陶瑩 張超 胡佳麗 高文倉(cāng)

卵巢癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是致死率最高的婦科惡性腫瘤，其5年生存率低于45%。一線治療后達(dá)到完全緩解的上皮性卵巢癌患者中有85%會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這些患者可供選擇的治療手段有限。目前該病臨床上多使用細(xì)胞毒類(lèi)化學(xué)藥物治療，但此類(lèi)藥物療效差，且患者會(huì)逐漸出現(xiàn)化療耐藥，導(dǎo)致預(yù)后差，這也反映了對(duì)新療法的迫切需求。在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌（recurrent epithelial ovarian cancer，REOC）的治療中，關(guān)于分子靶向治療的研究逐漸深入，尤其是抗血管生成藥物，在臨床試驗(yàn)中已被證明可有效緩解癌癥相關(guān)癥狀并延長(zhǎng)壽命[1]。無(wú)論是鉑敏感還是鉑耐藥型REOC患者，合理聯(lián)用抗血管生成藥物與化療均可以明顯提高療效，這給REOC患者的治療帶來(lái)了希望[2]?？寡苌伤幬锫?lián)用化療將會(huì)是REOC治療的重要研究方向，擁有良好的應(yīng)用前景。不過(guò)，抗血管生成藥物作為一大類(lèi)分子靶向藥物，每一種都有各自獨(dú)立的特點(diǎn)，如何選擇，還是要基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，在抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療REOC方面，國(guó)內(nèi)外已有不少已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的臨床研究[3]，但目前進(jìn)行系統(tǒng)整理的并不多見(jiàn)，很有必要進(jìn)行完整全面的梳理。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)整理，就抗血管生成藥物聯(lián)合化療在REOC治療中的療效和安全性作一綜述，為臨床醫(yī)生合理治療REOC提供循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，讓患者最大獲益。

1 抗血管生成藥物

腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的、多步驟的過(guò)程，在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[3]。Folkman[4]最先提出通過(guò)抑制腫瘤血管的生成來(lái)治療腫瘤的概念。目前，腫瘤血管生成的分子機(jī)制及調(diào)控機(jī)制已逐漸成為腫瘤研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。腫瘤血管生成受多種血管生長(zhǎng)因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最有效的促血管生成因子之一，其中血小板衍生生長(zhǎng)因子、促血管生成素受體Tie2和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子都是重要的驅(qū)動(dòng)因子，通過(guò)靶向封閉這些因子及其受體可拮抗血管生成[5]。將抗血管生成藥物根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn)和機(jī)制劃分，可分為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑（如貝伐珠單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（如阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、帕唑帕尼等）、血管生成素抑制劑（如曲巴那尼）等。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物與化療聯(lián)用，效果明顯優(yōu)于單一藥物維持治療[6-8]，該方案有望成為治療REOC的一種有效的新策略。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合化療的增效機(jī)制

腫瘤血管是由于促血管生成信號(hào)和抗血管生成信號(hào)之間的平衡破壞而形成的，其特征是血管擴(kuò)張、彎曲和高通透性。這些異常腫瘤血管的生理后果包括腫瘤血流氧合的時(shí)間和空間異質(zhì)性、腫瘤間質(zhì)流體壓力的增加、影響腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，以及化療、放療和免疫治療的療效下降等[9]。

抗血管生成藥物聯(lián)合化療的增效機(jī)制已有一定數(shù)量的研究。Jain[10]提出了“血管正常化”假設(shè)，即抗血管生成藥物治療可改變腫瘤血管系統(tǒng)，首先，通過(guò)增加功能血管密度的均勻性和有序性，可以減少血流的異質(zhì)性；其次，抗血管生成藥物治療可增加鄰近內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，降低血管通透性，引起腫瘤內(nèi)組織間隙壓下降，從而使腫瘤血管成為“正常”表型，腫瘤微環(huán)境正?；?。因此，化療藥物可以更有效地運(yùn)輸?shù)侥[瘤內(nèi)部，從而提高化療敏感性，達(dá)到更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。Russo等[2]指出抗血管生成藥物提高化療療效的機(jī)制包括直接影響腫瘤細(xì)胞活性或降低腫瘤細(xì)胞在連續(xù)化療過(guò)程中重新擴(kuò)增的能力，并且能提高內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。Jacobi等[11]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法的反應(yīng)取決于體內(nèi)內(nèi)皮酸鞘磷脂酶（ASMase）活化和神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生。在化療前1～2 h給予抗血管生成藥物，可以上調(diào)ASMase信號(hào)通路，抑制VEGF的產(chǎn)生，促進(jìn)ASMase+/+宿主的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡，從而對(duì)腫瘤形成化療增敏作用。但是，對(duì)于抗血管生成藥物聯(lián)合化療的具體增效機(jī)制，學(xué)術(shù)界尚未形成公論，有待于進(jìn)一步的研究探索。

3 抗血管生成藥物聯(lián)合二線化療（鉑敏感型REOC）

對(duì)于鉑敏感型REOC患者，由于缺乏有效的治療手段，二線化療（含鉑化療方案）總體緩解率不到30%，探索更有效的治療方案尤為重要。

3.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 貝伐珠單抗是一種重組人源化IgG1單克隆抗體，可以結(jié)合VEGF，抑制其與VEGF受體-2（VEGFR-2）結(jié)合，從而抑制腫瘤血管的生成，可顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌及腎癌的預(yù)后，也是第一個(gè)被納入卵巢癌治療領(lǐng)域的抗血管生成劑[12]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（OCEANS研究）[6]共納入鉑敏感型REOC、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者484例，其主要觀察終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要觀察終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）及安全性。隨機(jī)分組后給予6個(gè)療程的GC方案（卡鉑+吉西他濱）+貝伐珠單抗/安慰劑，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合GC方案較安慰劑組PFS延長(zhǎng)約4個(gè)月，ORR提高了21%，但兩組間OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性分析結(jié)果顯示不良事件的頻率和嚴(yán)重程度與先前其他貝伐珠單抗研究一致，沒(méi)有產(chǎn)生新的問(wèn)題。該項(xiàng)研究首次證實(shí)了抗血管生成藥物聯(lián)合化療可使鉑敏感型REOC患者有明顯臨床獲益?；谝陨详?yáng)性結(jié)果，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合GC方案用于治療之前未曾接受過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制劑治療的鉑敏感型REOC。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（GOG-0213研究）[8]共納入674例鉑敏感型REOC患者，將患者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)單一化療（紫杉醇+卡鉑），研究組采用化療聯(lián)合貝伐珠單抗，化療均為6個(gè)療程。研究組化療后繼續(xù)貝伐珠單抗序貫維持治療，直至疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不可接受的毒性。結(jié)果顯示研究組與對(duì)照組的中位PFS分別為13.8和10.4個(gè)月，中位OS分別為42.2和37.3個(gè)月，兩組安全性無(wú)差異。這是第一個(gè)證明貝伐珠單抗聯(lián)合化療不僅僅可以延長(zhǎng)鉑敏感型REOC患者的PFS，還可延長(zhǎng)OS的臨床研究，為該人群的治療提供了重要的指導(dǎo)?；贕OG-0213和OCEANS兩項(xiàng)臨床研究的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2016年12月8日批準(zhǔn)：貝伐珠單抗聯(lián)合化療[（卡鉑+紫杉醇）或（卡鉑+吉西他濱）]，其后單藥維持可用于治療鉑敏感型REOC。目前，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南已將貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療的方案作為2A類(lèi)證據(jù)推薦用于鉑敏感型REOC的治療。

3.2 西地尼布聯(lián)合化療 基于貝伐珠單抗與化療聯(lián)用的陽(yáng)性結(jié)果，研究者開(kāi)始對(duì)更多不同作用機(jī)制的抗血管生成藥物進(jìn)行研究。西地尼布是一種有效的口服VEGF酪氨酸激酶抑制劑，在相關(guān)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中均表現(xiàn)出活性[13]。Decio等[14]使用11只腹膜腔內(nèi)原位生長(zhǎng)患者來(lái)源卵巢癌異種移植物的裸鼠，研究西地尼布作為單一療法或與化療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)總體生存的影響，結(jié)果顯示西地尼布與化療聯(lián)合能更有效地減少晚期REOC異種移植物引起的腹水，抑制腫瘤進(jìn)展和向其他器官的轉(zhuǎn)移。Ledermann等[15]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（ICON-6研究），該研究設(shè)置了3個(gè)分組，A組患者在治療期給予鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療藥加口服安慰劑，并予安慰劑維持治療；B組患者在治療期給予鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療藥物加口服西地尼布，并予安慰劑維持治療；C組患者在治療期給予鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療藥加口服西地尼布，并予西地尼布維持治療。結(jié)果顯示西地尼布聯(lián)合含鉑化療后續(xù)貫應(yīng)用西地尼布維持治療，與單獨(dú)使用化療藥物相比，PFS延長(zhǎng)約3個(gè)月，OS延長(zhǎng)2.7個(gè)月，值得注意的是C組中不良事件較明顯，不過(guò)可以通過(guò)降低藥物劑量來(lái)減少不良事件的發(fā)生。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)西地尼布和奧拉帕尼聯(lián)用在鉑敏感型REOC治療上與單用奧拉帕尼相比，可顯著延長(zhǎng)PFS。研究證實(shí)西地尼布聯(lián)合化療后單藥維持治療可有效改善REOC的預(yù)后，未來(lái)或許可以作為鉑敏感型REOC患者的一種新的有效方案。

3.3 索拉非尼聯(lián)合化療 索拉非尼是一種非選擇性多激酶抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖，在腎癌和肝細(xì)胞癌中具有臨床優(yōu)勢(shì)[17]。Schwandt等[18]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了索拉非尼與卡鉑/紫杉醇化療聯(lián)合治療鉑敏感型REOC的療效和安全性。結(jié)果顯示單用索拉非尼組與聯(lián)合治療組ORR分別為15%和61%，疾病穩(wěn)定比例分別為35%和62%，中位PFS分別為5.6和16.8個(gè)月，聯(lián)合治療組雖然毒性的等級(jí)和頻率有所增加，但仍在可控范圍內(nèi)。這個(gè)研究結(jié)果為進(jìn)一步探索索拉非尼聯(lián)合化療應(yīng)用提供了支持。

3.4 曲巴那尼聯(lián)合化療 除了目前正在進(jìn)行廣泛研究的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑之外，又出現(xiàn)了一種新型靶向藥物——曲巴那尼。它通過(guò)抑制新靶點(diǎn)血管生成素-1、血管生成素-2與Tie2受體的結(jié)合，抑制血管的生成。一項(xiàng)研究（TRINOVA-1研究）將曲巴那尼或安慰劑添加到每周單藥紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療的919例患REOC女性的治療方案中，結(jié)果顯示研究組PFS比對(duì)照組延長(zhǎng)2個(gè)月[19]。另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（TRINOVA-2研究）[20]發(fā)現(xiàn)，曲巴那尼加聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星能改善REOC患者的ORR和延長(zhǎng)首次達(dá)到完全或部分緩解至疾病進(jìn)展的時(shí)間，不過(guò)PFS并未得到改善。

4 抗血管生成藥物聯(lián)合二線化療（鉑耐藥型REOC）

絕大多數(shù)鉑敏感型REOC患者最終都會(huì)發(fā)展為對(duì)鉑類(lèi)耐藥，這些患者再次化療效果極差，預(yù)后也差，臨床上尋求有效治療策略尤為迫切。目前認(rèn)為型REOC對(duì)抗血管生成藥物未見(jiàn)明顯耐藥性，因此聯(lián)用抗血管生成藥物可以起到補(bǔ)救性治療的作用。

4.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療 Garcia等[21]開(kāi)展的一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究，納入70例患者，進(jìn)行每?jī)芍莒o脈注射貝伐珠單抗10 mg/kg和口服環(huán)磷酰胺50 mg/d的治療，28 d為1個(gè)治療周期，結(jié)果顯示中位PFS和OS 7.2和16.9個(gè)月，證實(shí)貝伐珠單抗和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合方案在鉑耐藥型REOC中具有一定的抗瘤活性，有必要對(duì)該方案進(jìn)行進(jìn)一步研究。Barber等[22]也開(kāi)展了該方案的單臂臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示ORR為42.4%，中位PFS和OS分別為5和20個(gè)月。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦此方案為鉑耐藥型REOC患者的首選方案之一。另一項(xiàng)2013年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上公布結(jié)果的Ⅲ期臨床研究（AURELIA研究），將貝伐珠單抗與不同化療方案（聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星、拓?fù)涮婵祷蜃仙即贾墀煟┞?lián)用，發(fā)現(xiàn)與單純化療相比，研究組ORR提高，中位PFS延長(zhǎng)[23]?；贏URELIA研究的陽(yáng)性結(jié)果，F(xiàn)DA于2014年11月批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蚓垡叶蓟|(zhì)體阿霉素化療，用于治療鉑耐藥型REOC、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌患者。另一項(xiàng)旨在評(píng)估低劑量貝伐珠單抗和每周伊立替康的聯(lián)合治療在鉑類(lèi)/紫杉烷類(lèi)耐藥的晚期REOC患者的安全性和有效性的單臂研究[24]也取得了陽(yáng)性結(jié)果，患者中位PFS和OS分別為8.0和13.8個(gè)月，且不良反應(yīng)可耐受，該方案被證實(shí)是一種安全且有效的治療策略。目前，CSCO指南已將貝伐珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體/紫杉醇/托泊替康的方案作為2A類(lèi)證據(jù)推薦治療鉑耐藥REOC患者。目前仍在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02853318），旨在探索帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗環(huán)磷酰胺用于治療REOC、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的安全性與有效性，預(yù)期于2021年3月完成研究，期待其陽(yáng)性結(jié)果。

4.2 帕唑帕尼聯(lián)合化療 帕唑帕尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，靶向VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，血小板源性生長(zhǎng)因子受體-α、血小板源性生長(zhǎng)因子受體-β以及干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-kit），可抑制血管生成和腫瘤增殖，臨床研究顯示其在REOC的治療中有較好的療效和耐受性[25]。Floquet等[26]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（AGO-OVAR16研究），證實(shí)帕唑帕尼單藥維持治療用于至少接受過(guò)5個(gè)療程的順鉑/紫杉醇化療的REOC患者，可顯著提高患者PFS?；谝陨详?yáng)性結(jié)果，研究者開(kāi)始評(píng)估其聯(lián)合二線及以上化療治療晚期REOC是否可以顯示出更強(qiáng)的抗瘤活性。另一項(xiàng)由Pignata等[27]報(bào)道的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估帕唑帕尼+紫杉醇周療治療鉑耐藥或鉑難治性REOC的療效及安全性，納入了74例研究對(duì)象，隨機(jī)分組分別接受紫杉醇周療或其聯(lián)合帕唑帕尼，結(jié)果顯示帕唑帕尼+紫杉醇組與單純紫杉醇組PFS分別為6.4和3.5個(gè)月，聯(lián)用治療組雖然不良事件更常見(jiàn)，但是可耐受，且在預(yù)期范圍內(nèi)。2011年，Richardson等[28]開(kāi)展了一項(xiàng)帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇在鉑耐藥或鉑難治性REOC中的隨機(jī)、雙盲研究，可惜未取得陽(yáng)性結(jié)果。以上研究結(jié)果表明，帕唑帕尼聯(lián)用紫杉醇的治療策略在治療鉑類(lèi)耐藥或鉑難治性晚期REOC患者中擁有不錯(cuò)的前景，未來(lái)還需要更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其療效?，F(xiàn)在仍在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究（NCT02383251），旨在探索帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇周療在貝伐珠單抗維持期間復(fù)發(fā)的鉑耐藥/難治性REOC的治療作用，預(yù)計(jì)納入118例患者，研究預(yù)計(jì)截止于2021年。

有研究者也提出聯(lián)合使用帕唑帕尼和口服環(huán)磷酰胺是否有可能成為鉑耐藥復(fù)發(fā)性REOC的一種有效治療方案。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)研究顯示帕唑帕尼與節(jié)拍性環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療時(shí)的最大耐受量為600 mg，主要的毒副反應(yīng)為肝功能受損，未來(lái)需開(kāi)展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步探索其安全性[29]。

Hainsworth等[30]也開(kāi)展了一項(xiàng)帕唑帕尼聯(lián)合阿霉素脂質(zhì)體在鉑耐藥型REOC的Ⅰb期研究，遺憾的是，即使在使用帕唑帕尼規(guī)定使用劑量的50%的情況下，聯(lián)合阿霉素脂質(zhì)體產(chǎn)生的毒副反應(yīng)仍很常見(jiàn)。目前帕唑帕尼聯(lián)合化療在治療REOC中的最佳策略尚未明確，將它作為單一藥物治療或許是未來(lái)的研究趨勢(shì)。有Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究已得出帕唑帕尼與吉西他濱聯(lián)用時(shí)的最佳劑量和藥代動(dòng)力學(xué)[31]，期待進(jìn)一步開(kāi)展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

不過(guò)，目前帕唑帕尼還未在中國(guó)大陸上市，期待開(kāi)展更多的臨床研究，為晚期REOC患者提供更多可選擇的治療方案。

4.3 阿帕替尼聯(lián)合化療 阿帕替尼是2014年由我國(guó)自主研制的新一代小分子酪氨酸激酶抑制劑，是全球唯一口服的胃癌靶向治療藥物。我國(guó)中山大學(xué)腫瘤防治中心開(kāi)展了一項(xiàng)單臂、前瞻性的Ⅱ期臨床研究，目的是評(píng)估聯(lián)用阿帕替尼和依托泊苷在鉑耐藥或難治性REOC患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示：在意向治療人群中，ORR為54.3%；在符合方案人群中，ORR為61.3%，中位PFS可達(dá)8.1個(gè)月[32]。這項(xiàng)研究證實(shí)阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的方案在鉑耐藥型REOC患者中顯示出可觀的療效和耐受性，為鉑耐藥型REOC的治療注入了新的想法，顯示了進(jìn)一步開(kāi)展Ⅲ期試驗(yàn)的必要性。

4.4 索拉非尼聯(lián)合化療 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（TRIAS）[33]，評(píng)估了索拉非尼聯(lián)合拓?fù)涮婵挡⒕S持治療的方案在治療鉑耐藥或鉑難治性REOC中的療效及安全性，令人欣喜的是，索拉非尼聯(lián)用托泊替康組比單純化療組PFS延長(zhǎng)2個(gè)月，且耐受性尚可。

期待更多的抗血管生成藥物聯(lián)合化療可早日應(yīng)用于臨床，使更多的鉑耐藥型REOC患者從中獲益，擴(kuò)大REOC患者的治療選擇。

5 總結(jié)及展望

目前，研究顯示合理聯(lián)用抗血管生成藥物和化療在治療REOC中顯示出協(xié)同抗腫瘤作用，且耐受性較好。未來(lái)，探索出兩者聯(lián)用的最佳治療模式將會(huì)是晚期REOC綜合治療的發(fā)展方向，其策略的臨床應(yīng)用與管理也將會(huì)更加完善。但是，除了貝伐珠單抗以外的其他抗血管生成藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用的資料尚不完善，隨著對(duì)腫瘤血管及抗血管生成機(jī)制了解的逐步深入，還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究：（1）貝伐珠單抗與化療聯(lián)用時(shí)是否存在其他相互增效的機(jī)制？（2）與貝伐珠單抗不同作用機(jī)制的酪氨酸激酶抑制劑，除了VEGF抑制作用，是否還存在其他的作用機(jī)制？與化療聯(lián)用時(shí)是否能產(chǎn)生更強(qiáng)的抗瘤效果？是否存在其他的增效機(jī)制？（3）如何精準(zhǔn)把握抗血管生成藥物誘導(dǎo)的血管正?；翱谄?，以把握聯(lián)合或序貫的最佳時(shí)機(jī)？（4）如何盡可能減輕聯(lián)用時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)？（5）是否存在針對(duì)腫瘤血管的特定生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)具體治療方案？（6）是否可以聯(lián)合其他治療手段，如放療、熱療、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等提高抗瘤效果？希望未來(lái)廣大研究者繼續(xù)積極探索，為REOC患者的治療帶來(lái)新的希望。