張曉婷

(鄭州大學第五附屬醫(yī)院 腎病內科，河南 鄭州 450052)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN) 多發(fā)于30～50歲成人，在各種原發(fā)腎病綜合征中占比達25%～40%[1-3]。目前，IMN的診斷主要依靠腎臟病理[4]。近半個世紀以來，有大量臨床研究涌現(xiàn)，但其確切的發(fā)病機制尚不清楚。2009年，M型磷脂酶A2受體 (M-type phospholipase A2receptor，PLA2R)被臨床證實為IMN的靶抗原[5]。隨后，有研究發(fā)現(xiàn)了相應的抗PLA2R抗體，對IMN發(fā)病的分子學機制有了進一步認識，更為IMN的臨床診斷、治療效果及預后評估、個體化治療方案等開辟了新的道路。本文結合新近研究，對抗PLA2R抗體與IMN的的臨床聯(lián)系進行綜述，以期為IMN的診治提供新的方向與思路。

1 血清抗PLA2R抗體檢測的流行病學

在2009年，Beck等[5]最初的研究發(fā)現(xiàn)在一個美國IMN患者隊列(主要包括白種人和非裔美國人)中血清抗PLA2R抗體的陽性率為70%。Qin等[6]對60例中國IMN患者(24小時尿蛋白>3.5 g)的血清標本進行檢測，應用標準的免疫印跡檢測方法，有49例(81.7%) 血清抗PLA2R抗體陽性，應用更靈敏的檢測手段，另有10例可檢測到該抗體。2013年Svobodova等[7]的研究中，65%(20/31)的IMN患者血清抗PLA2R抗體陽性，而在Kanigicherla等[8]的研究中，處于病情活動期的IMN患者抗PLA2R抗體陽性率可達75%。一項針對韓國人群的臨床研究顯示，100例IMN患者中69例可檢測到血清抗PLA2R抗體，其中診斷達到腎病綜合征的75例患者中有60例血清中可檢測到抗體[9]。2015年日本的一項研究中，IMN患者中血清抗PLA2R抗體的陽性率約為53%[10]。近期的一項納入了192例患者的研究中，血清抗PLA2R抗體的陽性率為67.1%，而在經腎臟病理確診為PLA2R相關IMN患者中血清抗PLA2R抗體的陽性率達到85.7%[11]。另外，血清抗PLA2R抗體檢測可以在早期幫助做出判斷，Burbelo等[12]進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在未確診為IMN前2 a甚至更久之前，血清中已檢測到抗PLA2R抗體，其中43%的患者在首次檢測到非腎病范圍內的蛋白尿之前，20%的患者在首次出現(xiàn)明顯的低蛋白血癥之前血清標本檢測抗PLA2R抗體已呈陽性。雖然受基因、地域及檢測技術的影響，不同人群中抗PLA2R抗體陽性率不同，但是目前幾乎所有的研究都得出了血清抗PLA2R抗體檢測對IMN具有較高診斷價值的結論。且有研究顯示98%的腎組織PLA2R抗原陽性的IMN患者血清抗PLA2R抗體也為陽性[13]，血清抗體陽性而腎組織抗原陰性的僅占少數(shù)[14]。

2 血清抗PLA2R抗體與IMN的臨床聯(lián)系

大量研究表明血清抗PLA2R抗體與IMN患者疾病發(fā)展過程及預后密切相關。

IMN患者血清抗PLA2R抗體滴度與疾病的活動度及臨床表現(xiàn)的嚴重程度相關，能有效評估患者對治療的反應。在疾病緩解階段，血清抗體為陰性或滴度較低，而在病情活動期可檢測到高滴度抗體[5,9,15-16]；與血清抗PLA2R抗體檢測為陰性的患者相比，抗體陽性的患者臨床表現(xiàn)(低蛋白血癥、大量蛋白尿、腎功能損害)更重[17-18]，血清抗體水平的改變總是先于蛋白尿。經免疫抑制劑治療誘導緩解的患者在治療3個月后血清抗體水平可下降81%[15]，反觀那些在治療后血清抗PLA2R抗體未減少或消失的患者不能達到臨床緩解。Beck等[16]在2011年的一項研究中，25例血清抗PLA2R抗體陽性的IMN患者，有17例 (68%) 在利妥昔單抗治療1 a后血清抗PLA2R抗體減少或消失，相應的在1 a和2 a后的隨訪中，尿蛋白完全或部分緩解率分別為59%和88%，而血清抗PLA2R抗體水平持續(xù)較高的患者1 a緩解率為0，2 a緩解率僅為33%。考慮到血清抗PLA2R抗體消失后，腎小球免疫沉積物及毛細血管損傷仍持續(xù)一段時間，會導致蛋白尿持續(xù)，另有25%的IMN患者出現(xiàn)繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化引起蛋白尿不緩解，血清抗PLA2R抗體檢測與尿蛋白定量相比，能更好地評估IMN患者對治療的反應[19]?；谏鲜雎?lián)系，可以將血清抗PLA2R抗體應用于IMN患者疾病監(jiān)測，便于早期制定治療決策。

血清抗PLA2R抗體可以預測疾病預后，高滴度抗體往往預示著自發(fā)或藥物緩解率降低，免疫抑制治療緩解所需時間較長，腎功能損害的風險升高[15,20-26]。在Qin等[6]的研究中，對進行免疫抑制治療的60例IMN患者進行隨訪，抗PLA2R抗體陰性的患者3個月后完全緩解，在10例血清中檢測到低水平抗體的患者中有5例 (50%)在1 a內緩解，相比之下，49例檢測到高水平抗體的患者中有15例(30.6%) 進入緩解。血清中檢測到高水平抗體的患者進入緩解的平均時間較低水平抗體的患者長[(14.47±7.62)個月比(6.60±3.58)個月][6]。Kanigicherla等[8]對采集血清標本時血肌酐不高的82例患者進行為期5 a的生存分析，發(fā)現(xiàn)患者血肌酐翻倍與血清抗PLA2R抗體相關，高水平抗PLA2R抗體可顯著增加疾病進展的風險。Hoxha等[20]的研究顯示，24小時尿蛋白<3.5 g的IMN患者中，有29%的血清抗PLA2R抗體陰性和81%的抗體陽性的患者在隨訪期間疾病進展為腎病綜合征；在這部分血清抗體檢測為陽性的患者中，出現(xiàn)自發(fā)緩解的均為抗體水平較低的患者。另一項納入了572例IMN患者的研究顯示，在腎活檢證實為PLA2R相關IMN患者中，血清抗體陽性患者與陰性患者相比，在治療1 a后完全緩解率明顯偏低(35.6%比61.1%)，對持續(xù)不能緩解而再次接受腎活檢的21例患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，19例患者在最初檢測時血清抗PLA2R抗體陽性，而在這19例中，又有12例抗體滴度較前上升，5例抗體滴度下降但仍為陽性，2例轉為陰性，進一步隨訪發(fā)現(xiàn)，抗體轉陰的這2例患者在5個月時間內疾病均達到緩解[22]。

在疾病臨床緩解期血清抗PLA2R抗體仍為陽性，甚至滴度升高，預示著疾病復發(fā)[22-23,26-28]，且40%左右的腎移植術后疾病復發(fā)的MN病例與抗PLA2R抗體相關[29-30]。Bech等[27]另一項研究顯示，對治療達到臨床緩解的IMN患者進行隨訪，58%的抗PLA2R抗體轉陰的患者未復發(fā)，而抗體未轉陰的9例患者均復發(fā)。在一項納入了26例腎移植患者的研究中，17例移植后復發(fā)的留取術前血清標本的患者中，10例(59%)為抗PLA2R抗體陽性[31]。另一項研究表明，移植術前血清抗PLA2R抗體滴度>45 U·mL-1對于預測MN復發(fā)的特異度為85.1%，靈敏度為85.3%，陰性預測值為92%[32]。

3 血清抗PLA2R抗體檢測的診斷效能

在發(fā)現(xiàn)之初，70%的IMN患者血清中可檢測到抗PLA2R抗體，而在繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy，SMN)及其他類型腎小球疾病患者中該抗體均為陰性[5]。隨后的多項對照研究顯示，血清抗PLA2R抗體檢測對于IMN診斷靈敏度為52%～82%，特異度90%以上，僅在少數(shù)結節(jié)病、HCV感染、干燥癥、腫瘤、HBV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及造血干細胞移植相關MN患者血清中檢測到抗PLA2R抗體[7-10,33-35]。另有報道稱在1例腎穿刺證實為糖尿病腎病的患者血清中檢測到抗PLA2R抗體[36]。綜合一系列相關研究來看，在非IMN患者中抗PLA2R抗體檢出率為0.1%～1.4%[6，25，33-34，37-38]。2014年一納入了15項研究及2 212個病例的薈萃分析顯示，血清抗PLA2R抗體檢測用于診斷IMN的靈敏度為78%，特異度為99%[39]。

IMN患者未能檢測出血清抗PLA2R抗體可能的原因有：(1)試劑或方法所限；(2)在IMN的發(fā)病機制中，除了上述所提到的PLA2R，還存在其他的靶抗原，如THSD7A[40]，近幾年，又有研究發(fā)現(xiàn)了NELL-1抗原[41]；(3)對于IMN的誤診，一些血清抗體陰性的病例在表現(xiàn)出膜性腎病后數(shù)月甚至數(shù)年檢測出繼發(fā)性因素[42]；(4)由于抗原抗體具有高親和力，在血液循環(huán)過程中抗PLA2R抗體快速、大量沉積于腎組織致使血清中抗體減少；(5)疾病發(fā)展進程及時間等因素的影響[7]。

需要注意的是，在可以引起假陽性結果的腎病中，乙肝相關MN、丙肝相關MN、腫瘤相關MN及結節(jié)病相關MN患者血清抗PLA2R抗體檢出率相對較高。一方面可能存在同時患兩種疾病的巧合。另一方面，這些繼發(fā)性因素與PLA2R抗原抗體反應之間可能存在一定聯(lián)系[6-7，19，34，42-43]。然而，導致腎組織PLA2R抗原陽性及血清抗PLA2R抗體產生的確切機制尚未可知。目前仍需要一項大樣本研究來探討上述繼發(fā)性因素與PLA2R相關MN的聯(lián)系。

4 影響診斷準確性的因素

除了檢測方法的差異，不同疾病階段、免疫抑制治療等都會影響診斷的靈敏度，而對于IMN與SMN的鑒別，假陽性率取決于相鑒別的SMN類型。如前所述，血清抗PLA2R抗體的滴度與疾病活動度及免疫抑制治療相關。在血清標本采集前，部分患者疾病本身進展或接受了免疫抑制治療，都會引起抗體水平波動。2015年的一項薈萃分析顯示，血清抗PLA2R抗體用于診斷IMN的靈敏度、特異度在腎病綜合征組分別為 0.77及0.91，在非腎病綜合征組分別為0.32及0.91；在經免疫抑制治療和未經免疫抑制治療的患者，診斷的靈敏度、特異度分別為0.44、0.93比0.72、0.89；以不同類型繼發(fā)性MN為對照時血清抗PLA2R抗體鑒別診斷的特異度分別為，IMN與V型狼瘡性腎炎0.97，IMN與乙肝相關MN 0.86，IMN與腫瘤相關MN 0.81[44]。

5 小結

IMN的發(fā)病機制尚不明確，血清抗PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)對很大一部分IMN有了更好的理解。對于該抗體的檢測不僅在疾病診斷與鑒別診斷時提供重要實驗室依據(jù)，還可以在預測藥物治療反應和疾病復發(fā)方面起到不可或缺的作用。同時，也引發(fā)了對IMN患者治療策略的思考。對于有高滴度抗體的患者是否應提早治療？血清抗體水平居高不下的患者，是否在3～6個月觀察期后即給予免疫抑制治療？疾病緩解期抗PLA2R抗體水平增高是否應再次治療？目前仍需要一系列大規(guī)模前瞻性臨床研究，給出一個可靠的結論。在此之前，臨床醫(yī)生可將血清抗PLA2R抗體作為一項常規(guī)檢測，用于疾病的診斷、監(jiān)測。鑒于抗體滴度因疾病狀態(tài)變化而波動，建議在發(fā)病初期、免疫抑制治療前進行檢測，以避免對進入免疫緩解的患者過度治療。接受免疫抑制治療的患者，可以定期復查抗體水平，觀察他們對治療的反應。此外，對其他足細胞自身抗體的識別將有助于進一步了解PLA2R陰性的IMN。