姚培學(xué)，歐陽瑤

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科呼吸一病區(qū)，貴州 遵義 563099)

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種以持續(xù)性的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的異質(zhì)性疾病，通常是由于明顯暴露于有毒顆?；驓怏w所致的氣道和/或肺泡異常引起[1-4]，目前已成為全球人類死亡的主要原因之一，給社會和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。據(jù)統(tǒng)計，2017年慢阻肺的死亡人數(shù)達(dá)320萬，預(yù)計2040年后每年將達(dá)到440萬[6]。研究顯示，我國40歲以上人群慢阻肺的平均患病率為13.6%，其中女性為8.1%、男性為19.0%[7]。氣道重塑是慢阻肺發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，炎性細(xì)胞因子在氣道重塑中發(fā)揮重要的作用，其中白介素-17A(Interleukin-17A,IL-17A)尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A可影響成纖維細(xì)胞細(xì)胞因子、膠原蛋白的合成，促進(jìn)氣道炎癥及氣道重塑[8-9]。成纖維細(xì)胞是重要的結(jié)構(gòu)性細(xì)胞，還是調(diào)節(jié)組織損傷和免疫反應(yīng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，通過其增殖及產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(IL-6和IL-8)和趨化因子(CXCL-1、CXCL-2和CCL20)放大慢阻肺炎癥反應(yīng)，加重慢阻肺氣道重塑。由此可見，IL-17A及成纖維細(xì)胞在氣道重塑中發(fā)揮重要的作用，但目前相關(guān)文獻(xiàn)報道較少，為進(jìn)一步探討慢阻肺的發(fā)病機(jī)制及藥物作用靶點，從而為臨床治療慢阻肺提供新的策略和思路，本文就IL-17A、成纖維細(xì)胞及IL-17A刺激成纖維細(xì)胞在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

1 IL-17A在慢阻肺中的作用

1.1 IL-17A及信號通路 IL-17家族在感染性、炎癥性、自身免疫性和腫瘤性疾病的免疫應(yīng)答中起重要作用，IL-17家族成員包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F和IL-17AF[10-11]。在IL-17家族成員中，IL-17A與人類健康和疾病的關(guān)系最密切。IL-17A是一個分子量約35 kDa的糖蛋白，有155個氨基酸殘基，具有高度保守的C端，包含半胱氨酸折疊結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)[12]，1993年由Rouvier等[13]首次發(fā)現(xiàn)。IL-17A由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括輔助性T細(xì)胞17(Th17)、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、3型天然淋巴細(xì)胞等[14-17]。IL-17受體(IL-17R)由5個成員組成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE，IL-17A、IL-17F和IL-17AF都共享由IL-17RA和IL-17RC組成的異二聚體受體復(fù)合物[10-11,18]。成纖維細(xì)胞同時表達(dá)IL-17RA/IL-17RC，IL-17A與其結(jié)合誘導(dǎo)差異基因轉(zhuǎn)錄[9,19]。IL-17A活化細(xì)胞內(nèi)多條信號途徑：①NF- κB活化蛋白1(ACT1)依賴途徑：IL-17A通過與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)出信號，ACT1與受體復(fù)合物上的區(qū)域結(jié)合形成新的復(fù)合物，接著，細(xì)胞內(nèi)信號分子TRAF3、TRAF6和CARMA2等被激活，從而導(dǎo)致NF- κB、MAPKs等活化，誘導(dǎo)靶基因表達(dá)[20]；②非ACT1依賴途徑：主要通過STAT3、JAK1、PI3K信號活化，發(fā)揮其生物學(xué)功能[21-23]。通常情況下，IL-17A可通過IL-17受體信號通路激活下游的NF- κB、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)等轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)多種促炎因子和趨化因子的釋放，如IL-6、IL-8、CCL2、CXCL-1、CXCL-2、TNF-α、 G-CSF等，這些信號通路及相關(guān)的促炎因子和趨化因子引起肺部中性粒細(xì)胞浸潤和組織破壞，在慢阻肺的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[20,24]。

1.2 IL-17A在慢阻肺炎癥機(jī)制中的作用 IL-17A作為一種重要的炎性因子，在慢阻肺炎癥機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)、血清、肺組織和痰上清液中IL-17A的表達(dá)顯著升高，且與肺功能的下降程度、血清C反應(yīng)蛋白水平和痰液中中性粒細(xì)胞數(shù)目呈正相關(guān)[25-26]。例如，Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，慢阻肺患者血清中IL-17A表達(dá)顯著升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者急性加重期肺組織中IL-17A表達(dá)水平顯著高于健康對照組，且IL-17A的表達(dá)與FEV1%呈負(fù)相關(guān)(R = -0.741)[28-30]。同樣，Anzalone等[31]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，吸煙者和慢阻肺患者痰上清液中IL-17A的水平升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的痰上清液可誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞中染色質(zhì)重塑，從而促進(jìn)其IL-8的釋放，更重要的是IL-17A和IL-8的水平都與慢阻肺病人的病情發(fā)展程度相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)提示IL-17A對于慢阻肺病程中中性粒細(xì)胞的聚集有調(diào)節(jié)作用。此外，Anzalone等[32]發(fā)現(xiàn)，IL-17A可促進(jìn)慢阻肺患者支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，參與慢阻肺的發(fā)病過程。動物研究進(jìn)一步證實了IL-17A在慢阻肺炎癥機(jī)制中的重要作用。例如，Won-Kyung等[33]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖聯(lián)合香煙煙霧誘導(dǎo)的慢阻肺小鼠模型BALF中IL-17A水平顯著高于對照組。此外，在小鼠慢阻肺模型中，肺組織IL-17A 的蛋白水平有顯著的升高，BALF中也有IL-17A 水平的升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A基因敲除的小鼠，在接受相同劑量的香煙煙霧刺激時，與對照組相比，肺組織中中性粒細(xì)胞浸潤水平顯著減輕，肺組織勻漿中IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-12的表達(dá)顯著降低[34]。綜上所述，慢阻肺患者及實驗動物體液中IL-17A的表達(dá)水平均明顯升高，但它在慢阻肺的炎癥反應(yīng)中的具體機(jī)制還不清晰，依然需要進(jìn)一步研究其在慢阻肺中的具體作用。

1.3 IL-17A在慢阻肺氣道重塑中的作用 IL-17A除了在炎癥細(xì)胞中起著重要作用，它還調(diào)節(jié)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞，例如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和杯狀細(xì)胞活化，促進(jìn)慢阻肺氣道重塑的發(fā)生發(fā)展。例如，在臨床研究中，Montalbano等[35]發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者支氣管粘膜下層中IL-17A表達(dá)增加，進(jìn)一步體外研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧提取物 (Cigarette smoke extract,CSE)刺激支氣管上皮細(xì)胞分泌IL-17A，IL-17A可調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)和炎癥細(xì)胞活化，從而間接調(diào)節(jié)慢阻肺氣道重塑的發(fā)病過程。同樣，Jiang等[28]研究發(fā)現(xiàn)吸煙的慢阻肺患者肺組織中IL-17A表達(dá)水平明顯升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-17A通過調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transformation,EMT)過程而參與慢阻肺氣道重塑的發(fā)生發(fā)展。此外，Lai等[36]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者痰上清液中IL-17A表達(dá)水平顯著升高，且與氣道壁厚度呈正相關(guān)，提示IL-17A參與了慢阻肺氣道重塑的發(fā)病過程；進(jìn)一步采用香煙煙霧誘導(dǎo)小鼠慢阻肺模型和CSE、IL-17A及兩者聯(lián)合誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞和原代人成纖維細(xì)胞的體外模型證實了抑制IL-17A的表達(dá)可通過調(diào)控氣道炎癥及肺成纖維細(xì)胞活化緩解慢阻肺氣道重塑。這說明IL-17A參與慢阻肺氣道重塑，但其機(jī)制尚未完全闡明。

2 成纖維細(xì)胞在慢阻肺中的作用

2.1 成纖維細(xì)胞的概述 成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織中的主要細(xì)胞成分，其形態(tài)多樣，大多呈梭形、多角形和扁平星形等，具有突起。目前的觀點認(rèn)為，成纖維細(xì)胞的來源至少有 3 處：①定植于肺部的纖維細(xì)胞直接分化為成纖維細(xì)胞；②上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成成纖維細(xì)胞，該過程被稱為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；③可能是來自循環(huán)纖維細(xì)胞或其它骨髓來源的祖細(xì)胞。肺臟組織內(nèi)含有多種間質(zhì)細(xì)胞，成纖維細(xì)胞是維持肺臟正常生理功能的最重要間質(zhì)細(xì)胞之一。成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性是其具有不同表型和功能的關(guān)鍵原因[37]。源自肺臟不同部位的成纖維細(xì)胞間存在顯著差異性，按照其異質(zhì)性可分成不同成纖維細(xì)胞亞群[9,38-39]。在生理條件下，成纖維細(xì)胞合成和釋放細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)為肺組織和細(xì)胞的氣體交換提供物質(zhì)基礎(chǔ)，形成肺組織的主要骨架，維持肺上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞正常的生理作用，以及肺組織損傷后大量聚集對受損組織進(jìn)行修復(fù)。在病理條件下，成纖維細(xì)胞主要是通過自身的異常增殖與轉(zhuǎn)化以及大量分泌ECM參與慢阻肺氣道重塑的過程。此外，研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞還是重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(IL-6和IL-8)和趨化因子CCL20參與炎癥反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)和維持肺部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)[40-41]。因此，成纖維細(xì)胞在氣道炎癥及重塑過程中發(fā)揮重要作用。

2.2 成纖維細(xì)胞在慢阻肺炎癥機(jī)制中的作用 成纖維細(xì)胞是調(diào)節(jié)組織損傷和免疫反應(yīng)的重要結(jié)構(gòu)性細(xì)胞，它參與巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的炎癥過程，在慢阻肺炎癥反應(yīng)中起重要作用[42-43]。例如，Osei等[44]研究證實，慢阻肺患者氣道上皮細(xì)胞中IL-1α的表達(dá)顯著高于對照組，進(jìn)一步將氣道上皮細(xì)胞與肺成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，IL-1α促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞IL-8和IL-6的釋放，提示肺成纖維細(xì)胞參與了慢阻肺的炎癥反應(yīng)過程。Kitamura等[45]研究發(fā)現(xiàn)肺成纖維細(xì)胞還可分泌CCL20。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞分泌CCL20可趨化樹突狀細(xì)胞(Dendriticcells,DCs)遷移至氣道，參與慢阻肺炎癥反應(yīng)[46-47]。此外，Julie等[48]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，慢阻肺患者肺成纖維細(xì)胞內(nèi)膜通路(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和溶酶體)表型發(fā)生顯著變化，且對應(yīng)激的反應(yīng)存在顯著差異。因此，成纖維細(xì)胞可能通過多種途徑參與慢阻肺的炎癥反應(yīng)。

2.3 成纖維細(xì)胞在慢阻肺氣道重塑中的作用 成纖維細(xì)胞是氣道的重要細(xì)胞成分之一，是氣道管壁結(jié)締組織中分泌ECM的主要細(xì)胞，更是氣道損傷及修復(fù)的關(guān)鍵與基礎(chǔ)[49]。慢阻肺患者氣道成纖維細(xì)胞的改變在其氣道重塑中起重要作用[50-52]。例如，李紅梅等[53]采用熏香煙加氣管注入少量內(nèi)毒素法誘導(dǎo)的慢阻肺氣道重塑大鼠模型中，氣道黏膜下成纖維細(xì)胞數(shù)目顯著增多，且成纖維細(xì)胞周圍可見大量膠原沉積，提示成纖維細(xì)胞增殖及其產(chǎn)生的膠原參與了慢阻肺氣道重塑過程。Osei等[44]研究證實，慢阻肺患者氣道上皮細(xì)胞中IL-1α表達(dá)顯著高于對照組，進(jìn)一步將氣道上皮細(xì)胞與肺成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，IL-1α促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞ECM的釋放，提示肺成纖維細(xì)胞參與了慢阻肺的氣道重塑過程。

3 IL-17A調(diào)控成纖維細(xì)胞活化在慢阻肺中的作用

3.1 IL-17A調(diào)控成纖維細(xì)胞活化在慢阻肺炎癥機(jī)制中的研究 慢阻肺氣道炎癥及重塑過程受多種因素的共同作用，炎性因子的作用尤為顯著。其中最為關(guān)鍵的炎性因子是IL-17A。IL-17A可能通過直接和間接作用激活成纖維細(xì)胞。在體外，IL-17A能直接激活肺成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和膠原合成[9,54]。此外，IL-17A與其受體結(jié)合可誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞表達(dá)G-CSF和趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL5[55]。IL-17A還可通過炎癥介質(zhì)或促纖維形成因子間接活化成纖維細(xì)胞。例如，近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β1，而TGF-β1對成纖維細(xì)胞有直接作用，促進(jìn)患者的肺成纖維細(xì)胞的增殖[56-58]。此外，體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A還促進(jìn)慢阻肺患者肺成纖維細(xì)胞分泌炎性因子(IL-6、IL-8)和趨化因子GRO-α，放大肺部炎癥反應(yīng)[9]，加速慢阻肺進(jìn)展。

3.2 IL-17A調(diào)控成纖維細(xì)胞活化在慢阻肺氣道重塑中的研究 IL-17A調(diào)控成纖維細(xì)胞活化除了在慢阻肺炎癥機(jī)制中起著重要的作用，它還調(diào)節(jié)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞例如杯狀細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞活化，參與慢阻肺的發(fā)病過程。最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A可直接作用于慢阻肺患者支氣管成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其產(chǎn)生炎性因子(IL-6、IL-8)和膠原，從而加重氣道纖維化[8-9]。Dong等[59]也發(fā)現(xiàn)IL-17A可促進(jìn)小鼠肺成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積，從而參與慢阻肺的氣道重塑。同樣，Lei等[60]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A促進(jìn)小鼠肺成纖維細(xì)胞增殖及I型膠原的產(chǎn)生。另外，Lai等[61]研究發(fā)現(xiàn)，用重組IL-17A干預(yù)原代人肺成纖維細(xì)胞，能顯著促進(jìn)慢阻肺患者的肺成纖維細(xì)胞的增殖和遷移。Zhang等[62]研究也發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過NF -κB信號通路促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖及ECM產(chǎn)生。綜上所述，IL-17A調(diào)控成纖維細(xì)胞活化參與了慢阻肺氣道重塑過程。

4 展望

慢阻肺是嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，氣道重塑是慢阻肺主要病理特征之一，也是造成慢阻肺不完全可逆氣流受限的主要原因，大量患者深受其害，也是臨床治療中的難題。本文總結(jié)了近年來的研究發(fā)現(xiàn)：IL-17A作為一種重要的炎性因子，在慢阻肺患者BALF、血清、肺組織和痰上清液中的表達(dá)顯著升高，且與肺功能的下降程度、血清C反應(yīng)蛋白水平和痰液中中性粒細(xì)胞數(shù)目呈正相關(guān)；肺成纖維細(xì)胞是一類重要的肺間質(zhì)細(xì)胞，通過分泌ECM在維持肺組織結(jié)構(gòu)和功能完整性方面發(fā)揮著重要的作用，同時也是一種重要的免疫細(xì)胞，通過分泌多種炎性因子參與氣道炎癥及氣道重塑過程。IL-17A可作用于肺成纖維細(xì)胞促進(jìn)ECM及炎性因子的分泌，加重氣道炎癥及氣道重塑，加快慢阻肺的進(jìn)展。雖然IL-17A及成纖維細(xì)胞在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，但它們之間的互相調(diào)控作用在慢阻肺氣道炎癥、氣道粘液分泌及氣道重塑中的具體機(jī)制尚未完全闡明，為此，需要進(jìn)一步系統(tǒng)研究IL-17A及成纖維細(xì)胞參與慢阻肺的發(fā)病機(jī)制，為將來運用IL-17A或IL-17RA幾種單克隆抗體治療慢阻肺氣道重塑提供理論依據(jù)，臨床上運用靶向藥物治療慢阻肺便指日可待。