吳曉玉，李維娜，徐建鋒

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)臨床比較常見，見于眼壓升高，前房不淺的患者，往往有原發(fā)疾病，出現(xiàn)新生血管預(yù)示疾病到達(dá)中晚期，治療效果不佳。原發(fā)疾病主要是眼底血管病變、眼球外傷或眼球手術(shù)后，可引起眼痛、視物不見，角膜霧狀水腫、虹膜新生血管形成，眼壓難以控制并嚴(yán)重影響視功能。近年來，隨著眼科藥物的發(fā)展，康柏西普(Conbercept)[1-2]作為抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的融合蛋白，其能有效干擾VEGF與受體的結(jié)合和激活，從而阻止眼底色素膜新生血管的形成。玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合改良式濾過手術(shù)較單純截?cái)喾克墒中g(shù)的優(yōu)勢已有凸顯。本文旨在研究我院改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射較單純睫狀體光凝對該病的療效比較。

1 對象和方法

1.1對象前瞻性研究，選取我院眼科2015-05/2018-05間收治的NVG患者59例60眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：眼壓≥21mmHg；虹膜表面或者房角可見到細(xì)支狀或粗大不均的新生血管；伴有全身或局部原發(fā)疾??；原發(fā)疾病控制不佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：單純高眼壓；急性發(fā)作，合并局部炎癥反應(yīng)；無明顯引起視網(wǎng)膜缺血缺氧性改變的原發(fā)病，如原發(fā)性閉角型青光眼、虹膜角膜內(nèi)皮綜合征、葡萄膜炎繼發(fā)性青光眼等；存在視網(wǎng)膜新生血管但眼壓不高者；不能按時(shí)隨訪病例。按照隨機(jī)數(shù)字抽取法分組，單數(shù)為試驗(yàn)組20例21眼，其中男13例13眼，女7例8眼，年齡16～83(平均58.71±15.77)歲，眼壓28～60(平均46.29±10.57)mmHg，術(shù)前視力為 NLP～0.12,原發(fā)病為糖尿病視網(wǎng)膜病變9眼，眼底視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞5眼，玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離1眼，外傷及眼部手術(shù)后2眼，來診時(shí)已表現(xiàn)為NVG，F(xiàn)FA提示視網(wǎng)膜缺血缺氧改變者4眼；雙數(shù)為對照組39例39眼，其中男26例26眼，女13例13眼，年齡25～85(平均65.49±13.91)歲，眼壓27～64(平均46.42±10.36)mmHg，術(shù)前視力為NLP～0.1，原發(fā)病為糖尿病視網(wǎng)膜病變10眼,眼底視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞11眼，玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離5眼，外傷及眼部手術(shù)后6眼；來診時(shí)已表現(xiàn)為NVG，F(xiàn)FA提示視網(wǎng)膜缺血缺氧改變者7眼。兩組患者間性別、年齡、術(shù)前眼壓等資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有納入患者或其監(jiān)護(hù)人均取得其知情和同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

表1 兩組患者術(shù)后1mo視力和新生血管消退情況比較 眼(%)

注：試驗(yàn)組：采取改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射；對照組：單純行睫狀體光凝治療。

1.2方法試驗(yàn)組手術(shù)：(1)術(shù)前3d給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼4次/d，碘伏術(shù)眼周圍皮膚消毒后鋪巾，抽取0.05mL康柏西普藥液，于術(shù)眼顳下象限距角膜緣約3.5～4mm位置經(jīng)眼球外壁垂直進(jìn)針至玻璃體腔，緩緩注射藥液并靜待數(shù)十秒，隨后拔出針頭，吸血海綿按壓針孔并向有視功能的患者確認(rèn)眼前是否有光感，術(shù)畢，3～5d后二次手術(shù)。(2)二次手術(shù)前常規(guī)消毒，備引流閥和大小約6mm×5mm的異體鞏膜待用，表面聯(lián)合球后麻醉后5min，剪開球結(jié)膜并暴露顳上方鞏膜面，止血保持術(shù)野清晰，做上直肌和外直肌牽引線；用量尺做顳上方距角鞏膜緣約9mm標(biāo)志線，初始化Ahmed引流閥，見有液體流出后將引流盤放置于標(biāo)志線后，7-0縫線穿過引流閥兩端的小孔，于淺層鞏膜2針縫合固定。用23G穿刺刀沿引流管方向自角鞏膜緣后約3mm刺入前房并適當(dāng)擴(kuò)大切口，植入閥門管，管道進(jìn)入前房約3mm，末端未接觸角膜及晶狀體，見房水流出，縫線固定引流管1針。取備用異體鞏膜，以角鞏膜面為底邊覆蓋于暴露在外引流管，縫線固定其前端兩角，后端兩角游離。撫平游離異體鞏膜，間斷縫合關(guān)閉球結(jié)膜切口，術(shù)畢。對照組手術(shù)：表面麻醉聯(lián)合球后麻醉后用半導(dǎo)體激光能量為2500MV，距角膜緣約2mm睫狀體處進(jìn)行光凝，沿一個(gè)方向進(jìn)行，避開3∶00和9∶00位，術(shù)中可聽到爆破的聲音，共進(jìn)行約24～38點(diǎn)，術(shù)畢。試驗(yàn)組在二次手術(shù)全部完成后開始隨訪。分別于術(shù)后1d，1wk，1、3mo比較兩組患者的眼壓變化情況，并于術(shù)后1mo比較兩組視力及新生血管變化情況。視力標(biāo)準(zhǔn)按照無光感、光感(光定位可疑)、光感(光定位準(zhǔn)確)、眼前手動(dòng)，眼前指數(shù)，指數(shù)/20cm，指數(shù)/30cm，0.02，0.04及以上定級并記錄，術(shù)前術(shù)后視力從下一級進(jìn)步到上一級可定義為提高，若在同一級定義為穩(wěn)定，若降低到下一級定義為下降。新生血管消退分為完全消退、部分消退和無消退三類，完全消退指的是在裂隙燈下不管是虹膜還是房角均未見到新生血管，部分消退指的是虹膜或者房角可見到新生血管，但較前變細(xì)或者變少，無消退指的是虹膜或房角的新生血管無明顯變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，兩組間患者眼壓比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間各時(shí)間點(diǎn)比較采用LSD-t檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)后1mo視力和新生血管消退情況比較在術(shù)后1mo，兩組患者視力變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，新生血管消退情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者手術(shù)前后不同時(shí)間眼壓比較兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的眼壓數(shù)據(jù)資料屬于重復(fù)測量數(shù)據(jù)，因該重復(fù)測量數(shù)據(jù)不滿足球形度檢驗(yàn)，采用多變量檢驗(yàn)(F組間=6.809，P組間<0.05；F時(shí)間=80.993，P時(shí)間<0.05；F組間×?xí)r間=2.039，P組間×?xí)r間>0.05)，兩組患者術(shù)后1d，1wk，1、3mo均與術(shù)前眼壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

3 討論

NVG即出現(xiàn)新生血管而引起眼壓升高，房水流出障礙的疾病，最早由Weiss等[3]通過一個(gè)并發(fā)頸動(dòng)脈海綿竇瘺的實(shí)例正式命名。經(jīng)過學(xué)者臨床觀察，NVG主要表現(xiàn)為虹膜和房角出現(xiàn)新生血管、眼壓升高、前房積血等，常因視網(wǎng)膜缺血缺氧性疾病引起。對于該病眼壓升高的機(jī)制，目前認(rèn)為源于虹膜與房角的新生血管的收縮牽拉導(dǎo)致的房角進(jìn)行性關(guān)閉。治療NVG的關(guān)鍵是使新生血管消退，開放房角并根除原發(fā)病。李秀云等[4]運(yùn)用抗VEGF藥物聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜冷凍治療45例NVG患者，其新生血管在2wk內(nèi)完全消退，眼壓也隨之降低。王宇宏等[5]對17例NVG患者行抗VEGF藥物聯(lián)合復(fù)合式小梁切除，隨訪8～12mo后，患者平均眼壓保持在10.43～21.59mmHg；王俊等[6]亦對31例NVG患者聯(lián)合使用抗VEGF和視網(wǎng)膜光凝或者前部視網(wǎng)膜冷凝治療，發(fā)現(xiàn)患者眼底視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)改善，眼壓得到有效控制?？筕EGF藥物在NVG的治療價(jià)值有目共睹。目前市面上抗VEGF藥物種類較多，從最早進(jìn)入我國的雷珠單抗、貝伐單抗到我國自主研發(fā)的康柏西普，選擇度高。康柏西普是有兩種VEGF受體片段的重組融合蛋白，能競爭性抑制 VEGF與受體的結(jié)合和激活，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管的新生。我國學(xué)者在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中運(yùn)用了康柏西普，發(fā)現(xiàn)其眼內(nèi)VEGF和PIGF濃度均降低[7]。在NVG患者的聯(lián)合治療中，康柏西普與雷珠單抗的療效無明顯差別[8]，此次研究，我們在行濾過手術(shù)前應(yīng)用了康柏西普。玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普約3～5d后行改良式引流閥植入，時(shí)間基本控制在1wk內(nèi)，與國內(nèi)學(xué)者聯(lián)合手術(shù)時(shí)機(jī)一致。Ahmed引流閥常常應(yīng)用于難治性青光眼，其降壓原理是通過引流管收集眼內(nèi)房水后，經(jīng)過一個(gè)壓力敏感器，當(dāng)眼壓為8～12mmHg時(shí)，釋放房水進(jìn)入一個(gè)面積約13～16mm的儲(chǔ)水盤里，而盤里的液體會(huì)通過彌散滲透等作用到盤周圍組織間隙內(nèi)，參與組織間的回流和重吸收。異體鞏膜來源于我院眼外傷乙肝、梅毒、艾滋檢查均陰性患者，來源廣，取材方便。應(yīng)用異體鞏膜于房水引流裝置手術(shù)中，我國學(xué)者早有總結(jié)。通過臨床實(shí)踐和技術(shù)的發(fā)展，我們適時(shí)的改良了一些手術(shù)操作，縮短了手術(shù)時(shí)長，簡化了手術(shù)步驟。在術(shù)后隨訪中，我們未發(fā)現(xiàn)有異體鞏膜偏移，暴露，縫線脫出，閥門管脫落、前房積血、引流盤滑動(dòng)等不良反應(yīng)。異體鞏膜較自體鞏膜瓣優(yōu)點(diǎn)可概括為以下幾點(diǎn)：(1)異體鞏膜是自體鞏膜瓣厚度的2倍，在預(yù)防引流管脫出上有明顯優(yōu)勢，此次試驗(yàn)組術(shù)后隨訪均未見閥門管的滑脫；(2)相比于異體鞏膜，自體鞏膜瓣需要術(shù)中制備，增加了手術(shù)步驟操作，同時(shí)加大手術(shù)創(chuàng)傷，初學(xué)者往往不容易把握切開深度，術(shù)中并發(fā)癥較多；(3)常被認(rèn)為可能存在排斥反應(yīng)的異體鞏膜在此次入組的患者術(shù)后未出現(xiàn)。同樣作為外來物，若個(gè)體出現(xiàn)排斥反應(yīng)，不僅僅對異體鞏膜產(chǎn)生排斥，同樣地，對引流閥管道和引流盤亦會(huì)產(chǎn)生排斥。個(gè)體若對引流閥產(chǎn)生排斥，采用自體鞏膜，在引流管的上下鞏膜面均可能出現(xiàn)排斥反應(yīng)?？梢姡懦夥磻?yīng)往往來源于個(gè)體差異，并非是異體鞏膜的使用造成。眼后段手術(shù)中的設(shè)備越來越精細(xì)，可利用的工具也越來越多，23G穿刺刀直徑約0.65mm，而引流閥管道內(nèi)徑約0.3mm，外徑接近0.5mm，23G穿刺刀在行角膜穿刺中切口整齊，直徑大小較為合適，非常適用于引流閥植入手術(shù)中角膜穿刺口的使用。試驗(yàn)組所采取的是改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射，即1wk內(nèi)先后行玻璃體腔注射康柏西普和Ahmed引流閥植入[9]改良手術(shù)，有效地預(yù)防術(shù)中出血、淺前房、角膜內(nèi)皮丟失等并發(fā)癥，使術(shù)后的濾過道通暢，房水引流順利，從而維持眼壓的穩(wěn)定。

表2 兩組患者手術(shù)前后不同時(shí)間眼壓比較

注：試驗(yàn)組：采取改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射；對照組：單純行睫狀體光凝治療。aP<0.05vs同組術(shù)前；cP<0.05vs同組術(shù)后1mo；eP<0.05vs同組術(shù)后3mo。

本研究中，兩組患者眼壓在術(shù)前、術(shù)后1d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后1wk，1、3mo差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，從中可看出術(shù)后1d二者降壓效果良好，但隨著時(shí)間的推移，對照組降眼壓效果逐漸減弱，而試驗(yàn)組眼壓較為平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間長，提示改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射降眼壓效果優(yōu)于單純睫狀體光凝術(shù)且持久，所隨訪的眼壓變化與孔繁學(xué)等[10]學(xué)者的結(jié)果基本一致。在隨訪3mo后，針對對照組眼壓控制不良者，我們予以補(bǔ)充降眼壓藥物局部滴眼控制眼壓。試驗(yàn)組的持續(xù)降眼壓效果除了引流閥固有的引流房水能力外，康柏西普[11]的抗新生血管再生也起到很大的作用。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子在新生血管的形成中占據(jù)重要地位，同時(shí)對抗VEGF藥物在合并新生血管疾病做出的貢獻(xiàn)給予了肯定[12-13]。兩組間新生血管的變化比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明試驗(yàn)組較對照組新生血管消退明顯。馮希敏等[14]運(yùn)用三聯(lián)法，包括抗VEGF藥物，小梁切除術(shù)和全視網(wǎng)膜激光治療NVG，認(rèn)為較單純睫狀體光凝，三聯(lián)治療可在術(shù)后6mo提高患者視力，而本次研究觀察術(shù)后1mo兩組視力改變無明顯差異，與之不符。我們認(rèn)為，原因一方面是隨訪時(shí)間較短，早期患者視力變化不明顯，未能有效體現(xiàn)。另一方面，本次對于NVG患者，其視功能差，視力變化未采用客觀字母數(shù)表定量分析評價(jià)，僅采用標(biāo)準(zhǔn)視力表分級定性分析，故在兩組比較中稍顯不足。對照組中采用的睫狀體光凝術(shù)是一種破壞性手術(shù)方式，可在源頭處阻止房水產(chǎn)生，作為眼壓難控制的晚期NVG不失為一種有效措施[15]。其優(yōu)點(diǎn)為費(fèi)用較低，可重復(fù)性高，屬于外眼手術(shù)范疇，也能在一定程度上控制眼壓并維持，但是手術(shù)后伴有惡心、嘔吐等不適反應(yīng)重，舒適感極低。對兩組的降壓效果和減少新生血管進(jìn)行比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組。

綜上所述，改良式青光眼Ahmed引流閥植入聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射較單純睫狀體光凝在NVG中的應(yīng)用價(jià)值高，眼壓控制穩(wěn)定并持久，可使新生血管消退，安全有效。