劉 婷，王 汀

生物材料在疫苗傳遞及免疫治療方面的應用

劉 婷，王 汀*

（安徽醫(yī)科大學 藥學院，安徽 合肥 230032）

介紹生物材料在疫苗傳遞及免疫治療方面的研究進展。以國內(nèi)外30多篇相關文獻為依據(jù),闡述了生物材料的理化特性及其在疫苗傳遞及免疫治療方面的應用情況,展望生物材料未來的發(fā)展方向。生物材料具有功能多樣、效力強大等突出特性，不但能夠有效預防各種傳染性疾病，還能用于針對包括自身免疫性疾病以及異體移植排斥等在內(nèi)的諸多病癥的免疫治療。生物材料在疫苗和免疫治療方面具有廣闊的研究前景。

疫苗傳遞；佐劑系統(tǒng)；接種；抗原提呈；體液免疫應答；細胞免疫

生物材料是指能夠與生物系統(tǒng)相互作用以實現(xiàn)醫(yī)療應用目的的物質(zhì)。一些生物材料具有固有免疫刺激特性，有利于構(gòu)建疫苗載體，作用于體內(nèi)免疫細胞，調(diào)節(jié)某些免疫功能。同時，生物材料可以靶向多個免疫細胞群體和細胞內(nèi)通路，將某些信號靶向特定的細胞、細胞器，或者某些機體組織。除了免疫原性外，生物材料還能夠觸發(fā)全身效應或減緩機體疼痛，改善抗原的穩(wěn)定性，實現(xiàn)在欠發(fā)達地區(qū)自行接種疫苗。可見，生物材料能夠作用于機體免疫系統(tǒng)，改變免疫反應的生理功能，從而影響疫苗接種及免疫治療所產(chǎn)生的臨床效果。本文作者主要對生物材料作為疫苗及佐劑載體以及免疫治療方面的最新研究進展進行闡述。

1 生物材料具有改善疫苗和免疫治療的特性

盡管近來疫苗和免疫治療取得了許多重要進展，但人們越來越需要對免疫反應實現(xiàn)有效控制，以有效應對感染、癌癥和自體免疫反應等頑固疾病。生物材料主要包括合成和天然的聚合物、脂類物質(zhì)、自組裝成納米結(jié)構(gòu)和人造細胞工程材料—具有獨特的功能，為調(diào)控免疫反應提供物質(zhì)基礎[1-2]。生物材料大致包括：（1）由聚合物或脂類物質(zhì)組成的納米粒（nanoparticles，NPs）和微米粒（microparticles，MPs），可以將疫苗結(jié)合或遞送于免疫細胞[3-4]；（2）穩(wěn)定或可降解的植入支架；（3）可以靶向皮膚中免疫細胞的微針陣列等類似裝置[5]。生物材料已經(jīng)被廣泛用于人體的假肢和移植，但迄今為止，其在藥物傳遞方面的臨床應用仍然少見，而在疫苗和免疫治療方面更缺少上市產(chǎn)品。然而，生物材料在疫苗傳遞方面具有顯著優(yōu)勢，例如，能夠裝載多種免疫物質(zhì)，能夠有效控制釋放動力學，保護抗原免受酶的催化降解和極端pH的破壞，等等。此外，生物材料可以與抗體或受體的配體結(jié)合，為免疫細胞或組織提供分子特異性靶向傳遞，從而降低活性成分對機體的全身或局部毒性。

有機或無機材料合成的MPs和NPs在藥物或疫苗靶向傳遞系統(tǒng)方面得到廣泛研究與應用。脂質(zhì)體是由包封內(nèi)水核的兩親性脂質(zhì)分子形成的NPs，為最多獲得批準用于臨床藥物傳遞的生物材料，例如，Doxil/Myocet（阿霉素脂質(zhì)體），Epaxal（甲型肝炎疫苗）和Inflexal V（流感疫苗）均為已經(jīng)上市的脂質(zhì)體制劑。脂質(zhì)體之所以得到廣泛應用，是因為其具有良好的生物相容性，能夠裝載親水和疏水的多種物質(zhì)，并且也易于實現(xiàn)某些特定的傳遞功能[6]。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）是人工合成的可降解聚合物，也廣泛用于構(gòu)建MPs和NPs。PLGA聚合物的化學特性使其能夠靈活地控制自身物質(zhì)降解，從而控制免疫組分釋放[7]。此外，脂類和聚合物微粒，可以進一步飾以活性官能團，以使載體能夠響應光、pH或其他刺激信號，實現(xiàn)觸發(fā)釋放。值得關注的是，最近的研究發(fā)現(xiàn)，PLGA以及許多其他生物材料所表現(xiàn)出的一些理化特性（例如電荷和重復的化學基序結(jié)構(gòu)），甚至能夠直接激活免疫通路[8]。這些固有免疫原性的發(fā)現(xiàn)，促使人們?nèi)ミM一步研究并闡明物質(zhì)是如何激活、調(diào)節(jié)或抑制免疫途徑的。例如，有的物質(zhì)可能是通過與Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）、炎性體或其他病原體傳感器的相互作用，從而實現(xiàn)某一免疫效應。綜上，讓人們認識新型的材料不僅僅可以作為疫苗及佐劑載體，而且其本身也可以積極地調(diào)控疫苗或免疫治療成分（例如抗原）誘導的免疫應答。

然而，生物材料的固有免疫原性特征，也會使其作為載體的設計，更具有復雜性，因為載體免疫原性可能不利于誘導免疫系統(tǒng)對其他組分的免疫應答。目前，一些研究者已著重研究通過蛋白質(zhì)、核酸配體或其他免疫信號成分，通過自組裝成納米結(jié)構(gòu)，而這些自組裝納米結(jié)構(gòu)完全由免疫信號物質(zhì)組成，可以模仿生物材料，產(chǎn)生令人矚目的特性(如協(xié)同傳遞等）[9-10]。開發(fā)新的給藥裝置也是一項新興的研究領域，例如微針、微型金屬或聚合物針，這些裝置能夠?qū)⒁呙绲瘸煞职邢騻鬟f于常駐皮膚的免疫細胞，而不會穿透皮膚產(chǎn)生疼痛。微針還減少了醫(yī)療針頭的使用，可控制藥物的釋放[11]，提高熱穩(wěn)定性，這很有利于在冷鏈受限的欠發(fā)達地區(qū)保證質(zhì)量地配送疫苗。

2 生物材料影響免疫反應的理化特性

2.1 形狀影響

即使沒有其他免疫信號的存在，生物材料的形狀也會影響其與抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC）或其他免疫細胞的相互作用。一些研究表明，與球狀微粒相比，橢圓狀微粒能夠改善所運載活性成分動力學，延長作用時間，從而增強免疫誘導效力[12]。例如，橢圓狀PLGA微粒表面經(jīng)多肽-MHC復合物和抗-CD2修飾后，可以模擬APCs呈遞抗原方式，增強與T細胞的相互作用，從而比球形微粒能更有效地刺激T細胞。但是，這些相互作用可能會因細胞類型而異，巨噬細胞可能更偏向于攝取球狀的NPs，而較少攝取橢圓狀的NPs[12-13]。

2.2 粒徑影響

生物材料的粒徑范圍在納米至微米或更大的數(shù)量級上變化。盡管NPs可以達到幾百納米，但是粒徑≤25 nm的生物材料納米粒，更容易將抗原靶向遞送至淋巴結(jié)（Lymph Node，LNs），更大的微粒則保留在注射部位并被APC內(nèi)化，最后通過APCs將其遞送至LNs[8, 14]。最近研究表明，肺部APCs[包括巨噬細胞和樹突狀細胞（Dendritic cells，DCs）]攝取50 nm的聚苯乙烯（Polystyrene，PS）微粒的效率及速度遠高于500 nm的微粒[15]。值得注意的是，由于多種DC亞群參與、并傾向于攝取更小微粒，并將微粒通過細胞介導轉(zhuǎn)運至LNs，所以，與攝取500 nm的微粒相比，攝取50 nm PS微粒的APCs能表達更多的共刺激標記物。在使用不同大小的抗原包被聚苯乙烯棒和球體的其他研究中發(fā)現(xiàn)，較小粒徑的球形微粒更傾向于促進輔助性T1（Th1）的免疫反應。相反，更長而不是更粗的棒狀微粒，更傾向于促進Th2免疫反應[16]，可能是因為較長的微粒呈現(xiàn)更密集抗原及更大表面積，更利于附著細胞或被細胞內(nèi)化。以上這些結(jié)果均表明粒徑大小在轉(zhuǎn)運、APCs攝取、激活等免疫反應過程中發(fā)揮重要作用，同時也影響藥物在臨床上的應用[17]。生物材料的粒徑大小、形狀和化學特性之間的相互作用也突顯了一個重要問題：如何更好地辨別出特定生物材料理化特性所發(fā)揮的作用，以便更合理的設計智能疫苗及免疫治療載體。

2.3 表面性質(zhì)影響

生物材料的化學性質(zhì)會影響其固有免疫原性的活性，因此，其可作為調(diào)控這一參數(shù)的杠桿[18-19]。微粒的表面電荷也會影響APC的攝取作用，例如，帶負電荷的微粒使APC對微粒的攝取量降低，從而抑制其誘導的適應性免疫反應[20]。由于不足以誘導耐受，帶負電荷的材料有助于構(gòu)建非免疫原性載體平臺。微粒穩(wěn)定性是另一個需要考慮的因素，因為許多納米材料懸浮液會隨時間延長而發(fā)生粒子聚集。除此之外，可降解的材料經(jīng)常被用來控制抗原或其他疫苗成分的釋放，但最近的研究表明，隨著聚合物的降解和理化性質(zhì)的改變，聚合物的固有免疫原性也會發(fā)生變化。因此，表面性質(zhì)在生物材料的合理設計中具有重要意義。

3 生物材料改善傳染性疾病疫苗的免疫原性和耐受性

針對傳染性疾病的疫苗已經(jīng)對人類健康產(chǎn)生了變革性的影響，但人們?nèi)匀焕^續(xù)探索如何利用生物材料進一步提高疫苗的免疫原性及耐受性，使抗原和佐劑的設計更合理及遞送更有效。生物材料能增加活性成分穩(wěn)定性，延長疫苗在欠發(fā)達地區(qū)的有效期，使原本難以應用的抗原得以發(fā)揮作用；生物材料作為傳遞系統(tǒng)，能夠改變接種途徑，減少患者疼痛，從而提高患者的依從性。

3.1 生物材料用于HIV疫苗

艾滋病是一種危害性極大的傳染性疾病，病死率較高，目前在全世界范圍內(nèi)仍缺乏能夠根治HIV感染的有效藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)，在感染HIV的模型小鼠和恒河猴中，生物材料能夠顯著提高HIV備選療法的療效。例如，采用脂質(zhì)體遞送HIV病毒包膜蛋白，能夠促進淋巴細胞的攝取抗原及延長抗原滯留時間，并增強APCs對抗原的捕獲。同時，脂質(zhì)體能夠共遞送TLR激動劑和具有可調(diào)節(jié)蛋白密度的T細胞輔助表位，以增強小鼠抗體反應的強度及持久性[21]。這種可調(diào)節(jié)性可促進B細胞受體的聚集，從而增強抗原的交叉表達。另一種新興的方法是在免疫接種或免疫治療期間，將帶有免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的NPs附著到T細胞或APCs上，以改變它們的免疫刺激功能。

3.2 生物材料用于流感疫苗

流感疫苗發(fā)展已較成熟，人們著手研究可用于制備新型流感疫苗的生物材料，這些新型疫苗可以抵抗不斷進化的流感病毒，能夠提高患者的依從性，減少每年針對流感疫苗的重新設計。例如，基于PLGA NPs制備的流感疫苗，正在豬身上進行試驗，檢測其裝載及保護滅活病毒抗原的能力，以及調(diào)控抗原釋放性能，以制備能夠應對不斷進化的豬流感病毒的疫苗，通過接種這種疫苗實現(xiàn)交叉保護作用[22]。有研究表明，雙層蛋白納米粒子具有廣泛的誘導作用，可用來對抗不同的流感病毒[23]。此外，由流感抗原經(jīng)自組裝形成的NPs能夠保留抗原天然結(jié)構(gòu)，有利于誘導機體形成具有交叉保護作用的免疫應答[24]。

最近進入臨床驗證并有廣泛應用前景策略是微針疫苗遞送系統(tǒng)。利用可溶性微針貼片接種流感疫苗是一項新的嘗試，首次臨床試驗表明，該疫苗在1年多的時間內(nèi)都處于穩(wěn)定狀態(tài)，即使患者自我接種也能產(chǎn)生與現(xiàn)有注射疫苗類似的免疫效果[25-26]。生物材料的這些最新研究進展可以變革疫苗的遞送方式，能夠制備出適用于欠發(fā)達地區(qū)的疫苗制劑。目前，微針作為HIV疫苗的傳遞系統(tǒng)也已處于探索階段。

3.3 生物材料用于其他傳染性疾病疫苗

基于生物材料的疫苗也在嘗試用于應對其他傳染性疾病。例如，針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌開發(fā)PLGA NPs疫苗已處于研究階段[27]。抗原和佐劑經(jīng)生物材料修飾后，可以控制細胞的攝取及改變細胞內(nèi)含體酸化過程中對抗原和佐劑的處理方式，在人源化小鼠模型中可增強TLR信號傳導，并產(chǎn)生具有長期保護作用的免疫應答。與此類似，處在研究階段的具有響應性能的陽離子聚合物載體，能改善針對寨卡病毒及肺炎球菌[28]備選疫苗的免疫原性。綜上，這些例子都闡明了另一個新興的研究趨勢：生物材料可以用來調(diào)控免疫信號傳遞的環(huán)境，或改變信號到達組織及細胞器，從而優(yōu)化免疫誘導功能。

4 生物材料用于免疫治療

耐受性失調(diào)可導致自身免疫性疾病—自身分子受到攻擊、過敏及移植排斥反應等。一般來說，治療這些病癥的方法是使用免疫抑制劑，或者是通過漸增致敏（例如，針對過敏反應）使機體逐漸形成耐受。雖然這些方法都具有一定的優(yōu)勢，但通常具有非特異性及產(chǎn)生脫靶效應，并且患者往往需要終身治療。例如，多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病，即便使用單克隆抗體制劑也難以嚴格區(qū)分功能正常的免疫細胞和產(chǎn)生自身反應性的免疫細胞。因此，許多針對MS的治療不僅無效，還可能會使患者的免疫功能受損。針對以上情況，研究人員嘗試兩種新對策：(1)利用生物材料改變自體抗原的處理方式；(2) 通過自體抗原信號的聯(lián)合遞送，以改變對自體抗原的免疫應答。

4.1 生物材料提高機體免疫耐受性

正常情況下，機體對自身抗原是耐受的，利用生物材料來研究耐受的動物模型而獲得的相關知識可應用于不同的自身免疫性疾病[29]。有研究表明，用PLGA NPs裝載雷帕霉素后，通過靜脈和皮下注射，可誘導機體對模型抗原產(chǎn)生耐受[30]。與全身分布的游離雷帕霉素相比，這些NPs可選擇性地將雷帕霉素靶向APCs，而不是作用于不同類型的細胞。值得一提的是，這項研究揭示了一種有效且安全的方法，即利用生物材料能誘導小鼠和非人靈長類動物產(chǎn)生抗原特異性耐受。因此，研究人員在動物模型平臺中使用生物材料獲得的知識，可為人疾病模型的治療擴展奠定基礎。

4.2 生物材料用于針對過敏的免疫療法

過敏是一種機體變態(tài)反應，是人對正常物質(zhì)（過敏原）而產(chǎn)生的一種異常反應，當人體抵抗抗原侵入功能過強時，在過敏原的刺激下就會發(fā)生過敏反應。皮膚代表一種活躍的免疫器官，其細胞成分和各種介質(zhì)之間具有復雜的相互作用[31]，目前人們已經(jīng)建立了治療過敏癥的一些免疫療法，如過敏注射。然而，這需要經(jīng)常去醫(yī)院就診，而且這種治療方式比較緩慢，有時甚至是無效的，并且很難確定具體的過敏原。目前仍處于研究階段的微粒裝載技術(shù)，可以控制免疫組分的釋放，減少集中過敏原引發(fā)的不良反應，還能同時裝載其他免疫組分，從而調(diào)控免疫應答避免超敏反應[32]。

4.3 生物材料用于針對糖尿病的免疫療法

I型糖尿病是一種常見自身免疫性疾病，糖尿病患者一般通過注射胰島素進行治療，但長期注射胰島素，會對患者的身心健康造成一定的傷害。目前，研究人員已經(jīng)嘗試采用基于生物材料的免疫療法治療I型糖尿病。其中一種方法是將包裹變性胰島素抗原粒子及含有粒細胞/巨噬細胞-集落刺激因子（Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF）的多肽水凝膠中混合在一起，制備支架[33]。這種支架理論上可以通過其構(gòu)建的微環(huán)境來召集并擴增免疫細胞，因此，與對照組相比，這種混合體系可明顯緩解I型糖尿病模型小鼠的癥狀。

4.4 生物材料用于針對移植免疫療法

機體進行同種異體組織或器官移植后，外來的組織或器官等移植物作為一種“異己成分”被接受移植機體免疫系統(tǒng)識別，后者發(fā)起針對移植物的攻擊、破壞和清除，而引發(fā)移植排斥反應。與自身免疫性疾病的治療類似，移植排斥反應常用免疫抑制藥物來治療，但是這種藥物容易引起全身性的副作用。在移植前或移植過程中，利用一些生物材料同時將免疫調(diào)節(jié)因子及移植組織或細胞遞送至機體，或使用材料進行免疫隔離[34-35]，能夠減少移植排斥反應的發(fā)生。最近的研究發(fā)現(xiàn)，支架可用于靶向免疫信號及藥物[36]，例如，一種含有免疫抑制劑的自組裝水凝膠，能夠?qū)ρ装Y期間過表達蛋白水解酶產(chǎn)生響應，以此觸發(fā)釋放抑制劑。相對于游離藥物，該法通過注射水凝膠能夠維持組織中的藥物水平，并增加小鼠同種異體血管移植的存活率[37]。目前尚未觀察到上述制劑所帶來全身性的毒副作用。

5 總結(jié)

在疫苗和免疫治療方面，生物材料具有廣闊的研究前景。生物材料可以更好地調(diào)控與抗原、佐劑或免疫調(diào)節(jié)劑有關的反應，并可以將這些信號靶向至特定的組織或細胞群，或用來修飾免疫細胞或病原體。而這些概念驗證性策略已經(jīng)嘗試應用于傳染性疾病、癌癥及自身免疫性疾病的研究之中，這也說明了生物材料的一個重要特征—可作為治療各種疾病的技術(shù)平臺。當然，這其中也存在一些突出的問題：（1）能否通過生物材料控制疫苗組分釋放，從而解決人類疫苗需要多次接種的問題？（2）生物材料長期用于治療疾病會產(chǎn)生何種不良影響? （3）如何應用生物材料才能使疫苗及免疫治療更合理、更有效？目前研究者的主要任務是要掌握與生物材料有關的各方面知識，充分了解生物材料的理化特性，從而設計出高效、合理的治療方法，以將其更快的應用于臨床。

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Application of biomaterials in vaccine delivery and immunotherapy

LIU Ting, WANG Ting*

(,,230032,)

introduce the research progress of biological materials in vaccine delivery and immunotherapy.The recent studies of biomaterials were introduced and summarized based on the reported literatures. The physical and chemical properties of biomaterials and their application in vaccine delivery and immunotherapy were described, and the future development direction of biomaterials were expected.Biomaterials have the characteristics of the multiple functions and powerful strength, which can be effectively used not only for the prevention of various pathogenic infections, but also for the immunotherapy of many immune-related diseases, such as autoimmune diseases and allotransplantation rejection.Biomaterials have high clinical value with a promising future in vaccines and immunotherapy.

vaccine delivery; adjuvant system; vaccination; antigen presentation; humoral immune response; cellular immunity

R94

A

（2020）02–0134–08

10.14146/j.cnki.cjp.2020.02.006

2019-06-25

劉婷(1994-)，女(漢族)，安徽淮北人，碩士研究生，E-mail 1477675234@qq.com；

王汀(1972-)，男(漢族)，安徽泗縣人，教授，碩士生導師，主要從事疫苗佐劑-傳遞系統(tǒng)研究，Tel. 0551-65161176，E-mail twangcn@163.com。

（本篇責任編輯：馬麗麗）