陳乃文 金晶 何屹

膀胱黏膜是膀胱上一層極薄的移行上皮組織，其上皮細(xì)胞能起到防止尿液內(nèi)高滲性溶質(zhì)及病原菌侵襲尿路組織和進(jìn)入血液的作用，同時(shí)可以分泌炎癥介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)，還可作為感受器官傳導(dǎo)尿路自身及外界的信號(hào)來保護(hù)膀胱黏膜。研究發(fā)現(xiàn)，膀胱黏膜與許多膀胱疾病的發(fā)病密切相關(guān)，如膀胱過度活動(dòng)癥（overactive bladder，OAB）、間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis，IC）、化學(xué)性膀胱炎、放射性膀胱炎等。然而，IC的病理生理機(jī)制尚未明確，多項(xiàng)假說涉及膀胱黏膜，尤其是膀胱黏膜上的葡萄糖氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）保護(hù)層的缺失。因此，國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室相繼展開研究探討膀胱黏膜損傷的保護(hù)方法，以期開發(fā)臨床上新型、高效的藥物。本文就幾種常見膀胱黏膜保護(hù)藥物的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 膀胱黏膜GAG層的替代保護(hù)藥物

1.1 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA） HA是膀胱黏膜GAG保護(hù)層的組成成分，參與維持膀胱黏膜的通透性、促進(jìn)白細(xì)胞聚集和遷移、抑制免疫復(fù)合物粘連中性粒細(xì)胞，以及通過與淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而阻斷ICAM-1通路以減輕炎癥作用等。目前，HA的商用藥物——西施泰已在20多個(gè)國(guó)家推廣使用，同時(shí)也是我國(guó)藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)的Ⅲ類醫(yī)療器械。HA利用生物工程合成，避免了動(dòng)物源性HA純度不夠、活性不足的問題，是治療IC的膀胱黏膜保護(hù)劑之一。

Kim等[1]選取33例難治性IC女性患者進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)。所有患者經(jīng)膀胱灌注HA 4周，比較治療前后視覺模擬量表評(píng)分、骨盆疼痛和緊迫性/頻率問卷得分、O’Leary-Sant的 IC癥狀評(píng)分（interstitial cystitis symptoms index，ICSI）和問題評(píng)分（interstitial cystitis problems，ICPI）；結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)趨向正常，20例明顯改善且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。Morales等[2]研究發(fā)現(xiàn)，HA治療IC可能僅短期有效，而長(zhǎng)期療效難以保障。Nordling等[3]通過3年隨訪評(píng)估20例IC患者接受HA治療的長(zhǎng)期療效，結(jié)果顯示11例患者完成隨訪，有9例明顯好轉(zhuǎn)或完全緩解。以上2位學(xué)者的研究結(jié)果相悖，長(zhǎng)期療效存在差異，可能與隨訪時(shí)間、患者例數(shù)、癥狀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。目前普遍認(rèn)為HA治療IC的療效確切、安全性高、不良反應(yīng)小，可作為預(yù)防和治療IC的首選方法。

1.2 肝素 肝素是人體天然的黏多糖硫酸酯，分子結(jié)構(gòu)與GAG保護(hù)層類似，通過與膀胱黏膜尿路上皮結(jié)合，修復(fù)受損的膀胱黏膜尿路屏障，抑制纖維母細(xì)胞活性，恢復(fù)其滲透性和抗黏附性等[4]。美國(guó)泌尿?qū)W協(xié)會(huì)建議將肝素作為臨床二線治療用藥，雖然單用肝素治療IC的療效欠佳且存在不確定的收益/風(fēng)險(xiǎn)比，但通過聯(lián)合用藥可顯著提高肝素治療IC的療效，如聯(lián)合使用堿化利多卡因等[5]。呂堅(jiān)偉等[6]報(bào)道了215例IC女性患者膀胱內(nèi)灌注肝素3.75萬U＋2%利多卡因20 ml＋5%碳酸氫鈉5 ml的混合液后，O’Leary-Sant的ICPI和ICSI在3個(gè)月灌注治療后分別從（12.5±4.9）、（7.4±3.1）分下降至（6.5±3.6）、（3.2±2.0）分；對(duì)患者進(jìn)行 9 個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)下腹酸脹和（或）疼痛、夜尿次數(shù)均明顯改善，改善率分別為71.3%和65.3%，但尿頻、尿急改善不明顯（22.9%）。Nomiya等[7]對(duì)32例IC患者進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注2萬U肝素+5 ml 4%利多卡因+25 ml 7%碳酸氫鈉溶液，連續(xù)12周；觀察患者治療前后整體反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，灌注有效率隨著灌注次數(shù)逐漸上升，從33.3%（第1次灌注）至60.0%（第4次灌注）再至76.7%（第12次灌注），并在停止灌注治療后1個(gè)月達(dá)到90%，在2、6個(gè)月后分別降至46.7%和16.7%。以上研究結(jié)果說明，膀胱內(nèi)灌注肝素聯(lián)合堿化利多卡因能讓大部分患者的IC癥狀得到明顯緩解，但無法達(dá)到治愈效果，只能作為姑息性治療方法。

1.3 戊聚糖多硫酸鈉（pentosan polysulfate sodium，PPS）PPS是美國(guó)FDA目前唯一批準(zhǔn)治療IC的口服藥物，其機(jī)制尚未明確，可能與口服后形成肝素并作用于膀胱黏膜有關(guān)。PPS能調(diào)控膀胱黏膜通透性，抑制有害物質(zhì)對(duì)膀胱黏膜的損傷，幫助修復(fù)膀胱黏膜GAG保護(hù)層。多項(xiàng)研究表明，PPS能緩解IC的膀胱疼痛、尿頻、尿痛等，已作為IC的膀胱黏膜保護(hù)劑在臨床推廣使用[8]。Nickel等[9]為探究PPS膠囊治療IC的最低有效濃度，比較了PPS推薦劑量（300 mg/d）的1/3與安慰劑的療效，發(fā)現(xiàn)1/3劑量的PPS治療效果與安慰劑無明顯差異。Nickel等[10]先前研究發(fā)現(xiàn)，服用2、3倍的推薦PPS劑量與推薦劑量的療效亦無明顯差異；同時(shí)ICSI評(píng)分從治療第4周開始逐漸改善，而PPS不良反應(yīng)發(fā)生率并未明顯增高。Nickel的研究表明，隨著PPS劑量的增加，療效并未提高，但低于推薦劑量的PPS也無法保證療效；由于未在先前研究中加入安慰劑組，所以結(jié)果有待商榷。van Ophoven等[11]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)口服PPS療效欠佳的患者聯(lián)合應(yīng)用肝素和肝素類似物，可提高口服PPS的療效且不良反應(yīng)小。

1.4 硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS） CS是膀胱黏膜GAG保護(hù)層的另一個(gè)重要組成成分，可對(duì)GAG保護(hù)層進(jìn)行早期修復(fù)，保護(hù)膀胱黏膜并避免膀胱炎惡化。目前，膀胱內(nèi)灌注含CS的膀胱黏膜保護(hù)劑治療IC、OAB、放射性膀胱炎等已有廣泛的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，是相對(duì)有效的治療方法。隨著CS和HA衍生藥物的制劑相繼研發(fā)推出，臨床醫(yī)生在最佳治療方案的選擇上出現(xiàn)了難題，故開展了許多評(píng)估藥物療效的試驗(yàn)。Tutolo等[12]在CS與二甲亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）治療IC的前瞻性對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)灌注CS在鎮(zhèn)痛、減少夜尿次數(shù)等方面的療效優(yōu)于DMSO，且不良反應(yīng)更少。Glp1nar等[13]的一項(xiàng)42例IC患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在6個(gè)月治療期間，CS與HA對(duì)患者均有效，兩組療效無明顯差異。Glp1nar等[14]先前的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，CS聯(lián)合HA與單用HA治療IC的療效也無顯著差異。雖然Glp1nar等未能在統(tǒng)計(jì)學(xué)上驗(yàn)證單用和聯(lián)合用藥的療效差異，但不可否認(rèn)的是該研究對(duì)于臨床用藥仍有一定的參考價(jià)值。

2 清理膀胱黏膜氧自由基的藥物

2.1 抗氧化物質(zhì) 人體抗氧化系統(tǒng)能清理機(jī)體內(nèi)多余的活性氧（reactive oxygen species，ROS），并保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷。其中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）在清理ROS過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[15]。它是一類廣泛存在于生物組織中的金屬酶，根據(jù)其金屬輔基的不同可分為 Cu/Zn-SOD、Fe-SOD、Mn-SOD、Ni-SOD等4種，通過歧化過量的ROS形成氧氣和過氧化氫，以維持機(jī)體氧自由基平衡[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在膀胱出口障礙[17]、膀胱缺血再灌注[18]和膀胱炎癥[19]的模型中，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在膀胱組織中大量浸潤(rùn)而導(dǎo)致ROS明顯增多，揭示了某些膀胱疾病的發(fā)生可能與膀胱組織的氧自由基的代謝密切相關(guān)。王明臣等[20]通過檢測(cè)正常膀胱黏膜組織、膀胱癌旁組織、膀胱癌組織發(fā)現(xiàn)，SOD活力隨腫瘤病理分級(jí)升高呈顯著性下降。該研究表明，在膀胱癌變的過程中，膀胱黏膜組織清理ROS的能力逐漸下降，即抗氧化能力減弱。Liu等[21]研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮可顯著降低抗氧化物酶活性（尤其是SOD）而促進(jìn)ROS大量生成，導(dǎo)致小鼠膀胱尿路上皮屏障受損，進(jìn)而損傷膀胱黏膜。雖然越來越多的研究表明通過SOD可清理過多的ROS，但在實(shí)際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)普通SOD難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。這可能與普通SOD的不穩(wěn)定性、不耐高溫、不耐酸堿性、不耐消化酶等有關(guān)。然而，Kanai等[22]采用基因治療方法選擇性地誘導(dǎo)受輻射損傷的大鼠膀胱黏膜上皮產(chǎn)生Mn-SOD，能明顯降低膀胱黏膜ROS水平，促進(jìn)膀胱尿路上皮的增生和膀胱黏膜功能的恢復(fù)。Murphy等[23]應(yīng)用新型SOD M40403，可顯著降低口腔黏膜炎的ROS水平，緩解口腔黏膜炎的癥狀。因此，研制一種新型的SOD試劑或采用高效的SOD給藥方法來保護(hù)膀胱黏膜是極具有潛力的。

2.2 醫(yī)用臭氧 醫(yī)用臭氧是氧氣與臭氧的混合物，適當(dāng)?shù)某粞鯘舛瓤砂l(fā)揮抗炎抗感染、提高機(jī)體免疫力、鎮(zhèn)痛、氧化膽固醇、為缺血組織供氧等作用。近來研究發(fā)現(xiàn)，膀胱內(nèi)應(yīng)用醫(yī)用臭氧能發(fā)揮保護(hù)或恢復(fù)正常膀胱黏膜的作用，并能有效改善膀胱黏膜微循環(huán)，可作為臨床治療膀胱疾病的潛在選擇。Tasdemir等[24]發(fā)現(xiàn)醫(yī)用臭氧通過降低膀胱組織的丙二醛和一氧化氮含量、增加SOD活性來緩解大腸桿菌所致膀胱炎對(duì)膀胱黏膜的損傷，是一種可行的傳統(tǒng)抗感染治療的輔助或替代療法。Neimark等[25]納入65例慢性膀胱炎和穩(wěn)定性排尿困難的女性患者，通過評(píng)估指標(biāo)來比較常規(guī)治療與膀胱灌注臭氧鹽水、腸外注射臭氧鹽水的療效，評(píng)估指標(biāo)包括尿液流量、膀胱血流量、激光多普勒血流測(cè)量結(jié)果、膀胱黏膜活檢結(jié)果等。研究數(shù)據(jù)表明，膀胱灌注臭氧鹽水或腸外注射臭氧鹽水相對(duì)于常規(guī)治療能明顯改善膀胱充血和黏膜水腫情況、促進(jìn)組織灌注和血流量升高、促進(jìn)正常尿路上皮細(xì)胞的增生等。

2.3 高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO） HBO療法是患者在壓力0.2～0.3 MPa的HBO艙內(nèi)吸入純氧，以針對(duì)組織缺氧部位進(jìn)行恢復(fù)治療的方法。自1976年Hart等[26]首先報(bào)道HBO治療出血性放射性膀胱炎具有療效以來，針對(duì)HBO治療出血性放射性膀胱炎的研究已發(fā)展30余年，但HBO治療出血性放射性膀胱炎的機(jī)制尚未完全明確。分子生物學(xué)研究認(rèn)為膀胱出血是由于放療誘導(dǎo)形成的ROS破壞了膀胱黏膜上皮的保護(hù)機(jī)制，而通過HBO療法誘導(dǎo)SOD合成可清理過量的ROS，并保護(hù)膀胱尿路上皮以降低放療對(duì)膀胱黏膜的損傷[27-28]。另外，HBO治療出血性放射性膀胱炎的機(jī)制還與其改善膀胱黏膜微循環(huán)有關(guān)。HBO形成的氧分壓差能糾正膀胱黏膜上皮細(xì)胞和血液的缺氧狀態(tài)，促進(jìn)毛細(xì)血管新生，使膀胱黏膜組織趨向恢復(fù)正常，同時(shí)還可減輕血管阻塞，緩解缺血等[27-28]。Dellis等[29]前瞻性納入38例重度出血性放射性膀胱炎患者，通過隨訪評(píng)估HBO療法的預(yù)后情況。經(jīng)過平均29.3 d的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者血尿癥狀完全緩解率和部分緩解率分別為86.8%和13.2%；膀胱鏡檢查結(jié)果示：32例患者膀胱黏膜基本正常，其中17例血尿完全緩解者的膀胱黏膜在組織學(xué)上恢復(fù)正常；該試驗(yàn)證實(shí)了HBO的短期療效。Mohamad等[30]回顧性分析2001至2007年14例因放療并發(fā)出血性放射性膀胱炎的患者在接受HBO療法后的療效，根據(jù)平均18個(gè)月的隨訪結(jié)果，接受HBO治療的患者治愈率低于未接受治療的患者，與Yoshida等[31]報(bào)道的出血性放射性膀胱炎普遍適應(yīng)HBO療法相悖。Mohamad等[30]認(rèn)為這可能與HBO療法的影響因素有關(guān)，如年齡、總輻射量、腫瘤復(fù)發(fā)、出現(xiàn)血尿至開始HBO的間隔時(shí)間等。HBO療法對(duì)出血性放射性膀胱炎的長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

2.4 DMSO DMSO是一種無色的含硫有機(jī)溶劑，具有良好的滲透性，能夠抑制體內(nèi)自由基的生成和清除多余的自由基、降低炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和抗炎癥的作用，從而保護(hù)膀胱黏膜免受損傷[32]。美國(guó)FDA首先于1978年批準(zhǔn)DMSO為IC的膀胱灌注藥物，也是目前歐洲泌尿協(xié)會(huì)推薦的A類藥物[33]，但在我國(guó)尚未正式用于臨床治療。雖然DMSO治療IC的機(jī)制尚未完全明確，但數(shù)十年的臨床研究已證實(shí)其有較好的療效。Rawls等[34]對(duì)1960至2016年DMSO治療IC的研究進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膀胱灌注DMSO的隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均顯示有較好的療效，其中隊(duì)列研究有效率為61%～95%，隨機(jī)對(duì)照研究為0%～82%；另外，單用DMSO與DMSO雞尾酒療法對(duì)患者病情改善無明顯差異，William認(rèn)為可能與多數(shù)研究缺乏統(tǒng)一的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，并建議開發(fā)與IC相關(guān)的標(biāo)志物以進(jìn)一步評(píng)估療效。

3 作用于膀胱內(nèi)末梢神經(jīng)的藥物

3.1 堿化利多卡因 利多卡因是一種起效快、作用強(qiáng)而持久、表面穿透能力良好的局麻藥，且無擴(kuò)張血管作用，無明顯的組織刺激性。膀胱內(nèi)灌注利多卡因能降低膀胱黏膜感覺神經(jīng)的興奮性，起到緩解患者下腹脹痛和尿頻的作用[35]。此外，利多卡因的膜穩(wěn)定性能發(fā)揮抗炎和抗組胺作用，持續(xù)灌注治療可恢復(fù)膀胱黏膜至正常狀態(tài)[36]。目前，臨床上膀胱灌注鹽酸利多卡因的療效不明顯，可能與尿液多為酸性有關(guān)。在酸性條件下，利多卡因的堿基難以大量應(yīng)用于神經(jīng)膜上，從而影響灌注效果[37]。通過混合碳酸氫鈉去堿化利多卡因，可促進(jìn)膀胱黏膜對(duì)利多卡因的吸收，起到協(xié)同加倍的作用，是保護(hù)膀胱黏膜較為有效的聯(lián)合用藥方式[35]。

3.2 A型肉毒素 A型肉毒素是臨床治療OAB的常見藥物，用藥方式包括膀胱灌注和膀胱注射。OAB的發(fā)病機(jī)制與膀胱黏膜有關(guān)。膀胱黏膜功能的紊亂會(huì)引起膀胱黏膜上皮中的K+增高，進(jìn)而刺激膀胱黏膜上皮的慢傳導(dǎo)傳入纖維和逼尿肌，產(chǎn)生急迫排尿感[38]。目前，通過A型肉毒素治療OAB的機(jī)制尚未完全明確，可能與其作用于膀胱黏膜上皮有關(guān)。它能增加膀胱黏膜上皮抑制性遞質(zhì)一氧化氮和興奮性遞質(zhì)三磷酸腺苷的釋放，引起膀胱機(jī)械敏感性降低及神經(jīng)元功能的改變，緩解尿急癥狀[39]。A型肉毒素治療特發(fā)性O(shè)AB的療效好，尤其是對(duì)抗膽堿藥無效的患者，其潛在的作用機(jī)制是當(dāng)前泌尿外科學(xué)的重要研究方向，關(guān)于它對(duì)膀胱黏膜的確切機(jī)制有待今后探討明確。

4 總結(jié)與展望

膀胱黏膜保護(hù)藥物的試驗(yàn)研究已取得了較大的進(jìn)展，人們對(duì)藥物的作用機(jī)制、應(yīng)用范圍、不良反應(yīng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)等有了新的認(rèn)識(shí)，但現(xiàn)階段一些藥物的臨床效果仍無法滿足臨床治療的需要。此外，新藥物的研發(fā)到上市需要大量的時(shí)間和資本投入，還需經(jīng)過大量的基礎(chǔ)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來持續(xù)改進(jìn)藥物的療效。這很大程度上導(dǎo)致了當(dāng)前臨床醫(yī)生對(duì)某些膀胱黏膜損傷無可用藥的狀況。藥物的聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為是一種提高療效的可行方法，但缺乏理論性和系統(tǒng)性論證，還有待進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。雖然當(dāng)前膀胱黏膜損傷的藥物治療經(jīng)驗(yàn)尚未成熟，但隨著更多給藥方式和聯(lián)合用藥的改進(jìn)以及更有效藥物的出現(xiàn)，必定會(huì)帶來廣闊的治療前景。