黃建瑾 潘馳

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球呈上升趨勢[1]，也是女性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[2]。乳腺癌是高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其分子生物學(xué)、臨床特點及生存預(yù)后等存在明顯差異。2000年，Perou等[3]首先利用cDNA基因芯片和組織微陣列等技術(shù)對乳腺癌分子進行分類，分為4個基本亞型：管腔型、人表皮生長因子受體2（HER-2）過表達型、基底細胞樣型、正常乳腺樣型。2007年，Rakha等[4]提出了三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的概念，免疫組化顯示雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和HER-2均為陰性。作為乳腺癌的一種亞型，TNBC占所有乳腺癌的15%～20%[5]。Jiang等[6]進一步細分，提出了TNBC可分為4種基于轉(zhuǎn)錄組的亞型：腔內(nèi)雄激素受體（LAR）、免疫調(diào)節(jié)（IM）、基底樣免疫抑制（BLIS）、間充質(zhì)樣（MES）。臨床上治療TNBC的方法包括手術(shù)、化療和放療，其中化療是內(nèi)科主要療法。雖然化療方案多樣，但仍有35%的TNBC患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且其生存期較短[4]。目前針對TNBC的相關(guān)基因靶點研究較多，也有部分靶向藥物進入臨床應(yīng)用，本文針對TNBC相關(guān)靶向藥物研究進展作一述評。

1 多核苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑

BRCA1/2基因編碼蛋白在保持細胞基因組穩(wěn)定性方面具有重要意義，它能夠通過同源重組修復(fù)途徑修復(fù)斷裂的DNA雙鏈，是細胞所必需的抑癌蛋白[7]。BRCA基因突變可增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險。研究表明，約11.2%的TNBC患者攜帶BRCA基因突變[8]。PARP是參與DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶，在BRCA1/2發(fā)生突變時，細胞需要依賴PARP修復(fù)損傷的DNA[9]。PARP抑制劑可通過“PARP trapping”機制特異性地抑制PARP的活性[10]，從而導(dǎo)致腫瘤細胞DNA單鏈損傷修復(fù)障礙，最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡[11]。所以，PARP抑制劑對BRCA1/2突變的TNBC具有一定的抑制作用。

奧拉帕尼（olaparib）是第一個被美國FDA、歐洲藥品管理局（european medicines agency，EMEA）批準應(yīng)用于臨床的PARP抑制劑，主要用于治療BRCA突變相關(guān)晚期卵巢癌及HER-2陰性BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者，2018年8月在我國上市。奧拉帕尼是目前研究最為廣泛的PARP抑制劑，單獨使用治療BRCA突變?nèi)橄侔┑目陀^緩解率（objective response rate，ORR）為22%～41%[12-13]。OlympiAD研究是一項隨機開放的Ⅲ期臨床試驗，選取302例HER-2陰性、胚系BRCA基因突變、前期化療≤2個周期的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為研究對象（其中TNBC 150例），結(jié)果顯示奧拉帕尼能提高BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期（progress free survival，PFS），奧拉帕尼組中位 PFS 為7.0個月，明顯高于標準單藥治療組（卡培他濱、長春瑞濱或艾日布林）的4.2個月（P＜0.01），ORR分別為59.9%和28.8%，但奧拉帕尼不能顯著延長總生存期（overall survival，OS），OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（19.3個月比17.1個月，P＞0.05），對于既往未接受化療的患者，奧拉帕尼組OS優(yōu)于單藥化療組（22.6個月比14.7個月，P＜0.05）；患者對奧拉帕尼的耐受良好，3～4級不良事件發(fā)生率為36.6%，低于標準單藥治療組的50.5%，目前也無證據(jù)表明長時間應(yīng)用奧拉帕尼會產(chǎn)生累積毒性[14-15]。在BRCA1/2突變患者的治療中，奧拉帕尼聯(lián)合化療在臨床實驗上也獲得了較高的ORR，可減緩腫瘤生長[16]。

他唑帕利（talazoparib）也被美國FDA批準用于胚系BRCA突變、HER-2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。EMBRACA研究是一項隨機開放Ⅲ期臨床試驗，隨機入組了攜帶BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)他唑帕利組中位PFS（8.6個月比5.6個月）及ORR（62.6%比27.2%）均明顯高于標準單藥治療組（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但他唑帕利組血液學(xué)3～4級不良事件（主要是貧血）發(fā)生率高于標準單藥治療組（55%比38%，P＜0.05），非血液學(xué)3級不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（32%比 38%，P＞0.05），他唑帕利組胃腸道3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于標準單藥治療組（5.6%比 11.9%，P＜0.05）[17-18]。

此外，關(guān)于伊尼帕利（iniparib）治療轉(zhuǎn)移性TNBC的開放隨機研究結(jié)果顯示，標準化療（吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案）聯(lián)合應(yīng)用伊尼帕利可提高患者獲益率、緩解率，延長PFS和OS，但不增加不良事件[19-20]。其他PARP抑制劑在卵巢癌及乳腺癌中也進行了臨床試驗，如尼拉帕利（niraparib）[21]、瑞卡帕布（rucaparib）[22]和維利帕尼（veliparib）[23]等，但目前尚未獲得能提高TNBC患者預(yù)后的數(shù)據(jù)。基于TNBC患者中存在較高比例的BRCA突變，PARP抑制劑還是有較好的治療前景，但目前需要更多的臨床研究來證明。

2 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及血管形成的主要因素，TNBC組織中VEGF表達明顯高于正常乳腺組織[24]。VEGF高表達提示腫瘤易復(fù)發(fā)，無病生存期短，總生存率低。VEGF抑制劑可以阻斷腫瘤新血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

抗VEGF靶向藥物主要是貝伐珠單抗（bevacizumab），它是一種抗VEGF的單克隆抗體。對于早期TNBC患者術(shù)后行輔助治療的BEATRICE研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療中聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗不能改善患者的預(yù)后，所以不推薦在輔助化療中聯(lián)合貝伐珠單抗[25]。另外，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以改善HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS，但對OS無明顯改善作用，結(jié)合貝伐珠單抗存在明顯不良反應(yīng)，美國FDA在2010年建議刪除乳腺癌作為貝伐珠單抗的適應(yīng)證[26-27]。但對于晚期TNBC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療比較，聯(lián)合治療組中位PFS明顯高于單純化療組（8.1個月比5.4個月，P＜0.05），中位OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（18.9個月比17.5個月，P＞0.05）。幾項大型Ⅲ期臨床研究的亞組分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療TNBC對患者OS的改善不明顯，但是能明顯改善轉(zhuǎn)移性TNBC患者的PFS和ORR[26-28]。其他抗血管生成藥物（抗VEGFR抑制劑、舒尼替尼、索拉非尼等）也正在進行研究中。一項回顧性研究數(shù)據(jù)表明，抗VEGF受體（VEGFR）靶向藥物阿帕替尼（apatinib）用于轉(zhuǎn)移性TNBC三線治療具有更好的療效，阿帕替尼聯(lián)合希羅達組ORR明顯高于希羅達單藥組（40.9%比13.4%，P＜0.05）[29]。在目前缺乏TNBC有效靶向藥物時，泛靶點的抗血管生成藥物與化療聯(lián)合可以改善患者PFS及ORR，值得進一步開展臨床研究。

3 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑

EGFR是一種跨膜蛋白，通過調(diào)節(jié)多種信號通路來控制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，它在TNBC中的表達明顯高于非TNBC，并與臨床預(yù)后呈負相關(guān)[30]。

EGFR抑制劑包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）以及單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb），均被開發(fā)且用于部分癌癥的治療中，特別是結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌等。TNBC治療中應(yīng)用EGFR抑制劑也有臨床試驗報道。一項針對轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期臨床試驗表明，在單藥順鉑治療中加入EGFR單克隆抗體西妥昔單抗后，ORR從10%升高至20%，PFS從1.5個月增加至3.7個月[31]。另有Ⅱ期臨床研究表明，單獨西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的反應(yīng)率為6%，卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗的反應(yīng)率也只達到16%，僅5例患者的EGFR水平在西妥昔單克隆抗體治療后明顯降低，盡管有大量的臨床前數(shù)據(jù)，但在轉(zhuǎn)移性TNBC中采用西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療僅使不到20%的患者產(chǎn)生反應(yīng)[32]。多數(shù)TNBC涉及EGFR激活，但西妥昔單抗僅在少數(shù)患者中阻斷了EGFR通路的表達，這表明多數(shù)患者具有通路激活的替代機制，用EGFR抑制劑治療TNBC的臨床作用還是很有限的。

4 PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑

PI3K-AKT-mTOR通路激活在腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移中起重要作用，可抑制細胞凋亡，參與細胞自噬等，最終導(dǎo)致腫瘤形成并促進腫瘤轉(zhuǎn)移[33]。TOR蛋白首先在酵母菌中作為雷帕霉素靶蛋白被發(fā)現(xiàn)，后將哺乳動物中雷帕霉素靶蛋白定義為mTOR蛋白，它是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于PI3K家族成員；該通路在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中被過度激活，抑制此通路可抑制乳腺癌細胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡[34]。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)100 nmol/L的mTOR抑制劑依維莫司就能顯著抑制多種TNBC細胞株增殖，通過生物標記檢測發(fā)現(xiàn)它們屬于Basal-like型TNBC[35]。帕他色替（ipatasertib）是一種高選擇性的口服pan-AKT抑制劑，靶向作用于AKT1/2/3。一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究（LOTUS試驗）結(jié)果顯示，與安慰劑比較，帕他色替聯(lián)合紫杉醇可以延長TNBC患者中位PFS（6.2個月比4.9個月）[36]。這是第1次證實AKT靶向藥物可用于TNBC治療，表明抑制PI3K-AKT-mTOR通路靶向療法可能使部分TNBC患者獲益。另外，目前部分mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、地磷莫司）被美國FDA批準用于非TNBC治療[37]。而用于TNBC的mTOR抑制劑仍處于臨床試驗中，目前尚無有意義的結(jié)果報道。

5 雄激素受體拮抗劑

約10%～15%的TNBC存在雄激素受體過度表達[38]，即LAR-TNBC，對化療反應(yīng)較差。體內(nèi)外研究已證明，TNBC細胞中激活雄激素受體可促進腫瘤細胞生長，而抑制雄激素受體可抑制腫瘤細胞生長[39]。目前常見的雄激素受體抑制劑有恩雜魯胺（enzalutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）等。

恩雜魯胺是一種雄激素受體拮抗劑，美國FDA已批準用于前列腺癌的治療。一項Ⅱ期臨床試驗納入了118例雄激素受體陽性TNBC患者，結(jié)果顯示恩雜魯胺治療雄激素受體表達陽性的晚期TNBC患者與意向治療（ITT）人群比較，16周時臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）明顯高于 ITT人群（33%比 25%），中位PFS分別為3.3、2.9個月，中位OS分別為17.6、12.7個月[40]。比卡魯胺是另一種雄激素受體拮抗劑，一項比卡魯胺治療雄激素受體陽性、ER/PR陰性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，424例ER/PR陰性晚期乳腺癌患者中有51例（12%）患者雄激素受體表達陽性（核染色比例＞10%），比卡魯胺的CBR為19%，并未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)嚴重不良反應(yīng)[41]。這說明雄激素受體陽性的TNBC患者可以從雄激素受體拮抗劑中獲益。

6 抗體-藥物偶聯(lián)物

人體滋養(yǎng)層細胞抗體2（Trop-2）是人滋養(yǎng)層細胞中的一種跨膜糖蛋白，參與細胞內(nèi)多種信號通路。Trop-2在TNBC組織中高表達[42]，并且Trop-2高表達與乳腺癌進展及預(yù)后不良有關(guān)[43]。

賽妥珠單抗（sacituzumab govitecan，IMMU-132）是一種新型的抗體-藥物偶聯(lián)物，由靶Trop-2抗原的人源化IgG1單克隆抗體RS7與化療藥物伊立替康（拓撲異構(gòu)酶抑制劑）的活性代謝物SN-38通過共價鍵偶聯(lián)而成。它通過抗Trop-2抗體靶向精準地將細胞毒劑SN-38帶入腫瘤細胞，使腫瘤發(fā)生DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致細胞死亡；另外，它本身也可誘發(fā)抗體依賴的細胞毒性反應(yīng)，由于精準靶向，其不良反應(yīng)明顯低于伊立替康[44]。一項單臂多中心Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，賽妥珠單抗用于既往已接受至少2線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者具有較好的有效性及安全性，CBR為46%，中位PFS可達到6.0個月，中位OS達到16.6個月；而嚴重不良反應(yīng)較少，3級及以上的不良反應(yīng)約占41%，粒細胞缺乏感染率僅7%[45]。目前，賽妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床研究已進入驗證性Ⅲ期階段。

除抗Trop-2的抗體-藥物偶聯(lián)物外，很多類似藥物已應(yīng)用于臨床，如已用于HER-2陽性乳腺癌的曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）。另外，針對TNBC的其他抗體-藥物偶聯(lián)物也在不斷被開發(fā)，SGN-LIV1A是治療LIV-1陽性的轉(zhuǎn)移性TNBC的新型抗體-藥物偶聯(lián)物，其抗體部分靶向結(jié)合TNBC細胞的鋅轉(zhuǎn)運蛋白LIV-1，偶聯(lián)的是一種能夠抑制微管形成的抗腫瘤藥物一甲基瑞奧西汀 E（monomethyl auristatin E）[46]。CDX-011 也是與一甲基瑞奧西汀E偶聯(lián)，是一個靶向細胞膜上非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB）的抗體-藥物偶聯(lián)物。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在高表達GPNMB的晚期乳腺癌患者中，應(yīng)用CDX-011組患者中位OS明顯高于化療組（10個月比5.5個月，P＜0.01）[47]。由此可見，抗體-藥物偶聯(lián)物是治療TNBC的一類比較有效的新藥。

7 其他新靶點

Janus激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活轉(zhuǎn)錄（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路在細胞的增殖、遷移、分化和凋亡中起著關(guān)鍵作用[48]。JAK在TNBC患者中過度表達，促使腫瘤細胞增殖，血管形成[49]。另外，促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路過度激活也能使TNBC細胞增殖并抑制凋亡[50]。此外，有研究報道絲裂原活化蛋白激酶表達激酶1/2（mitogen activated protein kinase kinase1/2，MEK1/2）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 2（extracellular signal-regulated kinase2，ERK2）的高表達也是TNBC患者不良預(yù)后的因素[51]。

關(guān)于誘導(dǎo)型一氧化氮合酶與TNBC患者的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮合酶抑制劑不僅能抑制腫瘤細胞的增殖，而且能抑制腫瘤遷移，其機制可能是抑制了缺氧誘導(dǎo)因子-1α、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和轉(zhuǎn)化生長因子-β/激活轉(zhuǎn)錄因子4/激活轉(zhuǎn)錄因子3信號通路[52]。因此，這些細胞信號通路中的關(guān)鍵驅(qū)動基因可能作為治療TNBC的新靶點。

PIM1激酶是一種絲氨酸蛋白激酶，廣泛表達于各種組織細胞中，參與細胞凋亡及細胞周期，在TNBC組織中的表達高于正常乳腺組織和受體陽性的乳腺癌組織[53]。臨床研究表明，PIM1激酶抑制劑可用于MYC上調(diào)型的TNBC患者的新靶向治療[54]。

組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）是通過調(diào)控修飾基因的表達，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞分化和凋亡。其中帕比司他（panobinostat）是一個泛組蛋白去乙?；敢种苿豁椗R床研究將帕比司他聯(lián)合來曲唑用于轉(zhuǎn)移性TNBC的治療，期望帕比司他可以誘導(dǎo)TNBC再表達ER，進而被芳香酶抑制劑所抑制，該研究已進入Ⅱ期臨床研究，期待結(jié)果中[55]。此外，其他HDACi聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床試驗也在進行中，如羅米地辛（romidepsin）同時與吉西他濱及順鉑聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床研究正在進行中[56]。

8 展望

目前還有一些針對TNBC的靶向藥物正在進行臨床前研究及臨床試驗，多數(shù)靶向藥物總體療效還不是很理想，未達到預(yù)期效果，在患者OS上無明顯改善，這可能與TNBC有不同的亞型及腫瘤高度異質(zhì)性有關(guān)，并且TNBC細胞的信號通路存在關(guān)聯(lián)現(xiàn)象，這提示我們需要探索更多TNBC的潛在靶點，不同靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用或許是今后治療TNBC的新方向。