張李剛，段 蓉，李正翔

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科，天津 300052)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)術后患者常需服用一定劑量的抗血小板藥。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用，能夠有效阻止血小板聚集[1]。但臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者服用氯吡格雷后，臨床治療效果并不明顯，血小板抑制率較其他患者有所降低。目前認為，該類患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)。到目前為止，國際上對于CR的界定標準還未形成。臨床上，患者服用氯吡格雷(75 mg/d)后，有4%～44%的患者會出現(xiàn)CR[2]。發(fā)生CR的原因有很多，其機制尚未明確。ACS及PCI術后患者住院期間，合并癥及聯(lián)合用藥較多，本文僅討論文獻中有明確結論的合并癥及聯(lián)合用藥是否發(fā)生CR，為臨床合理用藥提供有效依據。

1 合并癥

1.1 合并糖尿病

糖尿病為ACS的主要并發(fā)癥之一，高血糖、氧化應激、胰島素抵抗、高脂血癥及炎癥反應等因素，導致血小板過度活化和高反應，造成血小板功能紊亂，從而降低了氯吡格雷的血小板抑制效率。研究結果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并ACS患者口服氯吡格雷后，療效較差[3]。原因可能是糖尿病患者的代謝異常造成血小板上膜蛋白的糖基化，從而抑制膜蛋白的乙?；?，口服氯吡格雷后血小板異常的通路信號導致其藥效減弱。Wu等[4]進行了一項為期10個月的前瞻性、臨床對照試驗，結果表明，合并糖尿病的患者ADP誘導的血小板聚集抑制率顯著降低了29%(P<0.001)，該類患者可能患有CR[75%(61/81)，P<0.001]，合并糖尿病與CR有著顯著相關性。其他文獻也報道了類似的結果，合并糖尿病的ACS患者服用氯吡格雷后產生低反應的概率較大，糖尿病是血小板活化的獨立危險因素[5]。

1.2 合并高血壓

ACS是心血管內科的常見病，往往伴隨著高血壓的發(fā)生。部分患者會選擇接受PCI術，患者行PCI術及術后服用氯吡格雷可以緩解病情，但部分患者口服氯吡格雷后產生CR。研究結果發(fā)現(xiàn)，攜帶突變基因的患者發(fā)生CR的可能性較高，而高血壓合并ACS患者較單純ACS患者更有可能攜帶突變等位基因[6]。Ma等[7]的研究對1 120例漢族高血壓患者(高血壓組，高血壓治療時間>6個月)、1 249例性別和年齡相匹配的對照者(對照組)進行基因分型，結果顯示，高血壓組患者rs10509676的AA基因型檢出率明顯高于對照組，AG單倍型的檢出率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，提示高血壓與人CYP2C19基因中rs10509676的AA基因型及AG單倍型可能相關，攜帶突變基因的患者可能會發(fā)生CR。也有文獻報道，冠心病患者CR發(fā)生率及CYP2C19基因多態(tài)性與是否合并高血壓無關[8]。因此，高血壓是否會產生CR還需要進行更多的臨床研究。

1.3 合并高尿酸血癥

高尿酸血癥是指在正常的嘌呤飲食情況下，2次測定空腹血尿酸(非同日)，男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。高尿酸血癥可激活血小板活性，進而發(fā)生黏附、聚集，形成血栓。原因是患有高尿酸血癥的患者析出的尿酸結晶激活血小板，血小板的形態(tài)發(fā)生改變，釋放多種細胞因子，加速血小板的聚集[9]。一項回顧性分析納入了行PCI術患者593例(包括高尿酸血癥組213例，對照組380例)，術后7 d進行血小板測定，結果顯示，高尿酸血癥組患者AA及ADP誘導的血小板聚集率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[10]。類似的結果在其他文獻中也有報道[11]。因此，患有高尿酸血癥的ACS患者服用氯吡格雷后的治療效果可能不佳，易產生CR，針對該類患者應提前做好防治準備。

1.4 合并高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸是一種蛋氨酸代謝循環(huán)的中間產物。當人體內缺乏維生素B2、維生素B6、維生素B12及葉酸時，同型半胱氨酸轉化受阻，進而在細胞內蓄積，同型半胱氨酸濃度持續(xù)>15 μmol/L時，則形成高同型半胱氨酸血癥[12]。同型半胱氨酸主要通過肝臟代謝，氯吡格雷也需經肝臟代謝才能生成活性產物，氯吡格雷代謝過程中所需的關鍵酶——對氧磷酶1也參與同型半胱氨酸代謝，對氧磷酶1活性降低將會影響一氧化氮調節(jié)、抗氧化防御系統(tǒng)和能量代謝等途徑，形成脂肪肝，影響肝藥酶代謝，從而影響氯吡格雷在患者體內的治療效果[13]。有研究結果表明，高同型半胱氨酸血癥能夠通過硫化氫誘導血小板聚集，容易形成血栓[14]。因此，很多患者服用氯吡格雷后達不到預期的效果。

1.5 合并抑郁、焦慮

抑郁、焦慮影響口服氯吡格雷代謝的機制還不明確。原因可能是抑郁、焦慮影響患者的某些行為方式，如吸煙、飲酒等；也有可能通過影響患者的心理因素，進而影響氯吡格雷的代謝通路。國外文獻報道，抑郁應激可使血小板5-羥色胺水平明顯升高，提示合并抑郁、焦慮的ACS患者血小板活性較高，服用氯吡格雷后易產生CR[15]。有研究結果表明，適當?shù)倪\動可以降低抑郁，對心血管疾病患者具有一級預防作用[16]。

1.6 合并腎功能不全

腎功能不全已成為ACS的高危因素，嚴重影響患者的預后。有研究結果發(fā)現(xiàn)，當控制患者的糖尿病、高血壓等因素后，多元線性回歸分析結果顯示，估算腎小球濾過率是ADP抑制率的獨立危險因素，腎功能不全患者的血小板活性較高，容易發(fā)生血栓；但是，患有腎功能不全合并ACS的患者一般有比較復雜的用藥史，耐藥性較差，服用氯吡格雷后代謝和排泄發(fā)生障礙[17]。因此，腎功能不全合并ACS患者容易產生CR。

2 聯(lián)合用藥

2.1 聯(lián)合應用質子泵抑制劑

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已被廣泛用于ACS和PCI術后患者，由此引發(fā)的消化系統(tǒng)不良反應也越來越多，故臨床上常聯(lián)合應用質子泵抑制劑，以避免消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生。質子泵抑制劑主要通過CYP2C19代謝，可能競爭性抑制氯吡格雷的代謝，與氯吡格雷聯(lián)合應用，也有可能增加心血管不良反應發(fā)生的風險[18]。Serbin等[19]進行的一項薈萃分析中，納入了12項隨機對照試驗和觀察研究回顧性分析，其中11項報告了心血管方面的影響(共有42 295例患者，19 695例患者聯(lián)合應用氯吡格雷與質子泵抑制劑)，結果顯示，與單獨使用氯吡格雷比較，質子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)合應用的心血管不良反應發(fā)生率明顯升高(HR=1.28，95%CI=1.24～1.32)，心肌梗死(HR=1.51，95%CI=1.40～1.62)、腦卒中(HR=1.46，95%CI=1.15～1.86)的發(fā)生風險明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩種方案對心血管死亡(HR=0.85，95%CI=0.70～1.04)、支架內血栓形成(HR=1.23，95%CI=0.96～1.58)影響的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同時，美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理機構均不推薦冠心病患者服用氯吡格雷期間同時服用質子泵抑制劑，尤其是奧美拉唑[20]。由此可見，聯(lián)合應用質子泵抑制劑可能影響氯吡格雷的代謝，患者預后情況較差，藥品不良反應增加，可以選擇沒有爭議的泮托拉唑、H2受體拮抗劑[21]。

2.2 聯(lián)合應用他汀類藥物

他汀類藥物具有抗炎、調節(jié)血脂和保護血管內皮等功能，可以減少冠心病事件的發(fā)生，與氯吡格雷的聯(lián)合應用較普遍。他汀類藥物可分為脂溶性和水溶性2類。脂溶性他汀類藥物一般主要通過CYP3A4代謝，代謝產物為親水性，然后經腎臟排除，臨床上應用最多的為阿托伐他汀[22]。水溶性他汀類藥物不經過CYP3A4代謝，但吸收較差，臨床上應用較多的為普伐他汀。氯吡格雷的一條重要代謝途徑也是通過CYP3A4，因此，脂溶性他汀類藥物可能影響氯吡格雷代謝。一項納入86例ACS患者的研究中，觀察組患者使用阿托伐他汀鈣聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療，對照組患者使用硫酸氫氯吡格雷治療，結果顯示，治療后，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平明顯低于對照組，生理功能、情感職能、社會功能及精神健康評分明顯高于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[23]。但是，一項納入14項隨機對照試驗的薈萃分析結果顯示，氯吡格雷的抗血小板作用并不受經CYP3A4途徑代謝的阿托伐他汀影響[24]。因此，臨床上還沒有足夠的證據證明脂溶性他汀類藥物與氯吡格雷是否存在藥物相互作用。

2.3 聯(lián)合應用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑主要用于冠心病、高血壓以及心律失常的治療，其代謝途徑均為通過CYP3A4代謝[25]。臨床上，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與氯吡格雷的聯(lián)合應用較為普遍，兩者合用，有可能降低氯吡格雷的治療效果，易產生CR，增加心血管不良事件發(fā)生的風險。但查閱相關文獻后發(fā)現(xiàn)，不同研究間得出的結論不同，甚至相反[21]。原因可能是納入樣本量不同、CR的定義不同、不同二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與氯吡格雷合用時的藥物相互作用不同以及種族不同等。目前對此尚無結論。

2.4 聯(lián)合應用利尿劑

利尿劑是治療心血管疾病的常見藥物之一，與氯吡格雷的聯(lián)合應用較常見，目的是改善心肌缺血、缺氧等癥狀，但服藥后的心血管不良反應發(fā)生率有所升高。有研究結果表明，PCI術后患者聯(lián)合應用利尿劑后會發(fā)生CR[26]。原因可能是服用利尿劑后，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，該系統(tǒng)激活后會降低一氧化氮對血栓的抑制作用[27]。同時，有研究結果表明，PCI術后ACS患者服用氯吡格雷期間聯(lián)合應用利尿劑后，心血管缺血事件的發(fā)生風險增加[28]。

2.5 聯(lián)合應用其他藥物

大環(huán)內酯類抗菌藥、選擇性免疫抑制劑以及吡格類抗真菌藥等經CYP3A4代謝，可以競爭性抑制氯吡格雷的代謝，減弱氯吡格雷的抗血小板作用，如紅霉素、酮康唑等。

3 討論

ACS及PCI術后患者往往伴隨著糖尿病、高血壓及高脂血癥等合并癥，在治療過程中常需聯(lián)合應用其他藥物，對于有可能影響氯吡格雷代謝通路的情況時(合并高同型半胱氨酸血癥；聯(lián)合應用質子泵抑制劑、脂溶性他汀類藥物及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)，可以更換其他抗血小板藥(普拉格雷、替格瑞洛等)。有研究結果表明，普拉格雷治療年輕ACS患者的效果更好，出血風險較低[29]。歐洲心臟病協(xié)會相關指南中，將替格瑞洛作為治療急性心肌梗死的一線用藥[30]。替格瑞洛能夠避免首過效應，其在起效速度和療效方面均優(yōu)于氯吡格雷[31]。對于有可能增加血小板活性的情況時(合并糖尿病、高尿酸血癥、抑郁、焦慮及腎功能不全)，可以給予氯吡格雷雙倍劑量。有研究結果發(fā)現(xiàn)，增加氯吡格雷劑量可以提高其生物學效應，降低CR發(fā)生率，同時能降低血小板聚集率[32]。

氯吡格雷是治療ACS及PCI術后患者的常用藥物之一。近年來，ACS的發(fā)病人群明顯呈現(xiàn)年輕化趨勢，有些合并癥及聯(lián)合用藥情況將會加重患者的病情，因此，了解并深入研究合并癥、聯(lián)合用藥對于服用氯吡格雷后是否會產生抵抗極其重要。在一些合并癥、聯(lián)合用藥方面，許多文獻未給出CR發(fā)生機制，支持文獻較少，得出的結論也不太相同。因此，在合并高血壓、高同型半胱氨酸血癥和聯(lián)合應用他汀類藥物、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑以及利尿劑方面，還需要大樣本、多中心的臨床隨機對照研究或病例隊列研究進行深入探討，以確定其具體的影響因素和影響程度，為臨床合理選用藥物、適當調整藥物劑量提供可靠依據，以最大程度保障患者的用藥安全，提高疾病預后效果。