李甜甜， 孫少姿， 王 鵬， 李 明

(中國海洋大學海洋藥物教育部重點實驗室，醫(yī)藥學院， 山東 青島 266003)

細菌細胞膜表面含有大量的寡糖鏈，這些寡糖鏈在細菌與宿主細胞之間的識別中發(fā)揮了關鍵的作用。6-脫氧七碳糖作為革蘭氏陰性菌表面糖鏈的重要組成單元，在免疫識別方面發(fā)揮重要的作用[1-2]。目前為止，已從天然界中發(fā)現(xiàn)了六種6-脫氧七碳糖的存在，分別是：6-脫氧-D-甘露七碳糖，6-脫氧-D-艾杜七碳糖，6-脫氧-D-塔洛七碳糖，6-脫氧-L-半乳七碳糖，6-脫氧-D-阿卓七碳糖和6-脫氧-L-古洛七碳糖[2]。研究表明，該類化合物在自然界存在稀少，無法通過分離提取獲得足夠量以用于實驗研究，因此發(fā)展一種簡潔高效的方法對其進行制備具有重要的意義。

目前，七碳糖的合成方法主要有：以六碳糖為原料，通過親核取代反應[3]，Wittig反應[4]實現(xiàn)碳鏈的增長；以五碳糖為原料，通過親核加成反應實現(xiàn)碳鏈的延伸[5]。本文旨在發(fā)展一種采用“首尾翻轉(zhuǎn)”策略，通過脫羧氟代反應合成正交保護的6-脫氧古洛七碳糖氟苷的方法，為制備6-脫氧七碳糖提供了新思路。

1 實驗部分

1.1 主要實驗儀器及試劑

Agilent DD2 (500 MHz)核磁共振波譜儀；質(zhì)譜儀(Q-Tof Global)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 (BUCHI, DTC-21，R-114:EYELA)；Selectfluor?為安耐吉分析純試劑，碳酸銀(Ag2CO3)為阿拉丁分析純試劑，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)，對溴芐溴(PBBBr)，溴化芐(BnBr)，叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)，苯甲酰氯(BzCl)，四丁基氟化銨(TBAF)，二醋酸碘苯(BAIB)，鋨酸鉀(K2OsO4)，高碘酸鈉(NaIO4)，硼氫化鈉(NaBH4)，對甲苯磺酸(p-TsOH)，2,2,6,6-四-甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，二水合氟化鉀(KF·2H2O)均為國產(chǎn)分析純試劑；吡啶用4?分子篩干燥，丙酮用高錳酸鉀蒸餾。

1.2 化合物的合成

2 結(jié)果與討論

作為D-半乳糖的非對映異構體之一，D-古洛糖的2-，3-，4-位羥基的立體構型與半乳糖相反，因此，我們擬由α-半乳糖醛酸碳苷經(jīng)脫羧氟代反應，經(jīng)“首尾翻轉(zhuǎn)”，原先的異頭位變?yōu)?位，而氟原子所在的5位變?yōu)楫愵^位，從而完成6-脫氧古洛七碳糖氟苷的制備。如圖1所示，由α-半乳糖烯丙碳苷1[6]出發(fā)，經(jīng)對溴芐基(PBB)保護得化合物2，在I2的作用下與2位氧原子進行分子內(nèi)環(huán)化反應[7-8]，以1∶1.5的比例得到非對映異構體混合物3和3′。隨后，在鋅粉還原條件下，還原開環(huán)得到烯丙碳苷4[9]。用Bn保護化合物4的2位羥基得到化合物5，化合物2、4和5均可通過重結(jié)晶的方式進行純化，可實現(xiàn)克級規(guī)模的制備。K2OsO4/NaIO4氧化斷裂C-C雙鍵[10]，再經(jīng)NaBH4還原可將化合物5轉(zhuǎn)化為伯醇6。對化合物的羥基進行Bn保護得到化合物7。隨后，在p-TsOH的作用下脫除芐叉保護基得到二醇8。經(jīng)TBDPS保護伯羥基、Bz保護仲羥基、脫除硅基和BAIB/TEMPO介導的氧化反應，以4步71%的產(chǎn)率實現(xiàn)化合物8到羧酸9的轉(zhuǎn)化[11]。在Ag2CO3和Selectfluor?的共同作用下，9發(fā)生氧化自由基脫羧氟代反應，以46%的產(chǎn)率得到6-脫氧-D-古洛七碳糖氟苷10。綜上，我們以α-半乳糖烯丙碳苷1為原料，經(jīng)13步反應，以30%的總收率合成得到6-脫氧古洛七碳糖氟苷10。

圖1 6-脫氧-D-古洛-七碳糖氟苷的合成

3 結(jié)語

本文以廉價易得的α-半乳糖烯丙碳苷為原料，以選擇性3位PBB保護、糖醛酸脫羧氟代等為關鍵步驟，以簡潔高效的方法合成了正交保護的6-脫氧-D-古洛七碳糖氟苷10，為稀有高碳糖的合成提供了一條新的途徑，其中化合物2～10均為首次報道。此外，所制備的高碳糖氟苷可直接作為糖基供體應用于寡糖片段的合成，為合成含有高碳糖的活性天然產(chǎn)物的合成提供了一條新的途徑。