歐陽靈藝，邢怡橋

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是全球不可逆視力喪失的第三大原因，也是50歲以上人群失明的最常見原因[1]。我國的ARMD發(fā)病率逐年上升。其發(fā)病機制尚不明晰，研究認為可能與炎癥、衰老、氧化應(yīng)激等作用下新生血管刺激因子和抑制因子作用失衡有關(guān)[2]。根據(jù)眼底變化，ARMD可分為干性和濕性[3]，前者常見地圖樣萎縮，后者常見脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)，CNV導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細胞和視網(wǎng)膜光感受器的正常生理結(jié)構(gòu)和功能破壞，如果不進行治療，這些血管的滲漏會導(dǎo)致黃斑腫脹和損傷，導(dǎo)致纖維性瘢痕損害視力。濕性ARMD占所有ARMD病例的10%～15%，但占ARMD相關(guān)嚴重視力喪失病例的90%[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，CNV的形成和眼部血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)密切相關(guān)[5]。VEGF是一種二聚體糖蛋白，分子量為36～46kDa，可刺激血管的生長和滲漏，由7個家族組成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)，其中VEGF-A的同種型是眼內(nèi)新生血管形成和眼內(nèi)通透性升高重要的啟動因子。VEGF-A經(jīng)剪切可形成不同的同種型，其中最常見的是VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206，其中VEGF165同種型是參與新生血管形成最豐富和重要的同種型[6]。VEGF在人體內(nèi)分布廣泛，眼內(nèi)的VEGF可由視網(wǎng)膜內(nèi)的多種不同細胞產(chǎn)生。在細胞水平，擴散性VEGF分子和二聚化的3個跨膜受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)結(jié)合[7]，VEGFR-1以較大的親和力結(jié)合VEGF165，VEGFR-2能調(diào)節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障并控制內(nèi)皮細胞有絲分裂[8]。應(yīng)用抗VEGF藥物可阻止CNV形成，達到治療濕性ARMD的目的[9]。過去的10a中，各種各樣的抗VEGF藥物在治療CNV形成的濕性ARMD方面取得了不同的成功。本文旨在就目前國內(nèi)外關(guān)于抗VEGF藥物治療濕性ARMD的進展做一綜述，并對未來的治療方案進行展望。

1 用于治療濕性ARMD的抗VEGF藥物

1.1哌加他尼鈉哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)是一種選擇性的RNA適體，能以高親和力與VEGF165特異性結(jié)合，抑制VEGF165同種型。經(jīng)過多年的開發(fā)和臨床研究，發(fā)現(xiàn)哌加他尼鈉可選擇性地抑制濕性ARMD的CNV和病理性滲漏，為患者提供治療益處，延緩病情進展，提高患者生活質(zhì)量[10]，于2004-12獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，是第一種用于治療濕性ARMD的抗VEGF藥物，其推薦劑量為每6wk玻璃體腔內(nèi)注射0.3mg，其主要的不良事件(AE)為眼內(nèi)炎、創(chuàng)傷性晶狀體損傷和視網(wǎng)膜脫離[11]。雖然有研究表明，哌加他尼鈉對于頻繁玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(IVR)和/或多次光動力療法(photodynamic therapy，PDT)治療ARMD無效的患者有很強的療效[12]，但在視力研究中顯示其防止視力喪失的效果遠遠不如雷珠單抗(Ranibizumab)，這種顯著的療效差異可能是因為哌加他尼鈉不抑制VEGF的其他生物活性異構(gòu)體，如體內(nèi)可溶性VEGF121片段。由于其僅能穩(wěn)定患者視力而對其無顯著改善作用，療效不如其他目前已有的抗VEGF藥物，哌加他尼鈉現(xiàn)已很少用于濕性ARMD的治療。

1.2貝伐單抗貝伐單抗(Bevacizumab)是重組人源化單克隆抗體片段，由鼠源性抗體和人類IgG組成。其抗新生血管的主要機制是抑制VEGF與內(nèi)皮細胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合，使內(nèi)源化VEGF的生物活性失效，抑制內(nèi)皮細胞有絲分裂，減少血管通透性，從而阻斷CNV的形成[13]。2004年被FDA批準用于治療結(jié)/直腸癌，由于貝伐單抗在眼內(nèi)的半衰期長，可能增加全身不良反應(yīng)，目前尚未批準用于眼科臨床，但該藥標簽外應(yīng)用已廣泛用于對濕性ARMD的臨床治療研究。研究表明，濕性ARMD患者玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗后1wk，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)顯示黃斑視網(wǎng)膜中央厚度(central macular retinal thickness，CRT)有顯著的改善，在注射后1mo，熒光素血管造影顯示新生血管性病灶無滲漏的跡象，同時在3mo內(nèi)耐受性良好，主要的眼部AE為眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離，并無與藥物相關(guān)的嚴重不良事件(SAE)發(fā)生[14]。在治療ARMD的過程中，與結(jié)合維替泊芬和哌加他尼鈉的PDT相比，貝伐單抗在改善穩(wěn)定性視力(VA)和逆轉(zhuǎn)視力喪失方面具有優(yōu)勢[15]。研究表明，患者在為期1a的研究期間每只眼睛平均接受8.6次1.25mg/0.05mL貝伐單抗注射，VA平均增加了5.2個字母。在使用貝伐單抗治療的眼睛中，對于具有較差基線視力(VA)的眼睛和接受更多次藥物注射的眼睛，VA的改善更大[16]。同時，相同使用頻率下，玻璃體腔內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗與0.5mg 雷珠單抗相比，改善基線VA方面具有相同的功效[17]，但貝伐單抗價格更加經(jīng)濟實惠[18-19]。

1.3雷珠單抗雷珠單抗是針對VEGF-A的重組人源化單克隆抗體抗原結(jié)合片段(Fab)。研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的Fab部分(Fab-12)滲透性更強，于是通過基因工程設(shè)計，得到了和VEGF-A更具親和力的雷珠單抗。雷珠單抗作用于VEGF-A的所有同種型，比僅對VEGF165同種型起作用的抗VEGF藥哌加他尼鈉更有效。它結(jié)合VEGF-A，并阻止VEGF-A與內(nèi)皮細胞表面上的受體(VEGFR-1和VEGFR-2)結(jié)合，從而降低血管通透性和新生血管的形成[20]。自2006年引入以來，雷珠單抗改變了新生血管性ARMD的治療，它不僅能夠穩(wěn)定視力，還能提高濕性ARMD患者的視力。FDA的批準使用劑量為0.5mg玻璃體腔內(nèi)注射[21]，每月1次，直至達到最佳視力且無疾病活動征兆，若不能長期堅持，可在初始3mo連續(xù)每月注射1次后，改為每3mo注射1次，也可聯(lián)合實施按需給藥(PRN)方案，即3+PRN方案。研究表明，按照上述給藥方案進行治療12wk后，患者平均BCVA顯著改善，CNV面積明顯縮小，滲出顯著減輕[22]。用藥后主要的不良反應(yīng)為眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、眼部血管栓塞或閉塞?；仡櫻芯勘砻?，雷珠單抗和貝伐單抗治療在提高視力方面的效果沒有顯著差異[23]。但與雷珠單抗相比，貝伐單抗治療后全身性嚴重不良事件的風險增加了17%[24]。

1.4阿柏西普阿柏西普(Aflibercept)是115kDa的重組蛋白，其將人VEGFR-1的第二細胞外結(jié)構(gòu)域和人VEGFR2的第三細胞外結(jié)構(gòu)域與人免疫球蛋白IgG1的Fc部分融合，是一種可溶性VEGF誘餌型受體。阿柏西普和其他抗VEGF藥物(雷珠單抗和貝伐單抗)相比，除了能結(jié)合各種VEGF-A同種型外，還能有效地阻斷VEGF-B和PLGF，是一種多靶點抗VEGF藥物，可能具有潛在的附加功效[25]。阿柏西普對VEGFR的親和力是貝伐單抗的120倍，雷珠單抗的94倍[26]。2011年被批準用于ARMD引起的黃斑中心下凹CNV[27]。2012年，F(xiàn)DA被批準用于治療濕性ARMD，推薦的玻璃體內(nèi)注射劑量為2.0mg，建議的方案是最初3mo每月注射，然后每2mo進行1次固定給藥，治療12mo后，根據(jù)個體患者的功能和解剖學實際情況，注射間隔可以延長[9]。與單靶點抗VEGF藥物雷珠單抗和貝伐單抗相比，因為它以更高的親和力結(jié)合VEGF家族的多個成員，具有明顯的優(yōu)勢。研究表明，在3mo的負荷劑量下每2mo注射1次阿柏西普，維持1a后基線VA獲得良好提高，平均CRT得到明顯改善[28]，且第2a注射次數(shù)少于注射雷珠單抗的患者，患者花費也明顯降低[29]。2次阿柏西普注射后，對雷珠單抗和/或貝伐單抗治療耐藥患者的CRT和總視網(wǎng)膜液體積減少，提示對其他抗VEGF藥物無應(yīng)答和患有ARMD的特殊變體的患者在改用阿柏西普后受益[30]。用藥后的眼部AE主要為眼內(nèi)炎、眼壓升高[28]。

1.5康柏西普康柏西普(Conbercept)是一種143kDa重組抗VEGF融合蛋白的抗VEGF融合蛋白，由VEGFR-1的第二個Ig結(jié)構(gòu)域和VEGFR-2的第三個和第四個Ig結(jié)構(gòu)域組成，對所有的VEGF亞型和PLGF具有高親和力。與阿柏西普相比，康柏西普包含了VEGFR-2(KDR)中的Ig樣區(qū)域4(KDRd4)，它能夠有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，從而使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合[31]。研究表明，康柏西普對VEGF結(jié)合率比貝伐單抗高50倍[32]。有研究證明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后VEGF和PLGF的濃度降低[33]。研究表明，在兩個給藥組(0.5和1.0mg)中，3mo反復(fù)玻璃體內(nèi)注射康柏西普的患者視力和解剖學均有益處，且具有統(tǒng)計學意義[34]。多次玻璃體內(nèi)注射康柏西普，使得濕性ARMD患者的最佳矯正視力(BCVA)顯著上升，CRT、病變面積縮小和眼內(nèi)血管滲漏減少[35]，同時康柏西普在Ⅰ期試驗中未檢測到與藥物相關(guān)的眼內(nèi)炎癥或全身SAE，Ⅱ期試驗最常見的AE為結(jié)膜出血、眼壓升高[36]，結(jié)果表明康柏西普眼部AE的發(fā)生率較低，耐受性良好。在根據(jù)治療和延伸(TREX)方案施用時，康柏西普和雷珠單抗在提高BCVA和減少CRT上具有相似的效果。然而，在藥物治療間隔長度方面存在統(tǒng)計學差異，在康柏西普組中，更多患者達到更長的治療間隔，并有機會減輕治療負擔[37]。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，康柏西普對一些對雷珠單抗和貝伐單抗無反應(yīng)的患者有效[38]。同時有薈萃分析表明，與雷珠單抗組相比，康柏西普組治療后BCVA更優(yōu)[39]?？蛋匚髌沼?013年被批準用于治療濕性ARMD，是我國自主研發(fā)的一種抗VEGF藥物，推薦使用劑量及方法為：初始3mo每月玻璃體腔內(nèi)給藥0.5mg/眼/次，之后每3mo玻璃體腔內(nèi)給藥1次。其藥物療效好，能減少給藥頻次，提高患者生活質(zhì)量，但如何達到最佳療效并保持療效的長期性，減少藥物不良反應(yīng)，仍需更多的臨床試驗提供證據(jù)。

表1 濕性ARMD中抗VEGF藥物治療的治療方案及眼部AE

1.6 CM082CM082是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑、VEGF和血小板源生長因子(PDGF)雙重抑制劑，是開發(fā)用于治療濕性ARMD和其它眼底病變、以及治療晚期實體腫瘤的口服片劑[40]。它是目前全世界唯一在臨床試驗的、很有希望成功治療濕性ARMD的口服藥。CM082項目是針對目前已上市的靶向抗癌藥舒尼替尼(sunitinib)開發(fā)的下一代替代產(chǎn)品。CM082對主要靶點的活性抑制能力較舒尼替尼強。舒尼替尼對多種癌癥腫瘤有很好的藥效,但其高毒性使之不能對患者連續(xù)給藥,也不能與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用,大大限制了舒尼替尼的應(yīng)用和療效。CM082項目的研發(fā)目標是保留舒尼替尼的藥效,同時大幅降低其毒性。動物實驗表明，CM082治療CNV大鼠后，CNV損傷程度減輕，損傷區(qū)域明顯縮小，部分出現(xiàn)恢復(fù)，同時和對照組相比，CM082可抑制CNV[41]。CM082在美國的臨床Ⅰ期試驗成功入組了35例成年濕性ARMD患者，用以評估CM082的安全性和初步療效，分為4個劑量水平6個治療方案進行評估。結(jié)果顯示，受試患者群體視力增加4.3個字母，CRT呈現(xiàn)出在24wk減少48μm的總體趨勢。其中25例完成24wk治療的患者中，15例患者在無任何抗VEGF藥物眼底注射的情況下，BCVA改善了5.3個字母。安全性評估顯示眼部AE主要為干眼癥、瞼板腺功能障礙、視網(wǎng)膜瘢痕和玻璃體漂浮物，結(jié)果證明CM082一般耐受性良好。CM082具有生物活性并減少玻璃體內(nèi)抗VEGF治療，考慮到安全性和有效性，每日200mg是最佳劑量。在該劑量下，不需要額外的抗VEGF注射，也未發(fā)現(xiàn)SAE，視敏度和OCT也呈現(xiàn)良好的反應(yīng)，鑒于CM082的半衰期相對較短(<9h)，每日2次100mg量也可能是合適的[42]。2018-02，四川大學華西醫(yī)院啟動了CM082在中國治療濕性ARMD的臨床Ⅰ期試驗，初步結(jié)果顯示與美國同期試驗結(jié)果基本一致。目前CM082的臨床Ⅱ期試驗正在進行當中，將就給藥劑量、給藥模式和適應(yīng)證進行進一步的探索。就用于治療濕性ARMD的抗VEGF藥物的機構(gòu)、作用靶點、推薦治療方案及眼部AE進行總結(jié)，見表1。

2 展望

濕性ARMD的發(fā)病是一個多種因子參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，抗VEGF藥物旨在針對CNV，提高患者的視力，改善預(yù)后?？筕EGF藥物在ARMD治療中的應(yīng)用是目前治療的主要趨勢，主要的用藥方法是玻璃體腔內(nèi)注射，每月注射給患者、醫(yī)院和社會帶來巨大的成本和不便，降低了患者的依從性，重復(fù)注射的要求也迫使許多患者選擇效果較差的激光治療。為了應(yīng)對這個問題，目前已有口服抗VEGF藥物如CM082和可以在眼內(nèi)維持恒定藥物濃度至少5mo的抗VEGF控釋水凝膠正在研究當中[43]。未來的發(fā)展趨勢應(yīng)該不僅僅是不同藥物聯(lián)合應(yīng)用，覆蓋作用不同的靶點，同時延長療效、減少藥物應(yīng)用次數(shù)或劑量，同時也是在越來越多的治療藥物和治療方案當中，根據(jù)患者自身情況，為患者制定最佳的治療方案。隨著人們對ARMD發(fā)病機制的探索及醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展,期待未來更有效、更安全、更持久、更簡化的藥物或治療方式早日進入臨床。