許雅倩，蔡秋晗，王 卉，胡思源

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心，天津 300193）

急性上呼吸道感染是指環(huán)狀軟骨以上包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱，簡(jiǎn)稱“上感”。由于兒童呼吸道的解剖特點(diǎn)及其免疫功能尚未發(fā)育完善，易被病原微生物侵襲，故兒童成為本病的高發(fā)人群，以幼兒期發(fā)病率最高，小于6歲的兒童人均每年發(fā)病4～6次，隨年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)逐漸發(fā)育完善，解剖結(jié)構(gòu)趨于成人，學(xué)齡期發(fā)病率逐漸降低[1]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，治療本病具有多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，可明顯縮短病程/熱程、改善臨床癥狀、緩解病情，且具有較高的安全性[2-3]。

文章通過(guò)檢索中成藥治療兒童急性上呼吸道感染的相關(guān)文獻(xiàn)，提取關(guān)鍵信息，對(duì)臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量及報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并匯總試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵因素，為日后中成藥治療兒童急性上呼吸道感染臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果發(fā)表提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2）納入受試者符合急性上呼吸道感染診斷。3）受試人群為兒童。4）干預(yù)措施為中成藥（口服給藥）。5）語(yǔ)種為中文或英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道或單臂臨床試驗(yàn)、綜述類文獻(xiàn)等。3）試驗(yàn)組治療措施為其他給藥途徑，如注射給藥、皮膚或黏膜部位給藥等。4）無(wú)法獲取信息的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 對(duì)中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）及外文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，日期限定為2014年1月1日—2018年12月31日。中英文檢索詞包括急性上呼吸道感染、上感、感冒、傷風(fēng)、外感、acute upper respiratory infection、common cold、AURI；青少年、兒童、小兒、幼兒、嬰幼兒、新生兒、infant、child*、teenager；隨機(jī)、random、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）等。使用主題詞和自由詞綜合檢索的方法，根據(jù)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的具體情況選擇主題詞、關(guān)鍵詞、摘要、全文等多種檢索范圍以保證檢索的系統(tǒng)性。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 使用NoteExpress對(duì)檢索到的引文信息進(jìn)行管理，排除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀題目和摘要，排除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究，剩余文章通讀全文后進(jìn)行篩選。由兩人獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，由第三人確定信息的一致性。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)分析由兩人獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)和文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量的評(píng)價(jià)，前者參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（第5版）[4]推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，后者參照中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT-CHM Formulas）[5]。對(duì)各項(xiàng)評(píng)價(jià)條目的關(guān)鍵信息進(jìn)行整理并分析。

2 結(jié)果

共檢索到2 925篇中文文獻(xiàn)，193篇英文文獻(xiàn)，因重復(fù)、重復(fù)發(fā)表或閱讀標(biāo)題、摘要后排除2 761篇，瀏覽全文后根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)排除314篇，最終納入43篇中文RCT。

2.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的43篇RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。1）隨機(jī)序列產(chǎn)生：16篇（37.2%）文獻(xiàn)未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，評(píng)估為不確定；2篇（4.7%）文獻(xiàn)采用就診號(hào)奇偶數(shù)進(jìn)行隨機(jī)，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)；6篇采用區(qū)組隨機(jī)，1篇采用中央隨機(jī)，18篇采用簡(jiǎn)單隨機(jī)，共25篇（58.1%）評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。2）隨機(jī)分配方案隱藏：16篇（37.2%）文獻(xiàn)未詳細(xì)描述分配隱藏方案，評(píng)估為不確定；20篇（46.5%）文獻(xiàn)中18篇采用開(kāi)放性隨機(jī)數(shù)字表法，2篇依據(jù)就診號(hào)奇偶數(shù)進(jìn)行隨機(jī)，兩種方案均容易被人為破壞隨機(jī)序列，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)；7篇（16.3%）文獻(xiàn)采用中心分配、隨機(jī)結(jié)果采用密封不透光的信封包裝或使用外形相同且有序的容器包裝試驗(yàn)藥物等方法，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。3）受試者、研究者盲法：34篇（79.1%）未描述方法的實(shí)施，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估為不確定；9篇（20.9%）文獻(xiàn)采用雙盲設(shè)計(jì)，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。4）結(jié)局評(píng)價(jià)盲法：37篇（86.0%）未描述是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法，評(píng)估為不確定；6篇（14.0%）采用雙盲法，試驗(yàn)藥物應(yīng)用雙模擬技術(shù)，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。5）不完整結(jié)局報(bào)告：2篇（4.7%）對(duì)于缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行了不恰當(dāng)?shù)膭h除，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)；41篇（95.3%）文獻(xiàn)中無(wú)缺失數(shù)據(jù)，或?qū)θ笔?shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)處理，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。6）選擇性結(jié)局報(bào)告：納入文獻(xiàn)均未進(jìn)行注冊(cè)，無(wú)法獲得試驗(yàn)方案，因此對(duì)選擇性結(jié)局報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)偏倚無(wú)法評(píng)估。7）其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)：2篇（4.7%）未對(duì)基線情況進(jìn)行描述，評(píng)估為不確定；41篇（95.3%）文獻(xiàn)通過(guò)表格或文字詳細(xì)描述基線情況，提示兩組具有可比性，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。

綜合各條目偏倚情況，23篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為不確定，其中4篇（9.3%）僅因無(wú)法獲得試驗(yàn)注冊(cè)信息，不確定是否存在選擇性結(jié)局報(bào)告，評(píng)估為不確定；19篇（44.2%）文獻(xiàn)不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)的條目比例較高，評(píng)估為不確定。20篇（46.5%）文獻(xiàn)的高偏倚風(fēng)險(xiǎn)條目比例較高，評(píng)估為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照CONSORT-CHM Formulas對(duì)納入文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表時(shí)對(duì)試驗(yàn)的基本信息，如背景和目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納排標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法、結(jié)果、討論等方面均有較詳細(xì)的論述，但未對(duì)樣本量計(jì)算方法、期中分析的定義及原因、試驗(yàn)注冊(cè)信息和獲取試驗(yàn)方案的途徑等方面進(jìn)行報(bào)告，不利于進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)；在產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法、隨機(jī)方法細(xì)節(jié)描述、分配隱藏方法、盲法的實(shí)施、受試者篩選、基線情況的描述、結(jié)果和估計(jì)值的描述及研究的局限性討論等方面，報(bào)告比例偏低，分別為 58.1%、4.7%、14.0%、20.9%、16.3%、23.3%、9.3%、16.3%；雖然納入的文獻(xiàn)對(duì)其他條目的描述都有涉及，但內(nèi)容欠詳盡，距報(bào)告要求尚有一定差距。

2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵因素匯總與分析 臨床試驗(yàn)質(zhì)量的高低，不應(yīng)僅由普適性方法學(xué)和文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量?jī)煞矫鏇Q定，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否契合疾病、受試人群以及研究藥物的特點(diǎn)，同樣是一項(xiàng)研究科學(xué)、合理、可操作的重要保障。文章排除高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)后，對(duì)23項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的各關(guān)鍵因素進(jìn)行匯總與分析，報(bào)告如下。

1）受試者的選擇：①診斷標(biāo)準(zhǔn)，均參照教材、兒科專著或疾病診療指南制定；②納入標(biāo)準(zhǔn)，僅18篇明確規(guī)定了年齡及病程。年齡范圍為6個(gè)月～14歲。病程≤48h為14篇（60.9%），≤72h有3篇（13.0%），≤24 h有2篇（8.7%），4篇（17.4%）病程超過(guò)72 h；③排除標(biāo)準(zhǔn)，包括與疾病相關(guān)、與試驗(yàn)藥物相關(guān)及一般的排除標(biāo)準(zhǔn)。本病幼兒期多見(jiàn)，發(fā)病率隨年齡遞增而減少，受試者的年齡應(yīng)至少包含高發(fā)年齡段，而青春期患兒生理病理特點(diǎn)趨于成人，可不納入。同時(shí)本病多以臨床癥狀改善為評(píng)價(jià)指標(biāo)，故不建議選擇年齡小、不能準(zhǔn)確描述不適癥狀的兒童。本病為自限性疾病，為真實(shí)評(píng)價(jià)藥物的臨床價(jià)值，納入受試者病程的設(shè)置不宜過(guò)長(zhǎng)，否則易出現(xiàn)天花板效應(yīng)。

2）療程：10篇（43.5%）用藥療程為3d，5篇（21.7%）療程為 5 d，7篇（30.4%）療程為 7 d，1篇（4.3%）療程為10 d。建議設(shè)置療程時(shí)，結(jié)合藥物的臨床定位和試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)綜合判斷，以對(duì)癥治療為目的，以縮短熱程、改善病情、緩解癥狀為評(píng)價(jià)指標(biāo)，療程可設(shè)為3～5 d；以對(duì)因治療為目的，以病程為評(píng)價(jià)指標(biāo)，療程一般設(shè)為7 d[6]。

3）有效性評(píng)價(jià)：結(jié)局指標(biāo)包括疾病療效、中醫(yī)證候療效、單項(xiàng)癥狀消失率/時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善率。中成藥治療本病的臨床定位主要有縮短病程/熱程、緩解癥狀、改善病情3個(gè)方面，可根據(jù)藥物的組方原則、藥理學(xué)試驗(yàn)和前期臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇。以對(duì)因治療，縮短病程為主要目的時(shí)，可選擇疾病痊愈時(shí)間/率、完全退熱時(shí)間/率等；以對(duì)癥治療，緩解癥狀為主要目的時(shí)，可選擇退熱起效時(shí)間、單項(xiàng)癥狀起效時(shí)間、主要癥狀/疾病愈顯率、主要癥狀嚴(yán)重度-時(shí)間的曲線下面積（AUC），單項(xiàng)癥狀等級(jí)評(píng)分、單項(xiàng)癥狀嚴(yán)重度-時(shí)間的AUC等；以改善病情為主要目的時(shí)，可選擇中醫(yī)證候愈顯率等。并發(fā)癥發(fā)生率、解熱鎮(zhèn)痛藥使用頻率、抗生素使用頻率，亦可以作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]。

3 討論

本研究提示，目前中成藥治療兒童急性上呼吸道感染的臨床RCT，主要存在以下問(wèn)題。

部分試驗(yàn)采用簡(jiǎn)單或錯(cuò)誤的隨機(jī)方法，在樣本量較小時(shí)，難以實(shí)現(xiàn)組間均衡，易產(chǎn)生選擇性偏倚，難以保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)可靠，建議試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)采用科學(xué)的隨機(jī)分組方法和恰當(dāng)?shù)姆峙潆[藏方案，否則易夸大或縮小臨床療效[8-10]?？芍貜?fù)性是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一項(xiàng)基本原則，故要求臨床試驗(yàn)在報(bào)告結(jié)果時(shí)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法、分配隱藏機(jī)制及隨機(jī)的實(shí)施過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)、準(zhǔn)確的描述，提高試驗(yàn)結(jié)果的可信度。

部分試驗(yàn)未詳細(xì)描述盲法的實(shí)施過(guò)程，或未采用盲法設(shè)計(jì)。而在兒童臨床試驗(yàn)中，實(shí)施盲法在一定程度上可能會(huì)降低監(jiān)護(hù)人對(duì)臨床試驗(yàn)的可接受性及受試者的依從性，影響試驗(yàn)的順利開(kāi)展。且中藥模擬劑在色、氣、味等方面較難與試驗(yàn)藥物保持一致，易造成破盲，加大了中藥臨床試驗(yàn)盲法設(shè)計(jì)的難度。但盲法確可減少由于實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚所造成的數(shù)據(jù)失真，未實(shí)施盲法有夸大治療效果的風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。結(jié)合兒童臨床試驗(yàn)及中藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，綜合倫理學(xué)因素、疾病特點(diǎn)和治療方案，可靈活選擇雙盲、單盲或開(kāi)放性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。當(dāng)不具備實(shí)施盲法的條件時(shí)，若評(píng)價(jià)指標(biāo)主觀性較強(qiáng)，可采用結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法設(shè)計(jì)。若實(shí)施困難，可采用信度、效度較高的患者結(jié)局報(bào)告量表（PRO），并結(jié)合一定的客觀指標(biāo)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[14-16]，或?qū)﹄S機(jī)化部分進(jìn)行良好設(shè)計(jì)，以保證治療的分配階段處于良好的盲態(tài)，避免受試者的選擇偏倚，保障結(jié)果的可靠性。同時(shí)，亦要求在報(bào)告結(jié)果時(shí)對(duì)盲法的實(shí)施過(guò)程或未采用盲法設(shè)計(jì)的原因加以說(shuō)明，以規(guī)范臨床試驗(yàn)的報(bào)告內(nèi)容。

納入文獻(xiàn)均未提供注冊(cè)信息，亦未檢索到相關(guān)方案設(shè)計(jì)及研究進(jìn)程，這是目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)較為突出的問(wèn)題。文獻(xiàn)報(bào)道，中國(guó)每年臨床試驗(yàn)的注冊(cè)率為15%左右，較國(guó)外注冊(cè)比例偏低，相關(guān)信息透明化程度較低。對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行注冊(cè)，使試驗(yàn)過(guò)程有跡可循，能敦促研究者高質(zhì)量、如期完成研究，避免相似研究的重復(fù)實(shí)施，優(yōu)化資源配置；符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求；可提高臨床試驗(yàn)的關(guān)注度，調(diào)動(dòng)受試兒童及家長(zhǎng)的積極性，保障試驗(yàn)順利進(jìn)行；為臨床循證醫(yī)學(xué)的開(kāi)展提供直接證據(jù)，保證研究資料的準(zhǔn)確性及完整性，減少各種偏倚[17-19]。因此，應(yīng)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的正面引導(dǎo)，使研究者對(duì)其有較高的知曉率及正確的認(rèn)識(shí)，并積極運(yùn)用到實(shí)踐中。

CONSORT-CHM Formulas要求試驗(yàn)研究提供期中分析的相關(guān)信息，但中成藥治療本病的研究多納入無(wú)并發(fā)癥的患兒，且病程具有自限性，發(fā)生嚴(yán)重的安全問(wèn)題、死亡風(fēng)險(xiǎn)和其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較小，臨床可操作性較強(qiáng)，試驗(yàn)周期較短，可不進(jìn)行期中分析[20]。

4 結(jié)論

目前雖有較多中成藥治療本病的文獻(xiàn)發(fā)表，但總體質(zhì)量參差不齊，方法學(xué)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量距CONSORT-CHM Formulas要求尚有較大差距，結(jié)果欠缺說(shuō)服力，難以達(dá)到預(yù)期的循證價(jià)值，不能為相關(guān)診療指南的制定提供高質(zhì)量循證證據(jù)，同時(shí)使得中成藥在臨床應(yīng)用中存在一定爭(zhēng)議，阻礙中醫(yī)藥臨床實(shí)踐的發(fā)展。試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性及可操作性、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程的嚴(yán)謹(jǐn)度及試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告的規(guī)范性決定了臨床試驗(yàn)的總體質(zhì)量。因此建議相關(guān)兒童臨床試驗(yàn)開(kāi)展前，嚴(yán)格遵循隨機(jī)、對(duì)照、盲法、重復(fù)等原則細(xì)化方法學(xué)設(shè)計(jì)，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)正確實(shí)施；在實(shí)施過(guò)程中，嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)及盲法設(shè)計(jì)，避免選擇偏倚及信息偏倚的產(chǎn)生；試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告參照CONSORT-CHM Formula進(jìn)行全面、客觀地描述，避免報(bào)告偏倚的產(chǎn)生，全方位提高中醫(yī)藥治療兒童疾病臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[5，21]。隨著循證醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，臨床醫(yī)生越來(lái)越注重視試驗(yàn)對(duì)醫(yī)療實(shí)踐的重要性，重大醫(yī)療衛(wèi)生決策的制定，診療方案的合理選擇都更傾向于參考高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果。為了每一項(xiàng)研究成果的價(jià)值都可得到充分利用，使現(xiàn)有醫(yī)療資源、科研資源可以得到最大限度地優(yōu)化，研究者需要重視目前臨床試驗(yàn)所暴露的問(wèn)題，鼓勵(lì)多學(xué)科共同參與，保障臨床試驗(yàn)全過(guò)程的科學(xué)性、合理性及規(guī)范性。

研究盡管在文獻(xiàn)篩選方面制定了嚴(yán)格的檢索策略和納排標(biāo)準(zhǔn)，但仍可能存在一定程度的漏檢和選擇性偏倚，且未能獲取相關(guān)研究的全部細(xì)節(jié)，使得評(píng)價(jià)內(nèi)容不夠完整全面，期待更多專業(yè)團(tuán)隊(duì)對(duì)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效，提供更多高質(zhì)量循證證據(jù)。