何海龍，梁新童，王進(jìn)達(dá)，萬修華

0 引言

隨著世界人口的不斷增加、人口老齡化的加重和部分地區(qū)醫(yī)療服務(wù)條件的滯后，白內(nèi)障成為世界上排在首位的致盲眼病。我國白內(nèi)障的發(fā)病率高，白內(nèi)障的手術(shù)率低于發(fā)達(dá)國家，白內(nèi)障也是我國最主要的致盲性眼病[1]。隨著人類醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及患者對術(shù)后視覺質(zhì)量的要求不斷提高，白內(nèi)障手術(shù)由幾十年前的白內(nèi)障針撥術(shù)，逐漸發(fā)展到如今的白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)[2]。手術(shù)不僅提高了患者術(shù)后的視覺質(zhì)量，更大大降低了與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。但我們?nèi)詰?yīng)知曉，白內(nèi)障手術(shù)作為內(nèi)眼手術(shù)依然存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[3]，除術(shù)中可引起驅(qū)逐性出血以及術(shù)后的眼內(nèi)感染等嚴(yán)重的并發(fā)癥外，常可引起眼前節(jié)的損傷比如角膜內(nèi)皮損傷、晶狀體懸韌帶的損傷，術(shù)后切口滲漏以及后囊膜破裂伴或不伴有玻璃體脫出。

近年來，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道在十分平穩(wěn)的白內(nèi)障手術(shù)后的1wk至1mo內(nèi)會出現(xiàn)角膜細(xì)胞功能障礙，甚至是發(fā)生角膜潰瘍，給醫(yī)生和患者帶來不小的難題。因此重視白內(nèi)障術(shù)后患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，尤其是角膜潰瘍的發(fā)生以及對高危患者進(jìn)行及早的預(yù)防與診治是十分必要的。白內(nèi)障術(shù)后發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍時(shí)，首先應(yīng)仔細(xì)詢問病史，反復(fù)檢查有無致病菌，排除感染的可能性，發(fā)展中國家角膜潰瘍的發(fā)生仍然以細(xì)菌、真菌感染為主[4]。鑒于國內(nèi)外很少有關(guān)于白內(nèi)障術(shù)后由神經(jīng)營養(yǎng)性角膜上皮病變演變而來的角膜潰瘍的相關(guān)報(bào)道，本文將對其他原因引起的白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的臨床現(xiàn)象進(jìn)行綜述。

1 白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的病例報(bào)道與臨床表現(xiàn)

白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生急性、非感染性的角膜潰瘍被定義為：多在白內(nèi)障術(shù)后的1mo內(nèi)出現(xiàn)，缺乏任何感染的指征，大多出現(xiàn)在角膜周邊部的潰瘍[5]。研究發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍多發(fā)生于角膜周邊部的原因可能為[6]：(1)角膜緣血供豐富，血管黏附因子和細(xì)胞因子也可以把血管內(nèi)不同類別的白細(xì)胞吸引到角膜緣。(2)角膜的周邊存在抗原提呈細(xì)胞，角膜周邊部的免疫相關(guān)細(xì)胞和活性因子在分布上較中央部高。(3)角膜周邊部或角膜緣的淋巴細(xì)胞以及補(bǔ)體成分含量也高于角膜中央部周邊上皮和角膜前基質(zhì)層，并存在一些免疫相關(guān)的淋巴細(xì)胞。因此，臨床上角膜周邊部或角膜緣更容易發(fā)生免疫性角膜病，如蠶食性角膜潰瘍、邊緣性角膜潰瘍等。

表1 已查閱白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生角膜潰瘍患者的基本信息

臨床上角膜潰瘍最常見的發(fā)生原因是由感染引起的，尤其是細(xì)菌性的感染[7]，因此在發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障術(shù)后出現(xiàn)角膜潰瘍的患者時(shí)，首先應(yīng)排除潰瘍灶是否存在感染的指征。表1對診斷明確，且較為典型的白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生角膜潰瘍的病例進(jìn)行匯總。

2 白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的發(fā)生機(jī)制

白內(nèi)障術(shù)后的非感染性角膜潰瘍可能與患者全身免疫相關(guān)性疾病的關(guān)系尤為密切，如風(fēng)濕性疾病、干燥綜合征(Sj?gren綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、結(jié)核病等；其次是藥物相關(guān)性角膜潰瘍，尤其是非甾體類抗炎藥物的使用，以及白血病干細(xì)胞移植術(shù)后與器官移植術(shù)后等免疫相關(guān)性藥物的使用；嚴(yán)重的干眼癥、干燥性角結(jié)膜炎也會引起術(shù)后的角膜潰瘍的發(fā)生。

2.1風(fēng)濕病與角膜潰瘍關(guān)于風(fēng)濕病性相關(guān)性角膜潰瘍的病因，北京協(xié)和醫(yī)院的李瑩教授總結(jié)為以下幾個(gè)方面[17]：(1)被稱為“免疫赦免”的角膜組織周圍存在大量的血管、淋巴管等組織，風(fēng)濕病等可引起上述組織釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致合成蛋白酶和膠原酶，引起角膜基質(zhì)的溶解。同時(shí)白內(nèi)障手術(shù)本身對機(jī)體也是一種刺激，可以增加炎性介質(zhì)的釋放[18]；(2)角膜緣含有大量朗格漢斯細(xì)胞，可以釋放大量的炎性介質(zhì)；(3)角膜緣周圍可以沉積大量抗原-抗體復(fù)合物，后者可以活化補(bǔ)體，并通過“經(jīng)典途徑”參與免疫反應(yīng)；(4)被稱為“類風(fēng)濕因子”的IgM抗體由于體積較大可以存在于角膜緣中，其含量與血清含量相近。

除上述機(jī)制外，一類被稱為基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的蛋白質(zhì)被認(rèn)為是白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生急性角膜潰瘍的關(guān)鍵因子。MMPs是機(jī)體降解細(xì)胞外基質(zhì)如膠原和蛋白聚糖類物質(zhì)的膠原酶家族，該酶也被證實(shí)是白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的重要炎癥因子。近期，日本一項(xiàng)研究表明壞死的角膜上皮細(xì)胞會產(chǎn)生以IL-1α為代表的“警報(bào)素”，其可以導(dǎo)致角膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MMPs以進(jìn)一步引起角膜潰瘍的產(chǎn)生[19]。此外報(bào)道稱移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)引起的白內(nèi)障術(shù)后角膜潰瘍也可能與MMP9和CD68所引起的巨噬細(xì)胞聚集有關(guān)[20]。

2.2干眼癥與角膜潰瘍Elisabeth教授表明干眼癥在全球的發(fā)病率很高，可達(dá)到5%～34%[21]。且研究發(fā)現(xiàn)干眼癥患者可出現(xiàn)與體征完全不相稱的神經(jīng)性疼痛[22]。通過之前的病例報(bào)告我們觀察到，大多數(shù)白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的患者均伴有干眼癥，因此對于術(shù)后干眼癥嚴(yán)重的患者，尤其是術(shù)前就有嚴(yán)重的干眼癥患者應(yīng)格外注意術(shù)后角膜潰瘍的發(fā)生。

干眼癥?？蓪?dǎo)致角膜上皮功能的變差，進(jìn)而引起角膜潰瘍等嚴(yán)重的并發(fā)癥。隨著人們對Sj?gren綜合征了解逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其常常繼發(fā)于自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并可導(dǎo)致干眼癥[23]。越來越多的研究證實(shí)白內(nèi)障術(shù)后一部分患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的干眼癥[24]，對于術(shù)前曾診斷過干眼癥的患者來說白內(nèi)障術(shù)后可能會加重患者之前的干眼癥，因此，術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用治療干眼癥的藥物，如人工淚液等。且術(shù)前可將Schirmer試驗(yàn)等干眼檢查作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。

2.3克羅恩病與角膜潰瘍克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種慢性炎性腸病，約4%～8%的人會出現(xiàn)眼部表現(xiàn)。眼部多表現(xiàn)為結(jié)膜炎、葡萄膜炎、表層鞏膜炎，一般很少影響角膜。角膜表現(xiàn)多為邊緣性角膜潰瘍、角膜緣變薄、散光等[25]。CD的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，從目前的報(bào)道來看，此病可能與基因、感染、吸煙及油炸食品的食用有關(guān)，有報(bào)道稱腸道菌群失調(diào)也與CD有密切的關(guān)系[26]?？肆_恩病作為一種免疫相關(guān)性疾病，其患者白內(nèi)障術(shù)后出現(xiàn)角膜潰瘍的病例鮮有報(bào)道。

Rohit報(bào)道的患者術(shù)后用10-0單尼龍線縫合傷口，術(shù)后5wk出現(xiàn)角膜潰瘍，因此作者分析除克羅恩病為發(fā)生角膜潰瘍的高危因素外，縫線也可能起到一定的誘發(fā)作用。天津市第三中心醫(yī)院馬林于2016年曾回顧性分析了6例角膜潰瘍，其中4例眼部檢查表現(xiàn)為圍繞角膜縫線的角膜浸潤、潰瘍，甚至出現(xiàn)了前房積膿，提示角膜感染的發(fā)生與角膜縫線的存在有著一定的相關(guān)性[27]。

2.4結(jié)核病與角膜潰瘍結(jié)核病由于全身或局部病灶的內(nèi)源性播散，可引起除晶狀體外的其余眼部組織，表現(xiàn)為眼瞼膿腫、淚腺浸潤、慢性結(jié)膜炎、脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)以及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等，也可因機(jī)體免疫反應(yīng)而表現(xiàn)為鞏膜炎、葡萄膜炎以及視網(wǎng)膜血管炎等，在角膜上的表現(xiàn)多為結(jié)核性基質(zhì)性角膜炎、角膜潰瘍[28]，主要是由于角膜對結(jié)核桿菌菌體蛋白的過敏反應(yīng)。

結(jié)核性角膜潰瘍在臨床上非常少見，常發(fā)生在球結(jié)膜相鄰近的角膜周邊部，且多易誤診[29]，因此臨床上對于病因不清的角膜潰瘍在診斷不明確時(shí)可以行平片胸部正位或者PPD檢查，明確是否由于結(jié)核病所引起。

2.5白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)藥物與角膜潰瘍目前報(bào)道最多的白內(nèi)障術(shù)后藥物源性的角膜潰瘍主要為非甾體類抗炎藥物和糖皮質(zhì)激素，也有報(bào)道稱器官移植術(shù)后，如白血病造血干細(xì)胞移植術(shù)后的免疫抑制劑等使用也可出現(xiàn)角膜潰瘍。劉艷紅等[30]研究表明藥物源性角膜病變主要表現(xiàn)為角膜上皮彌漫性細(xì)點(diǎn)狀粗糙，嚴(yán)重者可合并角膜潰瘍。由于滲透作用的影響，任何應(yīng)用于眼表的藥物都會對角膜細(xì)胞產(chǎn)生潛在的毒害作用[31]。

2.5.1糖皮質(zhì)激素與角膜潰瘍糖皮質(zhì)激素是是臨床上使用最為廣泛且有效的抗炎和免疫抑制劑。其可以通過相應(yīng)受體進(jìn)入細(xì)胞核，并與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原結(jié)合，抑制結(jié)締組織細(xì)胞的DNA合成、轉(zhuǎn)錄和增生，減少膠原纖維和基質(zhì)的合成，提高膠原酶的活性[32]。

丁娟等[33]于2014年對白內(nèi)障術(shù)后滴用妥布霉素地塞米松滴眼液者193例197眼進(jìn)行臨床回顧，其中24例25眼發(fā)生藥源性角膜損傷，藥源性角膜損傷以術(shù)后2～3wk發(fā)生的最多，以淺層點(diǎn)狀角膜上皮混濁所占比例最高。以此說明白內(nèi)障術(shù)后應(yīng)用妥布霉素地塞米松可以引起藥源性角膜損傷，并影響術(shù)后的視力恢復(fù)。而角膜上皮損傷之后，如長時(shí)間不愈合極有可能導(dǎo)致角膜潰瘍的形成。對于眼部多次手術(shù)，術(shù)后反復(fù)、長時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能出現(xiàn)紊亂，可誘發(fā)罕見病原菌放線菌的感染，導(dǎo)致眼部疾病，角膜是其眼部最常見的感染部位，但其在感染性角膜炎中檢出率小于1%，因此很多不明原因的角膜潰瘍應(yīng)考慮機(jī)會性致病菌放線菌感染的可能性，尤其是既往曾服用糖皮質(zhì)激素的患者[34]。

2.5.2非甾體類抗炎藥物與角膜潰瘍雙氯芬酸鈉、溴芬酸等經(jīng)典非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)作為術(shù)后減輕患者炎癥和疼痛的藥物也會引起一系列不良反應(yīng)，如角膜炎、角膜潰瘍甚至穿孔。非甾體類抗炎藥的作用機(jī)制是抑制前列腺素合成的環(huán)氧化酶，阻止前列腺素的合成，但會引起白三烯類物質(zhì)的合成，引起炎癥反應(yīng)、白細(xì)胞趨化，尤其是中性粒細(xì)胞等，引起血管擴(kuò)張。白三烯通過上述反應(yīng)會引起膠原酶的合成，后者會引起基質(zhì)溶解引起角膜潰瘍[35]。也有研究報(bào)道稱局部使用NSAIDs患者出現(xiàn)角膜潰瘍，組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)在角膜的基質(zhì)部出現(xiàn)大量的MMP8的沉著[36]。

盡管NSAIDs會引起白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍，但作為常規(guī)白內(nèi)障術(shù)后使用的藥物，其所引起的術(shù)后角膜潰瘍發(fā)生概率極低，且也有學(xué)者報(bào)道，白內(nèi)障術(shù)后不使用該類藥物也有出現(xiàn)角膜潰瘍的病例[37]，因此，NSAIDs是否是引起術(shù)后角膜潰瘍的原因仍有待商榷。

3 白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的處理原則

白內(nèi)障術(shù)后發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍時(shí)，首先應(yīng)仔細(xì)詢問病史，排除感染的可能性。因此術(shù)后患者若出現(xiàn)角膜潰瘍，尤其是伴有睫狀充血、房閃、前房積膿等感染指征時(shí)，一定要行抗感染治療，同時(shí)行病原學(xué)相關(guān)檢查，以免造成視力的進(jìn)一步損害。而對于白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍可做以下處理。

3.1藥物等保守治療對于明確藥源性引起的角膜潰瘍應(yīng)立即停用原有藥物，給予促進(jìn)角膜修復(fù)及抗炎的藥物，以凝膠及眼膏制劑為主。對于干眼癥引起的角膜潰瘍，可在術(shù)后行人工淚液、維生素A眼用凝膠等治療。有研究顯示，與平衡灌洗液相比，手術(shù)中應(yīng)用人工淚液保護(hù)角膜，術(shù)后發(fā)生角膜上皮病變的比例明顯減少[38]，同時(shí)證實(shí)玻璃酸鈉可以降低滴眼液中防腐劑的不良反應(yīng)[39]；對于淺表潰瘍，可行透明質(zhì)酸鈉、氰基丙烯酸鹽粘合劑進(jìn)行修復(fù)，后者在1968年首次被報(bào)道，是一種簡單有效的治療淺層潰瘍的方法[40]；對于全身性疾病患者，尤其是免疫性相關(guān)疾病患者可行全身用藥，并聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺的使用[41]。除藥物治療外，對于淺表的潰瘍灶可行角膜軟性接觸鏡等進(jìn)行處理。

3.2角膜移植等手術(shù)治療對于藥物等保守治療難以修復(fù)的角膜潰瘍唯一的處理辦法為角膜移植[42]，對于潰瘍程度尚輕的患者可行板層角膜移植，這可大大減少患者術(shù)后出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，但同時(shí)也應(yīng)該根據(jù)患者的一般情況選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，也可對某些角膜潰瘍患者行羊膜移植，以修復(fù)受損上皮[43]。對于全身狀況差，尤其是合并全身免疫性疾病的患者應(yīng)合理掌控適應(yīng)證。對于干眼癥引起的角膜潰瘍可行淚點(diǎn)栓塞治療。

3.3其他對于特殊類型的角膜潰瘍?nèi)鏜ooren潰瘍(蠶蝕性角膜潰瘍)，有報(bào)道稱有新的治療方法可以控制潰瘍的進(jìn)展。臨床上有人曾用利妥昔單抗作為環(huán)磷酰胺的替代療法進(jìn)行角膜潰瘍的治療[44]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)[45]。因此對與免疫相關(guān)的角膜潰瘍可能存在一定的治療作用。

4 小結(jié)

白內(nèi)障作為全球首位的致盲性眼病，目前多以超聲乳化晶狀體摘除術(shù)聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)進(jìn)行治療。醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步極大提高了術(shù)后的效果，同時(shí)也降低了手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。但白內(nèi)障手術(shù)依舊存在相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的發(fā)生率雖然不高，但一旦發(fā)生將會嚴(yán)重影響患者術(shù)后的視力，給醫(yī)生和患者帶來不小的挑戰(zhàn)。

角膜細(xì)胞的正常功能對于角膜損傷的修復(fù)十分重要，角膜上皮細(xì)胞的更新與修復(fù)功能起著決定性的作用。細(xì)胞的更新與修復(fù)功能大致為角膜上皮細(xì)胞進(jìn)行增殖，增殖后的上皮細(xì)胞沿基底膜透明層，移行到細(xì)胞缺損部位[46]?；啄さ牡酿じ焦δ艹霈F(xiàn)問題也會導(dǎo)致角膜出現(xiàn)問題，嚴(yán)重者會導(dǎo)致角膜潰瘍。孫旭光等經(jīng)研究也發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障摘除術(shù)后角膜上皮功能障礙可表現(xiàn)為角膜上皮水腫、點(diǎn)狀染色，如未能及時(shí)診斷與治療，可發(fā)展為絲狀角膜炎或角膜潰瘍[47]，因此重視角膜細(xì)胞的功能對我們了解白內(nèi)障術(shù)后出現(xiàn)非感染性角膜潰瘍是十分有幫助的。白內(nèi)障術(shù)后的角膜潰瘍可能與患者自身情況，尤其是與以風(fēng)濕性疾病相關(guān)的全身免疫性疾病關(guān)系密切，因此臨床上若發(fā)現(xiàn)平穩(wěn)白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn)角膜潰瘍的情況應(yīng)首先明確患者是否存在全身免疫性疾病并及時(shí)排除感染的可能性，并秉承著相關(guān)處理原則，對癥治療，最大程度地保留患者現(xiàn)有的視力。由于本文報(bào)道的一些診斷為白內(nèi)障術(shù)后非感染性角膜潰瘍的病例在其診斷依據(jù)方面或有待完善，導(dǎo)致在治療方面無較為確切的指導(dǎo)意義，因此需要臨床醫(yī)生在臨床工作中遇到類似病例時(shí)應(yīng)多加總結(jié)、分享交流。