姚芳蓮，郭?旗，羅巧悅，田?苗，王進(jìn)美，胡?劍，楊志偉，李俊杰

瓊脂糖基兩性離子聚合物合成及其反聚電解質(zhì)行為研究

姚芳蓮1，郭?旗1，羅巧悅1，田?苗1，王進(jìn)美1，胡?劍2，楊志偉2，李俊杰1

(1. 天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300350；2. 華東交通大學(xué)材料學(xué)院，南昌 330013)

分子結(jié)構(gòu)中含有甜菜堿基團(tuán)的兩性離子聚合物，由于獨(dú)特的反聚電解質(zhì)性質(zhì)使其在藥物釋放、抗蛋白吸附、抗血栓材料等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景. 但傳統(tǒng)兩性離子聚合物的可降解性較差，致使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用受到一定限制. 本文以具有良好生物相容性及生物可降解性的瓊脂糖為基本原料，開(kāi)發(fā)了一種瓊脂糖和3-[N，N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]銨]丙烷-1-磺酸內(nèi)鹽(SBMA)的接枝共聚物(agarose-g-PSBMA). 首先，通過(guò)瓊脂糖與溴-異丁酰溴(BIBB)之間的酰胺化反應(yīng)合成引發(fā)劑agarose-Br，探索了BIBB用量、反應(yīng)時(shí)間等參數(shù)對(duì)agarose-Br取代度的調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨反應(yīng)物中BIBB過(guò)量倍數(shù)的增加，agarose-Br的取代度(DS)逐漸增大. 在此基礎(chǔ)上，以agarose-Br為引發(fā)劑，通過(guò)ATRP反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了SBMA在瓊脂糖主鏈上的接枝聚合. 通過(guò)調(diào)節(jié)SBMA與agarose-Br的投料比例，合成了一系列具有不同取代度及支鏈長(zhǎng)度的agarose-g-PSBMA，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明支鏈的聚合度與投料理論值基本保持一致，相對(duì)分子質(zhì)量分布較窄(1.03＜PDI＜1.30)，接枝聚合的可控性強(qiáng). 以[]為目標(biāo)參數(shù)，詳細(xì)并系統(tǒng)地研究了agarose-g-PSBMA在不同NaCl濃度溶液中的反聚電解質(zhì)行為，發(fā)現(xiàn)隨NaCl溶液濃度的增加其[]也增大，且agarose-g-PSBMA的[]符合Huggins-Houwink方程的規(guī)律，具有明顯的反聚電解質(zhì)行為. 研究結(jié)果將為拓寬多糖及兩性離子類(lèi)聚合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及應(yīng)用提供新的思路.

兩性離子聚合物；原子轉(zhuǎn)移自由基聚合；瓊脂糖；反聚電解質(zhì)

兩性聚電解質(zhì)由于分子鏈上同時(shí)帶有正、負(fù)電荷兩種離子基團(tuán)，可通過(guò)靜電作用與鹽溶液中的自由離子發(fā)生較強(qiáng)的靜電吸引作用，從而表現(xiàn)出特性黏數(shù)隨鹽濃度增大而增加的反聚電解質(zhì)行為[1-3]. 近年來(lái)，具有超強(qiáng)吸水功能、良好生物相容性及離子響應(yīng)性的兩性離子聚合物受到研究學(xué)者的廣泛關(guān)注[4-6]. 其在溶液中的反聚電解質(zhì)行為使其在藥物釋放、抗蛋白吸附、抗血栓等材料研制領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景[7]. 聚磺酸甜菜堿(PSBMA)具有仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，價(jià)格低廉，易于制備，作為一種代表性的兩性離子聚合物，已經(jīng)在抗菌防污染領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用. 其在外加鹽離子條件下，由于鹽離子與PSBMA分子結(jié)構(gòu)中荷電基團(tuán)間較強(qiáng)的靜電作用，使其分子結(jié)構(gòu)中的電荷被屏蔽，進(jìn)一步導(dǎo)致PSBMA分子鏈內(nèi)/鏈間的相互靜電作用大幅降低[8]. 研究人員也發(fā)現(xiàn)PSBMA可通過(guò)其表面形成的水合層抵抗蛋白質(zhì)的非特異性吸附，阻止未稀釋的人血漿和血清在其表面的非特異性黏附，顯著降低細(xì)菌的吸附和生物膜的形成[9-10]. 然而，PSBMA的可降解性較差，致使其在生物醫(yī)用領(lǐng)域中的應(yīng)用受到一定限制.

本文將具有良好生物相容性及生物降解性的瓊脂糖與PSBMA結(jié)合，制得了兼具良好生物相容性及抗污染性的瓊脂糖基兩性離子聚合物，系統(tǒng)研究了所制備的agarose-g-PSBMA在NaCl溶液中的黏度特性，明確了其反聚電解質(zhì)行為與分子結(jié)構(gòu)之間的內(nèi)在關(guān)系.

1?實(shí)?驗(yàn)

1.1?實(shí)驗(yàn)原料

瓊脂糖(agarose，w＝1×105)，青島碧水寒天生物有限公司；2-溴異丁酰溴(BIBB)、3-(2-甲基丙烯酰氧乙基二甲胺基)丙磺酸鹽(SBMA)，上海阿拉丁公司；三乙胺(TEA)、溴化鈉、2，2’-聯(lián)吡啶(bpy)、4-二甲基吡啶(DMAP)，天津大學(xué)科威公司，以上試劑均為分析純．

1.2?agarose-Br的合成

稱(chēng)取1g瓊脂糖加入30mL二甲基甲酰胺(DMF)中．加熱至90℃，待其完全溶解后冷卻至0℃．將0.1g的DMAP加入配制好的瓊脂糖的DMF溶液中，活化1h．加入2mL TEA作為縛酸劑，并將溶解于10mL DMF的BIBB逐滴加入，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24h．用冰乙醇沉淀，將沉淀物重復(fù)洗滌數(shù)次，真空條件下干燥24h，獲得大分子引發(fā)劑agarose-Br.反應(yīng)方程式如圖1(a)所示.

1.3?agarose-g-PSBMA的合成

將SBMA、agarose-Br及bpy溶于二甲基亞砜(DMSO)中，溶解后將其加入Schlenk管中，在－196℃(液氮)環(huán)境中冷凍，并進(jìn)行反復(fù)多次的抽真空-通氮?dú)?N2)操作，并在N2環(huán)境下向混合溶液中加入溴化亞銅(CuBr)，再次抽真空，并進(jìn)行N2置換，密閉反應(yīng)體系．解凍至室溫后反應(yīng)24h．而后，使用冰甲醇作為沉淀劑，用體積比為200∶1∶1的CH3OH、鹽酸和H2O混合溶液反復(fù)沖洗沉淀，50℃條件下真空干燥得到瓊脂糖基兩性離子聚合物agarose-g-PSBMA.其反應(yīng)方程式和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如圖1(b)所示.

1.4?聚合物性能測(cè)試和結(jié)構(gòu)表征

1.4.1?核磁共振分析

將制備的agarose-g-PSBMA溶解于氘代水(D2O)中，質(zhì)量濃度為10mg/mL，進(jìn)行核磁(1H-NMR)分析，轉(zhuǎn)動(dòng)速率為20d/min，掃描150次．根據(jù)1HNMR譜圖計(jì)算agarose-Br的取代度(DS)及agarose-g-PSBMA中側(cè)鏈的長(zhǎng)度(DP)．

1.4.2?凝膠滲透色譜(GPC)

通過(guò)滲透色譜(GPC)技術(shù)測(cè)定制備的agarose-g-PSBMA的重均分子量(w)及其分子量分布(PDI).在測(cè)試過(guò)程中以NaNO3溶液為流動(dòng)相，流速為0.5mL/min，標(biāo)樣為PEO．

圖1?agarose-Br和agarose-g-PSBMA的合成路線(xiàn)

1.4.3?黏度的測(cè)量

將不同條件下制備的agarose-g-PSBMA溶于濃度為0.1～1.0mol/L的NaCl溶液中，用烏氏黏度計(jì)測(cè)定、計(jì)算agarose-g-PSBMA的特性黏數(shù)[]，測(cè)試溫度為(30±0.05)℃，研究其分子結(jié)構(gòu)與反聚電解質(zhì)行為之間的內(nèi)在關(guān)系．

2?結(jié)果與討論

2.1?agarose-g-PSBMA的合成及表征

眾所周知，酰溴與羥基的酰化反應(yīng)具有較高的反應(yīng)活性，據(jù)此原理，本研究采用TEA作為縛酸劑，合成了不同DS的大分子引發(fā)劑agarose-Br．進(jìn)一步以agarose-Br為引發(fā)劑，在CuBr/bpy存在下，以SBMA為單體，通過(guò)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合在DMSO體系中制備了兩者的接枝共聚物(agarose-g-PSBMA)．

在agarose-g-PSBMA的1HNMR譜圖(見(jiàn)圖2)中，化學(xué)位移＝1.93處出現(xiàn)了BIBB中甲基的吸收峰，說(shuō)明BIBB與瓊脂糖之間發(fā)生了?；磻?yīng)．取d處糖單元上的吸收峰為基準(zhǔn)，對(duì)c處吸收峰的面積進(jìn)行積分，計(jì)算c處與d處積分面積的比值，即為引發(fā)劑agarose-Br的取代度(DS)．此外，從圖2中也可以觀(guān)察到側(cè)鏈PSBMA中甲基上的H(a峰，＝0.99)，化學(xué)位移5.02處的d峰為糖環(huán)上O—CH—O處的H，4.12處b峰為糖單元中—CH2—OCO中的質(zhì)子吸收峰．綜上所述，agarose-g-PSBMA的1HNMR譜圖中，出現(xiàn)了SBMA中除去雙鍵H以外的所有H原子的特征化學(xué)位移，說(shuō)明SBMA通過(guò)ATRP賦予接枝到瓊脂糖分子上．

圖2?agarose-Br和 agarose-g-PSBMA的1HNMR譜圖

2.2?agarose-Br取代度的調(diào)控

作為ATRP反應(yīng)的引發(fā)劑，agarose-Br的DS是調(diào)控agarose-g-PSBMA支鏈數(shù)的關(guān)鍵因素，也是調(diào)節(jié)agarose-g-PSBMA接枝聚合物宏觀(guān)性能的主要因素之一．同大多數(shù)多糖類(lèi)型聚合物相似，瓊脂糖本身的溶解性較差，為了提高agarose-Br的取代度DS，最好使其與BIBB的?；磻?yīng)在均相體系中進(jìn)行．本實(shí)驗(yàn)首先在加熱條件下使瓊脂糖溶于DMF中，加入BIBB使兩者處于均相體系以提高其?；?，實(shí)現(xiàn)了通過(guò)控制BIBB的投料量控制agarose-Br的DS．如圖3所示，隨反應(yīng)物中BIBB過(guò)量倍數(shù)的增加，agarose-Br的DS逐漸增大，也可通過(guò)提高BIBB的加入量，提高瓊脂糖分子鏈上羥甲基的反應(yīng)程度．當(dāng)BIBB和瓊脂糖糖單元的摩爾比為3∶1時(shí)，其DS可達(dá)到0.6.

圖3?原料組成對(duì)agarose-Br取代度的影響

2.3?agarose-g-PSBMA中支鏈長(zhǎng)度的調(diào)控

當(dāng)大分子引發(fā)劑DS相同時(shí)，可以通過(guò)調(diào)控反應(yīng)體系中SBMA單體與agarose-Br的投料比，控制其反應(yīng)產(chǎn)物中的PSBMA支鏈長(zhǎng)度．據(jù)此，本實(shí)驗(yàn)合成了一系列PSBMA支鏈長(zhǎng)度不同的agarose-g-PSBMA，表示為：P-Br-g-PSBMA，其中，為agarose-Br的取代度DS，為側(cè)鏈PSBMA的平均聚合度DPn．例如，將DS為0.6的引發(fā)劑agarose-Br溶于DMSO中，加熱使其完全溶解．通過(guò)調(diào)控單體SBMA和引發(fā)劑的投料比，合成了SBMA與引發(fā)劑中Br的摩爾比為10∶1～60∶1的agarose-g-PSBMA，其重均分子量及分子量分布系數(shù)如圖4所示．結(jié)果發(fā)現(xiàn)agarose-g-PSBMA的重均分子量增長(zhǎng)趨勢(shì)基本符合線(xiàn)性規(guī)律，此外，所得聚合物的分子量分布較窄，其PDI范圍為1.03＜PDI＜1.30．這些特征說(shuō)明了該反應(yīng)具有活性聚合的特征．由表1結(jié)果可知，agarose-g-PSBMA中支鏈的長(zhǎng)度DPn可通過(guò)調(diào)節(jié)SBMA的加入量來(lái)調(diào)控，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果與投料理論值基本保持一致，接枝聚合的可控性強(qiáng)．

圖4 不同SBMA/agarose-Br投料比條件下agarose-g-PSBMA重均分子量及其分布

2.4?agarose-g-PSBMA的反聚電解質(zhì)行為

按國(guó)標(biāo)GB 12005.1—89方法，以不同濃度的NaCl水溶液為溶劑，測(cè)定agarose-g-PSBMA的特性黏數(shù)[]，研究其反聚電解質(zhì)行為．[]定義為

式中、為經(jīng)驗(yàn)常數(shù)．聚合物的相對(duì)黏度可表示為

PSBMA分子鏈中同時(shí)帶有—N＋—(CH3)2和—SO3-特征基團(tuán)，其不同的荷電特征使分子間和分子內(nèi)具有較強(qiáng)的靜電吸引作用．在水溶液中，在這種靜電吸引力的驅(qū)動(dòng)下，PSBMA側(cè)鏈采取較為緊密的分子構(gòu)象，分子鏈處于收縮狀態(tài)．若在溶液中引入小分子鹽，其自由的鹽離子與PSBMA結(jié)構(gòu)中的N＋—(CH3)2和—SO3-的作用力更強(qiáng)，大量的鹽離子被結(jié)合在側(cè)鏈PSBMA上，使其荷電性被屏蔽，極大減小了PSBMA側(cè)鏈間的靜電締合作用．因此，在NaCl溶液中，Na＋和Cl-破壞了PSBMA結(jié)構(gòu)中正負(fù)離子的靜電作用，從而導(dǎo)致agarose-g-PSBMA與水分子的作用更強(qiáng)，而使agarose-g-PSBMA分子溶脹，呈現(xiàn)舒展?fàn)顟B(tài)分子構(gòu)象，特性黏數(shù)增加．

圖5 外推法求樣品P-Br0.6-g-PSBMA15在純水和0.01mol/L NaCl溶液中的特性黏數(shù)

如圖6所示，當(dāng)NaCl溶液濃度較低(＜0.1 mol/L)時(shí)，agarose-g-PSBMA溶液[]快速升高，而且[]隨著鹽濃度的增加而增加，體現(xiàn)了典型的反聚電解質(zhì)特征．主要是由于體系中Na＋及Cl-和agarose-g-PSBMA中側(cè)鏈兩性離子基團(tuán)之間的較強(qiáng)的相互作用，使PSBMA支鏈間的靜電引力作用逐漸減弱，agarose-g-PSBMA分子鏈由卷曲狀態(tài)變?yōu)槭嬲範(fàn)顟B(tài)，從而使溶液的[]逐漸增大．但是，隨著鹽濃度繼續(xù)增大，鹽離子濃度相對(duì)于兩性離子基團(tuán)的過(guò)量倍數(shù)明顯增加，使大分子鏈上潛在的結(jié)合點(diǎn)越來(lái)越少，甚至達(dá)到飽和，所以特性黏數(shù)的變化逐漸趨于平穩(wěn).

支鏈長(zhǎng)度(相對(duì)分子質(zhì)量)也是影響agarose-g-PSBMA聚合物反聚電解質(zhì)行為的主要因素．根據(jù)Huggins-Houwink方程，聚合物的[]隨其相對(duì)分子質(zhì)量的增加而增大．這里的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)agarose-Br具有相同的取代度時(shí)，側(cè)鏈PSBMA聚合度為20的共聚物的[]明顯大于聚合度為10的共聚物(見(jiàn)圖6)，符合Huggins-Houwink方程的規(guī)律．

圖6 支鏈長(zhǎng)度、NaCl溶液濃度與agarose-g-PSBMA特性黏數(shù)的關(guān)系

為了進(jìn)一步考察agarose-g-PSBMA中支鏈數(shù)目對(duì)其反聚電解質(zhì)行為的影響，實(shí)驗(yàn)分別從取代度為0.2和0.6的agarose-Br出發(fā)，合成了具有相同支鏈聚合度(DP＝20)的兩種接枝聚合物，并分別測(cè)定了其在不同濃度氯化鈉水溶液中的特性黏數(shù)．如圖7所示，agarose-g-PSBMA的[]隨引發(fā)劑agarose-Br的DS的提高而增大．從圖中可以看出，當(dāng)NaCl濃度相同時(shí)，樣品P-Br0.6-g-PSBMA20的特性黏數(shù)均比樣品P-Br0.2-g-PSBMA20大．當(dāng)PSBMA側(cè)鏈分子量相等時(shí)，隨著大分子引發(fā)劑DS的提高，PSBMA的支鏈數(shù)量增大，相應(yīng)的分子鏈間的靜電吸引作用強(qiáng)度得到明顯增強(qiáng)，使之相互纏繞明顯提高分子鏈的卷曲程度.在相同濃度的NaCl溶液體系中，支鏈數(shù)量較多的P-Br0.6-g-PSBMA20，PSBMA側(cè)鏈?zhǔn)嬲钩潭让黠@大于支鏈數(shù)量較小的P-Br0.2-g-PSBMA20，其[]的增加幅度更為明顯，體現(xiàn)出更為明顯的反聚電解質(zhì)行為．相反，NaCl濃度對(duì)P-Br0.2-g-PSBMA20溶液[]的調(diào)控作用不明顯，反聚電解質(zhì)效應(yīng)明顯弱于Br0.6-g-PSBMA20．

圖7 在不同NaCl溶液濃度條件下大分子引發(fā)劑取代度為0.2和0.6的agarose-g-PSBMA特性黏數(shù)[η]

3?結(jié)?語(yǔ)

以瓊脂糖為多糖基體，通過(guò)與BIBB的酰化反應(yīng)，成功制得了大分子引發(fā)劑agarose-Br．進(jìn)一步以CuBr為催化劑，bpy為配體，SBMA為單體，通過(guò)調(diào)節(jié)SBMA和agarose-Br的投料比，合成了不同PSBMA支鏈數(shù)量/長(zhǎng)度的agarose-g-PSBMA，ATRP的活性聚合特征使其相對(duì)分子質(zhì)量容易控制且分布較窄(1.03＜PDI＜1.30)．系統(tǒng)研究了在NaCl溶液中所制備的agarose-g-PSBMA的取代度和支鏈長(zhǎng)度對(duì)黏度的調(diào)控作用規(guī)律，發(fā)現(xiàn)隨NaCl溶液濃度的增加其[]也增大，具有明顯的反聚電解質(zhì)行為．其主要是因?yàn)榇罅康腘a＋和Cl-通過(guò)靜電作用結(jié)合于PSBMA上，而使PSBMA結(jié)構(gòu)中磺酸根陰離子和季銨鹽陽(yáng)離子的靜電作用逐漸減弱．同時(shí)驗(yàn)證了agarose-g-PSBMA的特性黏數(shù)符合Huggins-Houwink方程的規(guī)律．

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Synthesis of Agarose-Based Zwitterionic Polymer and Its Anti-Polyelectrolyte Behavior

Yao Fanglian1，Guo Qi1，Luo Qiaoyue1，Tian Miao1，Wang Jinmei1，Hu Jian2，Yang Zhiwei2，Li Junjie1

(1. School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300350，China；2. School of Materials Science and Engineering，East China Jiaotong University，Nanchang 330013，China)

Betaine-based polymer is one of the typical zwitterionic polymers，and its unique anti-polyelectrolyte properties are shown to be potentially applicable in the areas of drug release，anti-protein adsorption, antithrombotic materials，and others. However，the traditional zwitterionic polymer has poor degradability，which limits its application in the biomedical field. In this study，an agarose-graft-poly(3-dimethyl (methacryloyloxyethyl) ammonium propanesulfonate)(agarose-g-PDMAPS)(agarose-g-PSBMA) copolymer was synthesized based on agarose with good biocompatibility and biodegradability. First, the macroinitiator of agaorose-Br was synthesized through the reaction of agarose and bromoisobutyryl bromide (BIBB). Substitution degree (DS) of the agarose-Br was adjusted by the feeding ratio of agarose and BIBB. Results suggested that the DS gradually increases with enhanced BIBB excess multiples. A series of copolymers were then synthesized by ATRP using agarose-Br as an initiator and SBMA as a monomer，varying graft degrees and graft lengths. Results suggested that the molecular weight of agarose-g-PSBMA is consistent with the theoretical values of the feed and the molecular weight distribution is narrow (1.03

zwitterionic polymer；atom transfer radical polymerization；agarose；anti-polyelectrolyte

O636.9

A

0493-2137(2020)02-0201-06

10.11784/tdxbz201902048

2019-02-26；

2019-04-01.

姚芳蓮（1968—??），女，博士，教授，yaofanglian@tju.edu.cn.

李俊杰，li41308@tju.edu.cn.

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目(2018YFC1105500)；國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31722022)；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(51573127，31870948).

Supported by National Key Research and Development Program of China(No.2018YFC1105500)，the Excellent Young Scientists Fund by National Natural Science Foundation of China(No.31722022)，the National Natural Science Foundation of China (No.51573127，No.31870948).

(責(zé)任編輯：田?軍)