嚴進華，陳中波，宋延娜，楊慧佳，李憲東，于澤洋綜述，陳嘉峰審校

前庭疾病包括[1]前庭性偏頭痛、良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病、前庭陣發(fā)癥、雙側(cè)前庭病變、持續(xù)性姿勢-感知性頭暈等，前庭核心癥狀主要為4大類：眩暈、頭暈、前庭視覺癥狀、姿勢癥狀，通過臨床藥物，復(fù)位治療后，仍有部分患者遺留眩暈、姿勢不穩(wěn)等癥狀。前庭康復(fù)治療(vestibular rehabilitation therapy，VRT)，屬于眩暈的特殊治療，是針對前庭受損患者所采用的非藥物、非創(chuàng)傷性、具有高度專業(yè)化設(shè)計的訓(xùn)練方法，可有效緩解前庭疾病患者的眩暈或頭暈等不適癥狀。VRT是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)與前庭系統(tǒng)的可塑性和功能代償來實現(xiàn)，通過有針對性的康復(fù)，重建患者的視覺、本體感覺及前庭傳入信息整合功能，改善急性、亞急性和慢性單側(cè)和雙側(cè)外周前庭功能減退患者的平衡功能、恢復(fù)生活質(zhì)量和降低跌倒風(fēng)險[2]。雙側(cè)前庭病變是嚴重的雙側(cè)前庭功能減退或喪失，對前庭眼反射和前庭脊髓反射產(chǎn)生負面影響，進而影響生活質(zhì)量，包括嚴重的平衡不足和跌倒的風(fēng)險增加，至關(guān)重要的是，大多數(shù)雙側(cè)前庭病變患者的癥狀不會隨時間推移而改善，最近研究提出一種可能的干預(yù)措施即電噪聲前庭電刺激[3]。

1 前庭康復(fù)治療生理基礎(chǔ)

1.1 外周前庭可塑性 損傷后突觸恢復(fù)，損傷時可塑性初級前庭神經(jīng)元終末，表現(xiàn)出驚人的可塑性。Travo等用幼年和成年嚙齒動物的前庭神經(jīng)節(jié)(Scarpa’s ganglia)和前庭感覺器官共培養(yǎng)，培養(yǎng)后的第一天，初級前庭神經(jīng)元生長明顯傾向于感覺上皮，生長中的神經(jīng)末梢進入感覺上皮，與毛細胞形成細胞間的接觸。結(jié)合透射電鏡(TEM)和免疫組化的組織學(xué)分析顯示，在培養(yǎng)的幾天后，神經(jīng)元出現(xiàn)了成熟突觸的特征，這種前庭感覺上皮自發(fā)突觸修復(fù)的高傾向，在興奮性毒性前庭損傷的嚙齒動物模型中得到了證實[4]。在嚙齒動物興奮性毒性損傷誘導(dǎo)后的第一天內(nèi)，神經(jīng)末梢逐漸恢復(fù)與毛細胞膜的接觸，并且在最初損傷后1 w內(nèi)沒有留下任何損傷痕跡。初級前庭神經(jīng)元表現(xiàn)出可塑性不僅發(fā)生在發(fā)育過程中，而且也發(fā)生在成人階段。它們可能以一種活動依賴的方式被觸發(fā)，或者是對損傷的反應(yīng)。在小鼠和貓出生后的第一周，在人類懷孕的第4個月，形成前庭神經(jīng)的初級神經(jīng)元的神經(jīng)末梢被釋放神經(jīng)營養(yǎng)素的毛細胞所吸引，這些神經(jīng)末梢與毛細胞接觸，然后在毛細胞的整個基底外側(cè)部分發(fā)育，并在去除競爭性神經(jīng)纖維后形成獨特的花萼狀突觸。最近，對雌性妊娠大鼠在改良重力條件下進行突觸形成過程的分析表明，初級刺激在前庭感覺上皮中建立初級突觸方面起著重要作用。從妊娠第9天開始在超重力條件(2G)下飼養(yǎng)的大鼠中，在產(chǎn)后0～8 d記錄到的與晚突觸形成期相對應(yīng)的細胞電導(dǎo)在哺乳動物胞囊中的兩種毛細胞中顯著增加[5]。雖然還不能確定這些變化是由于膜上表達的離子通道密度的增加還是由于電導(dǎo)特性的增加，這些結(jié)果表明前庭受體在發(fā)育過程中能夠通過誘導(dǎo)形態(tài)生理適應(yīng)對改變的引力環(huán)境作出反應(yīng)。哺乳動物在成年期的持續(xù)重力變化過程中前庭末端器官也會發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化。在超過1 w的軌道飛行(在NASA航天飛機上)后，成年嚙齒動物(adult rodents)前庭毛細胞中的突觸體數(shù)量顯著增加了大約50%，這種結(jié)構(gòu)可塑性在結(jié)構(gòu)上局限于橢圓囊區(qū)域，它編碼線性加速度的極低頻和靜態(tài)變化，這些結(jié)果與最近從國際空間站返回后宇航員的前庭相關(guān)通路改變的報道非常一致[6]。這些觀察結(jié)果突出了成年前庭毛細胞在發(fā)育過程中表現(xiàn)出突觸可塑性以適應(yīng)自然刺激變化的顯著能力。

1.2 中樞代償(central vestibular compensation) 經(jīng)典的前庭神經(jīng)通路包括3級結(jié)構(gòu)，初級的前庭神經(jīng)節(jié)細胞，第二級的腦干前庭核復(fù)合體，接受二級投射的顱神經(jīng)及脊髓神經(jīng)等第三級運動神經(jīng)元，并由此完成眼球運動、姿勢和平衡的調(diào)控。前庭毀損后，損傷側(cè)的前庭外周不能恢復(fù)電活動，前庭代償?shù)陌l(fā)生在中樞神經(jīng)通路之中，即前庭核復(fù)合體的前庭內(nèi)側(cè)核(medial vestibular nucleus，MVN)可塑性在前庭代償中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

前庭神經(jīng)核(vestibular nucleus，VNs)之間的興奮性內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)對于前庭綜合征的消失和功能的恢復(fù)至關(guān)重要。去分化前庭環(huán)境被重新配置，使GABA變得去極化，并促進功能恢復(fù)[7]。5-HT在殘余前庭功能的中央前庭代償過程中也發(fā)揮顯著作用[8]。甘氨酸受體(GlyR)的表達參與恢復(fù)中央前庭系統(tǒng)的傳入MVN神經(jīng)元的靜息放電[9]，甘氨酸和GABA釋放的組胺可能有助于神經(jīng)活動在受損后兩側(cè)前庭神經(jīng)核的再平衡。我國學(xué)者在國外發(fā)表的研究結(jié)果支持BDNF上調(diào)可能是通過調(diào)節(jié)在絮狀浦肯野細胞和MVN浦肯野細胞端子抑制GABA突觸傳遞，減少絨球和連合抑制系統(tǒng)的抑制作用的假設(shè)[10]。利用大鼠的連續(xù)[(18)F]氟脫氧葡萄糖[(18)F]FDG-μPET成像技術(shù)觀察手術(shù)和化學(xué)性單側(cè)迷路切除術(shù)后行為恢復(fù)過程中腦葡萄糖代謝的變化表明，在單側(cè)迷路切除術(shù)后，低傳入誘導(dǎo)的可塑性主要涉及腦干前庭核以及丘腦皮質(zhì)和邊緣區(qū)域的早期再平衡機制，并表明在行為恢復(fù)的后期，脊髓小腦的感覺傳入和前庭小腦發(fā)揮著貢獻作用[11]。

一項基于體素的形態(tài)計量學(xué)實驗[12]，通過結(jié)構(gòu)磁共振成像檢測前庭神經(jīng)炎誘導(dǎo)的灰質(zhì)和白質(zhì)變化，結(jié)果是所有患者的前庭內(nèi)側(cè)核(MVN)和右側(cè)薄束核(right gracile nucleus)中的灰質(zhì)以及橋腦連合前庭纖維區(qū)域的白質(zhì)的信號強度均增加，在左后海馬體和右顳上回中觀察到相對萎縮，殘管殘留的患者雙側(cè)中顳葉的灰質(zhì)信號增加。這些發(fā)現(xiàn)表明前庭神經(jīng)炎(Vestibular neuritis,VN)后的中央補償過程似乎發(fā)生在3種不同的感覺系統(tǒng)中。首先，前庭系統(tǒng)本身顯示出連合纖維中的白質(zhì)增加，這是內(nèi)側(cè)前庭核的前庭間串?dāng)_增加的直接結(jié)果;第二，為了恢復(fù)姿勢的穩(wěn)定性，由于右側(cè)薄束核(right gracile nucleus)中本體感受信息的處理量增加，身體感覺系統(tǒng)發(fā)生了變化;第三，殘余外周前庭功能減退的VN患者的雙側(cè)MT/V5區(qū)域增加，這似乎是視覺運動處理越來越重要的結(jié)果。

2 前庭康復(fù)的實現(xiàn)機制及途徑

前庭代償(vestibular compensation，VC)過程主要是基于一些被稱為恢復(fù)(restoration)、習(xí)服(habituation)和適應(yīng)的(adaptation)的途徑。恢復(fù)意味著失去的功能恢復(fù)至損傷前狀態(tài)，從而受損功能得以恢復(fù)。在視頻頭部脈沖試驗(vHIT)中，一些被診斷為急性單側(cè)前庭神經(jīng)炎的患者身上顯示出這種結(jié)構(gòu)修復(fù)的間接跡象[13]，幾個月后觀察到水平管功能完全恢復(fù)，如這些患者所示，前庭-眼反射(VOR)在不可預(yù)知的頭部轉(zhuǎn)向病變側(cè)時接近統(tǒng)一。這種VOR的恢復(fù)可以解釋為外周感覺毛細胞的再生，從前庭神經(jīng)剩余纖維中長出新傳入末梢或剩余前庭傳入的突觸重量的增加。習(xí)服的目的是通過重復(fù)觸發(fā)信號來逐步減少前庭損傷引起的外周或中心水平的不對稱性。盡管VOR習(xí)服已被用作前庭系統(tǒng)可塑性的研究范式，但這一機制在VC過程中并不起重要作用。相比之下，適應(yīng)是一種強有力的恢復(fù)機制，主要為感覺替代和行為替代[14]。失去的功能并沒有恢復(fù)，而是被新的操作模式所取代，使用其他的感覺線索或新制定的運動策略。感覺替代起著關(guān)鍵作用，因為前庭功能是由多個感覺決定的，需要整合前庭、視覺和軀體感覺線索。這些線索構(gòu)成了可能的感覺重整的潛在來源。行為替代是基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布特性來控制前庭功能，大腦中的幾個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠通過學(xué)習(xí)來重組功能，并模擬失去的前庭動態(tài)功能。

3 前庭電刺激與前庭康復(fù)結(jié)合的應(yīng)用

前庭康復(fù)常用的康復(fù)療法包括Cawthorne-Cooksey鍛煉法、Brandt-Daroff鍛煉法、當(dāng)代的主要前庭康復(fù)療法(增強凝視穩(wěn)定性鍛煉、增強眼部運動鍛煉、增強姿勢穩(wěn)定性鍛煉、減輕眩暈鍛煉、改善日常生活活動鍛煉)、后半規(guī)管自我耳石復(fù)位鍛煉法，近年來出現(xiàn)現(xiàn)代科技與前庭康復(fù)結(jié)合的前庭康復(fù)方法提高了康復(fù)效率，如虛擬現(xiàn)實技術(shù)與前庭康復(fù)結(jié)合、反饋技術(shù)為患者提供運動參照、現(xiàn)代自動化設(shè)備等[15]。電噪聲前庭電刺激(Noisy galvanic vestibular stimulation，nGVS)，是前庭電刺激的一種，被用于改善雙側(cè)前庭功能喪失患者的步速、步態(tài)變異和姿勢穩(wěn)定。

3.1 電噪聲前庭電刺激概念及原理 電噪聲前庭電刺激，向前庭末端傳遞難以察覺的電噪聲，前庭外圍神經(jīng)元元件對頻率相關(guān)的隨機噪聲敏感，該噪聲潛在地允許放大反應(yīng)，通過聲刺激轉(zhuǎn)化為電刺激信號進而達到前庭刺激的作用[16]。過去，它被廣泛用于研究前庭信號在空間定向、凝視、姿勢和運動控制中的作用，最近的證據(jù)表明nGVS在沒有頭部運動的情況下喚起前庭內(nèi)臟的神經(jīng)元活動，前庭毛細胞的直接激活也有助于nGVS誘導(dǎo)的前庭反應(yīng)[17]。將一種難以察覺的零均值高斯白電噪聲(zero-mean Gaussian white galvanic noise，例如個體皮膚閾值的80%作為前庭電刺激)，以近似前庭系統(tǒng)的自然頻率帶寬(例如，0～30 Hz)應(yīng)用于兩個具有較大表面電極的乳突，將這種刺激波形應(yīng)用于健康受試者，可增加眼前庭誘發(fā)的肌原性電位(oVEMPs)的振幅,表明nGVS可能通過增強前庭傳入的功能來改善靜態(tài)和動態(tài)姿勢穩(wěn)定性[18]，并提高眼反向扭轉(zhuǎn)反射的幅度(ocular counter-rolling，OCR)[19]。值得注意的是，nGVS提高健康受試者及雙側(cè)前庭病變患者的耳石介導(dǎo)的前庭運動知覺[20](主要影響平移運動知覺，而對旋轉(zhuǎn)知覺有輕微影響)和降低前庭脊髓反射閾值促進前庭脊髓反射[20]，指的是那些殘留外周前庭功能的患者[21],因為隨機共振的概念至少需要某種程度的完整信號傳輸與前庭毛細胞傳入。

nGVS對平衡控制的影響一般用隨機共振來解釋，隨機共振給非線性感覺系統(tǒng)增加了一定程度的噪聲，從而促進閾下刺激被察覺，在非洲爪蟾蜍實驗中得到了證實，在非洲爪蟾蜍耳囊的前部施加帶限噪聲電流會隨機增加水平半規(guī)管傳入神經(jīng)的靜息活動。紊亂的傳入神經(jīng)纖維(irregular afferent fibers)對此刺激特別敏感，使得其在非常低的電流強度下即能增加其放電，這些傳入神經(jīng)元對此類噪聲電流的易感性可能源自電壓依賴性鉀電導(dǎo)的存在[22]，被小陰極電流激活，然后使膜電位進一步去極化。雙極噪聲電流的快速變化會引起毛細胞或紊亂的傳入纖維的膜電位的隨機振動，從而以隨機方式增加靜息放電。因此，這種刺激波能夠增加紊亂/無規(guī)律傳入神經(jīng)的自發(fā)活性，任何強度的噪聲電流都會引起或增強這些傳入神經(jīng)的自發(fā)放電，而nGVS處于最佳水平會產(chǎn)生隨機共振，這會增加運動編碼的靈敏度，從而改善外周前庭系統(tǒng)的殘余功能。

此外，有學(xué)者認為在BVP和健康老年人中，nGVS刺激后長達4 h的姿勢穩(wěn)定性改善可能是由中央前庭系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性引起的[23]。前庭系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性機制涉及小腦回路和前庭核。小腦浦肯野細胞突觸平行纖維的長期抑制是前庭學(xué)習(xí)早期階段的基礎(chǔ)，前庭核通過外側(cè)前庭神經(jīng)束向同側(cè)伸肌運動神經(jīng)元提供興奮性輸入，向腿的交互屈肌運動神經(jīng)元提供抑制性輸入，分別表現(xiàn)為高頻前庭神經(jīng)刺激誘發(fā)的長期增強和抑制。這些神經(jīng)可塑性的改變被認為是前庭系統(tǒng)儲存鞏固記憶的基礎(chǔ)。因此，與nGVS相關(guān)的姿勢穩(wěn)定性的改善可能歸因于前庭核和/或小腦的神經(jīng)可塑性的誘導(dǎo)。通過nGVS誘導(dǎo)的傳入前庭信號穿過腦干和前庭丘腦的前庭核，并激活與多感覺輸入相關(guān)的大腦區(qū)域(區(qū)域2、區(qū)域3a/b、區(qū)域7)，頂-島狀前庭皮質(zhì)[23]，這些與多感覺輸入相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域的激活也可能會影響刺激過程中的姿勢搖擺。nGVS也可能會改變小腦活動，進而可能導(dǎo)致運動模式的改變[24]。

3.2 電噪聲前庭電刺激應(yīng)用 Iwasaki等人首次研究了nGVS對BVP患者閉眼站立時平衡控制的影響[25]，發(fā)現(xiàn)了一個最佳的nGVS強度，在這個強度下，相對于身體擺動的范圍、面積和速度，姿勢穩(wěn)定性得到了顯著改善，使其成為這些患者前庭神經(jīng)康復(fù)的一種有前途的工具，可能特別有助于降低前庭疾病患者的跌倒風(fēng)險。nGVS能有效改善患者的步態(tài)穩(wěn)定性[23]，主要是在緩慢到中等的步行速度下，患者的客觀步態(tài)改善還伴隨著在刺激過程中感覺到的平衡改善。nGVS誘導(dǎo)的BVP患者行走性能的改善與先前報道的nGVS對健康個體在挑戰(zhàn)性步行條件下步態(tài)穩(wěn)定性的影響一致[26]。使用3 cm2表面積的電極施加nGVS可以顯著改善姿勢穩(wěn)定性，但是使用35 cm2表面積的電極施加nGVS則不會,顯著的差異強調(diào)了電流密度對nGVS對姿勢控制增強的作用的重要性。到目前為止，應(yīng)用nGVS時電流密度的影響及其對前庭終末器官和姿勢穩(wěn)定性的影響尚不清楚，當(dāng)施加電刺激時，較高的電流密度會產(chǎn)生明顯的影響，而較低的密度則不會，通過減小電極尺寸來增加nGVS的聚焦性可能會誘導(dǎo)更有效的姿勢控制增強效應(yīng)[16]。關(guān)于刺激強度目前沒有特定值，因為個體感知閾值不同，在個體最佳強度組中，閉眼條件下的改善與睜眼條件下之比顯著更大，且與長期改善效果有顯著相關(guān)性[27]。研究也證實nGVS可以有效治療老年人的平衡功能障礙[28]。nGVS對于前庭運動知覺閾值升高的患者,即前庭功能低下的患者和老年人可能特別有益。最近研究發(fā)現(xiàn)小腦重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(crTMS)和電噪聲前庭電刺激(nGVS)可以調(diào)節(jié)前庭脊髓反應(yīng)的興奮性，似乎是前庭脊髓功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[29]。nGVS可以改善各種功能，例如健康受試者的壓力反射功能以及多系統(tǒng)萎縮和帕金森氏病患者的自主神經(jīng)和運動功能，這表明有望對帕金森的運動和非運動癥狀進行潛在的新療法[30]。此外，也有研究顯示nGVS增強了空間學(xué)習(xí)和對依賴于海馬體的空間信息的敏感性[31]。

這些數(shù)據(jù)加在一起表明，nGVS是一種簡單、省錢的方法，可以誘導(dǎo)前庭系統(tǒng)的半規(guī)管和耳石器官的神經(jīng)元活動，是一種適用于家庭的簡單、廉價、有效的技術(shù)，這在臨床上很重要，但目前文獻有限，期待更多發(fā)現(xiàn)及相關(guān)臨床試驗參與。

4 展 望

前庭康復(fù)治療頭暈和平衡障礙的有效證據(jù)在逐漸增多。除一項研究提示腦震蕩患者鍛煉后可增加癥狀外，無文獻提示前庭康復(fù)有害。有關(guān)nGVS改善平衡和步態(tài)的工作顯示出希望，并且有可能在將來成為前庭病患者的有益干預(yù)手段，但尚不清楚其中的機制。這些改善作用是否僅與隨機共振激活初級前庭傳入、改善前庭信息處理有關(guān)，或也誘發(fā)了與多感覺整合相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域和/或小腦的激活有關(guān)，目前尚不清楚。有些假說甚至將這些效應(yīng)歸因于中央前庭系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性。此外，雖然有早期證據(jù)表明nGVS可以調(diào)節(jié)前庭毛細胞的活動，但可能只有具有與刺激頻率相對應(yīng)的特定頻率的毛細胞才能從nGVS中獲益。根據(jù)特定任務(wù)中頭部運動的頻率來調(diào)整刺激頻率也很重要，需要進一步研究nGVS的作用機制和制定刺激方案的共識。推測未來醫(yī)療穿戴技術(shù)將有飛躍性發(fā)展，各種輔助前庭功能及平衡功能的穿戴裝置將大量進入前庭康復(fù)領(lǐng)域。未來的研究應(yīng)該不斷完善現(xiàn)代技術(shù)，使其能夠投入臨床應(yīng)用，減少醫(yī)療資源浪費,提高工作效率，為前庭障礙患者提供更加有效的個性化治療方案。