒癥狀明顯，有腦炎或腦病、噬血細胞綜合征等并發(fā)癥；（2）膿毒癥；（3）有持續(xù)喘息，影像學以細支氣管炎為主。目前臨床上推薦短期靜脈應(yīng)用甲潑尼龍1～2mg/（kg·d）或等量氫化可的松[1]。

4.3 臟器支持治療 腺病毒肺炎患兒若出現(xiàn)呼吸衰竭，應(yīng)積極機械通氣治療。機械通氣治療時應(yīng)注意個體化，若進展為急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS），應(yīng)實施小潮氣量、允許性高碳酸血癥及最佳呼氣末正壓等肺保護通氣策略。若胸部影像學有明顯氣道阻塞征象，或為明確混合感染的病原，可在纖維支氣管鏡下行支氣管肺泡灌洗。

血液凈化技術(shù)在兒科應(yīng)用廣泛，該技術(shù)具有強大的溶質(zhì)清除能力，可清除體內(nèi)的細胞因子、炎癥介質(zhì)，改善免疫功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。若腺病毒肺炎患兒繼發(fā)急性腎損傷，或出現(xiàn)嚴重的容量超負荷，或危及生命的水、電解質(zhì)、酸堿失衡時，應(yīng)考慮行連續(xù)血液凈化治療。若腺病毒肺炎合并急性肝衰竭或噬血細胞綜合征時可行血漿置換治療。但目前尚缺少連續(xù)血液凈化技術(shù)治療腺病毒肺炎的多中心研究，其適應(yīng)證、應(yīng)用模式的選擇仍在探索中。國內(nèi)曾有單中心小樣本研究報道重癥腺病毒肺炎患兒采用持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過治療1～2d后，取得良好療效[22]。

體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）作為體外生命支持的一種重要手段，為危重患兒的搶救贏得了時間，對重癥腺病毒肺炎患兒是一種有效的治療措施[23]。若重癥腺病毒肺炎患兒出現(xiàn)嚴重低氧血癥或急性呼吸窘迫綜合征，當常規(guī)機械通氣、俯臥位通氣等措施不能改善時，可考慮使用ECMO。國內(nèi)曾有研究總結(jié)兒科重癥監(jiān)護病房中6例重癥腺病毒肺炎患兒的ECMO挽救性救治經(jīng)驗，這6例患兒平均ECMO時間達315.5h，其中4例患兒存活，獲得了較高的搶救成功率[15]。國外也有研究報道采用ECMO挽救性治療，但成功率不高[24-25]。

5 展望

腺病毒是兒童重癥肺炎的常見病原，現(xiàn)階段腺病毒肺炎沒有特效的抗病毒藥物，預(yù)防也沒有非常有效的措施。疫苗或許是較有效的預(yù)防措施，美國曾有報道在軍隊中使用過腺病毒疫苗，取得較好的效果[26]，但全球尚未廣泛應(yīng)用。腺病毒早期檢出、早期病情評估、綜合治療及并發(fā)癥防治是降低腺病毒肺炎患兒病死率的關(guān)鍵。但目前我們在病原檢測、治療等諸多方面仍有存在不少問題，需要更多高質(zhì)量的臨床研究來進一步探索。