復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對于未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在計劃中的手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前進行的全身系統(tǒng)性化療。新輔助治療的目的：① 將不可手術(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌；② 將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳乳腺癌；③ 獲得體內(nèi)藥物敏感性相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后。

早期、客觀、準確的療效評估是NAC中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)?！吨袊橄侔┬螺o助治療專家共識（2019年版）》建議在治療前后進行超聲、乳腺X線攝影（mammography，MG）及乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，其中MRI是優(yōu)選的評估方法，尤其是對于需要降期保乳的患者［1］。影像學(xué)評估貫穿于整個NAC過程，熟悉各類影像學(xué)檢查在療效評估中的作用及特點至關(guān)重要。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)及其此平臺上的新技術(shù)

傳統(tǒng)影像學(xué)包括MG和超聲，仍然是目前評估NAC療效時最常用的檢查方法。根據(jù)美國放射學(xué)會（American College of Radiology，ACR）的推薦，在基線時MG、超聲的推薦級別與MRI一致，均為最高級別9級［2］。治療中和治療后的推薦級別MRI仍為9級，而超聲和MG則分別降為8級和7級。但如果治療結(jié)束后MG和超聲顯示均為陰性，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）可能性較高，可達80%［3］。這兩種傳統(tǒng)影像學(xué)方法主要依靠病灶大小或形態(tài)特征的改變來評估腫瘤反應(yīng)，優(yōu)勢與不足均很明顯，一般建議二者聯(lián)合應(yīng)用。近年來基于此平臺研發(fā)的新技術(shù)，如數(shù)字乳腺斷層攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）、對比增強乳腺X線攝影（contrast-enhanced mammography，CEM），以及超聲彈性成像和超聲造影等，拓展了傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)的研究并增加了臨床應(yīng)用價值。

1.1 MG及其相關(guān)新技術(shù)

MG評估病灶的準確率較低，但是由于其應(yīng)用廣泛，目前仍是大部分醫(yī)院用于評估療效的主要檢查手段。研究顯示，MG對于治療前邊緣清楚（可見邊緣＞50%）的病灶評估其治療后殘留的準確率較高，其余則評估價值有限［4］，主要因為：① 乳腺纖維腺體的量會對評估產(chǎn)生非常大的影響，極度致密型乳腺的評估準確率僅約30%；② 難以識別多中心、多灶性病變；③ 位置較深的病灶以及淋巴結(jié)無法被攝入；④ 無法評估胸壁情況；⑤ 多項研究提示NAC后鈣化的存在與療效、是否pCR、是否浸潤性癌或原位癌殘存均無明顯相關(guān)性［5］，而一般情況下治療后殘留的鈣化灶通常被評估為殘留病灶，影響預(yù)測pCR的準確性。

DBT對病灶范圍的評估受腺體致密程度的影響相對較?。?-7］，在預(yù)測pCR和評估治療后殘留病灶大小的能力優(yōu)于MG、超聲，但劣于乳腺MRI［8］。DBT評估能力主要受化療后病灶纖維化、壞死等變化的影響，常出現(xiàn)對病灶的低估［4］，因此，ACR在NAC療效評估的推薦中建議DBT僅用于對基線病灶的評估［2］。

CEM近年來逐步應(yīng)用于NAC療效評估，與MG相比，CEM具有更高的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）與陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV），評估殘留腫瘤大小與病理學(xué)檢查所見的腫瘤大小具有較高的相關(guān)性［組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）：0.76～0.92 vs 0.49～0.60］與觀察者之間一致性（0.94 vs 0.88）［9］。CEM在預(yù)測療效方面有較大的優(yōu)勢，預(yù)測化療有效的靈敏度、特異度為40%、91%，預(yù)測pCR的靈敏度、特異度為100%、83%，與乳腺MRI相仿，CEM擁有較高特異度的特點使其有望成為預(yù)測NPV的理想影像學(xué)方法。CEM同時能夠準確地區(qū)分化療有效組與無效組（45/46例），但也有學(xué)者認為對于化療無效者其評估靈敏度下降（33%）［10-12］。研究顯示在不同的治療時期CEM與MRI測量病灶的大小一致性存在差異，在新輔助治療前、治療中與治療結(jié)束時二者測量病灶大小的一致性分別為0.96、0.94、0.76，且均容易出現(xiàn)對殘留病灶的低估［11］。

1.2 超聲及其相關(guān)新技術(shù)

超聲檢查能夠較為清楚地顯示病灶，測量殘留病灶大小，與病理學(xué)檢查所見的腫瘤大小相關(guān)性較高，同時能夠通過觀察血流的豐富程度及血流參數(shù)的變化觀察腫瘤變化，評估療效的準確率高于MG，對pCR的NPV較高。超聲檢查的另一優(yōu)勢在于對腋窩淋巴結(jié)的評估，研究顯示NAC后超聲對腋窩淋巴結(jié)評估的靈敏度與特異度高于乳腺MRI與PET/CT，治療后腋窩淋巴結(jié)恢復(fù)正常超聲形態(tài)特征者具有較高的pCR。影響超聲評估療效準確性的主要因素：① 受操作者的影響較大；② 難以準確地評估多中心、多灶性病變；③ 對非腫塊型、非向心性退縮病灶評估能力較低；④ 病灶治療后纖維化與殘留不易鑒別。

隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲彈性成像、超聲造影等新技術(shù)能夠從病灶彈性、病灶內(nèi)微循環(huán)與組織血流灌注等不同方面提高療效評估的靈敏度與特異度，準確率明顯優(yōu)于常規(guī)超聲。研究顯示治療前腫瘤的硬度與治療有效性相關(guān)，低彈性腫瘤的pCR率顯著高于高彈性腫瘤［13］。超聲彈性成像能夠在治療早期通過腫瘤硬度的變化準確地區(qū)分治療有效組與無效組，靈敏度與特異度分別為73%、86%，在治療第2周期有效組硬度顯著降低，無效組硬度變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。超聲彈性成像在預(yù)測pCR方面也有一定的價值，1項對比超聲剪切波彈性成像與MRI的對比研究顯示，病灶平均硬度降低的程度與常規(guī)超聲上腫瘤直徑二者聯(lián)合時預(yù)測pCR的能力接近于MRI［曲線下面積（area under curve，AUC）為0.92 vs 0.96］［14］。NAC治療后乳腺癌組織的新生血管減少，異質(zhì)性增加，超聲造影能夠通過定量評估腫瘤的血流變化以及內(nèi)部情況評估療效，準確率高于常規(guī)超聲，與MRI相仿。在評估殘留病灶大小時與病理學(xué)檢查所見有較高的相關(guān)性，甚至高于MRI（r=0.75 vs 0.42），在預(yù)測pCR時與MRI相仿［15-16］。

2 乳腺MRI

乳腺MRI是評估NAC療效靈敏度、準確率最高的檢查方法，擁有多項評價指標且不受腺體致密度的影響，對多中心、多灶性病變檢出率高，與傳統(tǒng)影像學(xué)方法相比具有極大優(yōu)勢。除了從形態(tài)學(xué)上評估腫瘤，乳腺MRI還擁有多種掃描技術(shù)能夠通過血流動力學(xué)、功能學(xué)等技術(shù)，早期、全面并且準確地評估腫瘤變化，包括定量動態(tài)增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等成像技術(shù)。

2.1 評估療效

評估療效含兩方面內(nèi)容：評估是否達到pCR；未達pCR者評估殘留病灶范圍。關(guān)于乳腺MRI預(yù)測pCR的效能，文獻報道不一致但結(jié)果均不甚理想，最新的研究顯示其靈敏度為75%，特異度67%，PPV為48%，NPV為87%，準確率69%［17］。就目前而言，仍不能憑借MRI的陰性結(jié)果使患者豁免手術(shù)。評估殘留腫瘤的假陰性主要與腫瘤細胞及血管減少有關(guān)，假陽性主要與纖維化、腫瘤細胞壞死相關(guān)。

多個臨床試驗數(shù)據(jù)顯示乳腺MRI對NAC后評估殘留腫瘤與實際病理學(xué)檢查所見腫瘤大小符合率依然有一定差距，2019年圣·安東尼奧乳腺癌大會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了4項有相似結(jié)果的臨床研究，對影像學(xué)達到或接近影像學(xué)完全緩解（radiologic complete remission，rCR）的患者行真空輔助活檢（vacuum-assisted biopsy，VAB）或空芯針活檢（core-needle biopsy，CNB），隨后行手術(shù)，判斷影像學(xué)評估pCR的準確率，以及是否能夠通過影像學(xué)引導(dǎo)下的病理活檢代替手術(shù)標本判斷pCR，金標準為手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果。由德國海德堡大學(xué)牽頭的RESPONDER試驗共入組398例患者，結(jié)果并不理想，VAB的假陰性率為17.8%，但進一步分析發(fā)現(xiàn)，如果影像學(xué)與VAB均未見殘留病灶時，假陰性率可降低至6.2%［18］。第2項研究為美國MD安德森癌癥中心牽頭的多中心數(shù)據(jù)分析，共納入166例患者，假陰性率為18.7%，但在亞組分析中，將容易出現(xiàn)殘留病灶的浸潤性小葉癌剔除，納入符合NAC以下標準的高選擇患者76例（影像學(xué)提示殘留腫瘤＜2 cm、影像學(xué)指導(dǎo)下采用VAB、活檢灶≥6處），則假陰性率降至到3.2%［19］。第3項研究為美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Ⅱ期臨床試驗NRG BR 005，共入組98例影像學(xué)（包括MRI、US、MG）達到或接近rCR的患者，假陰性率為77.5%，靈敏度為50.0%，仍然誤判了較多存在殘留病灶的患者［20］。第4項來自芬蘭的MICRA試驗入組了167例患者，結(jié)果顯示被MRI評估為rCR的病灶中僅有59%達到pCR，而在評估為有殘留的病灶中有28%實際上達到了pCR，NPV與PPV都不十分準確［21］。顯然就目前的數(shù)據(jù)而言，通過影像學(xué)預(yù)測pCR尚無法達到臨床預(yù)期，但在所有的影像學(xué)評估方法中MRI仍然是評估殘留腫瘤和預(yù)測pCR最準確的方法。

2.2 預(yù)測療效

乳腺MRI在多個研究中被證明能夠預(yù)測遠期療效。ACRIN 6657試驗顯示腫瘤體積能夠較腫瘤長徑更好地預(yù)測患者pCR和無復(fù)發(fā)生存［22］。對于NAC后行保乳手術(shù)的患者，術(shù)前MRI中含有非腫塊強化病灶存在相對較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險［23］。盡管rCR并不能完全代表真正的pCR，但是前者在預(yù)測遠期療效方面仍有很大的作用，研究顯示NAC后能夠達到rCR的患者3年無復(fù)發(fā)生存率明顯高于非rCR人群；如果同時達到rCR與pCR，則3年無復(fù)發(fā)生存率與總生存率均優(yōu)于其他組［17］。乳腺MRI的征象也與手術(shù)切緣相關(guān)，治療前表現(xiàn)為邊界相對清晰的腫塊、腫塊伴衛(wèi)星灶、治療后病灶呈向心性退縮這3個征象是NAC后手術(shù)切緣陰性3個獨立的相關(guān)因素。對乳腺MRI背景實質(zhì)強化（background parenchymal enhancement，BPE）的研究顯示，BPE在NAC療程中逐漸減弱，BPE的變化與腫瘤大小的變化相比能更早地預(yù)測pCR，第2療程后BPE的變化預(yù)測pCR的AUC為0.71，早于腫瘤大小變化的最佳預(yù)測時間［24-25］。

2.3 影響因素

多種因素會不同程度地影響評估的準確率，在評估療效時應(yīng)充分考慮這些因素。① 腫瘤分子亞型：腫瘤分子亞型是評估殘留病灶、預(yù)測pCR準確率的關(guān)鍵影響因素。不同分子亞型乳腺癌MRI測量殘留病灶準確率依次為：三陰性＞人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型＞Luminal B型＞Luminal A型［26-27］，Luminal型中常見對病灶的低估［26-28］。預(yù)測pCR的PPV與NPV在三陰性乳腺癌中均為最高，HER2過表達型乳腺癌的PPV僅次于三陰性乳腺癌。此外，乳腺MRI對高核級別、高增殖乳腺癌的評估準確率較高［29］。② 基線病灶形態(tài)：基線MRI征象對評估殘留病灶大小準確率的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表現(xiàn)為邊緣光整的腫塊、局灶性非腫塊強化者準確率較高，而彌漫性非腫塊強化的準確率最低［29］。③ 病灶退縮形式：病灶的退縮在乳腺MRI上可表現(xiàn)為多種形式，多項研究顯示治療后呈向心性退縮的病灶評估準確率最高，而篩狀退縮的準確率最低。④ 藥物作用：抗血管生成藥物會造成腫瘤血供減少，出現(xiàn)壞死，在MRI上病灶強化程度減弱，常導(dǎo)致對療效的高估。而一些誘導(dǎo)血管通透性增加或毛細血管蛋白滲漏的藥物則會引起造影劑流入的增加，導(dǎo)致病灶強化程度上升，造成對療效的低估。⑤ 背景強化：顯著的背景強化減弱病灶與正常組織之間的對比，對評估準確性有較大影響。⑥ 乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的存在：病理學(xué)檢查常用的評估系統(tǒng)對pCR的定義有所不同，目前國內(nèi)對新輔助治療的病理學(xué)評估最常采用Miller-Payne（MP）系統(tǒng)，pCR允許DCIS存在，而DCIS在MRI上表現(xiàn)出的異常強化使此類病灶無法被判斷為rCR，從而影響MRI對pCR的評估能力。

2.4 功能成像

功能MRI能夠在腫瘤形態(tài)發(fā)生變化之前觀察到腫瘤功能以及分子層面上的變化，療效評估較常規(guī)MRI更為早期，并對遠期的無病生存率與總生存率有預(yù)測作用。① DCE-MRI通過一系列量化指標來觀察組織灌注、微血管壁通透性、微血管密度、血管內(nèi)外體積分數(shù)等情況。在NAC后1～2個周期，治療有效的患者Ktrans值降低，且降低者的遠期復(fù)發(fā)率更低，總生存率增加［30-31］。② DWI在NAC療效評估中應(yīng)用最廣泛，在化療后第1周期形態(tài)學(xué)發(fā)生變化之前即能對療效作出判斷，化療有效者表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值的增加高于無反應(yīng)者。Meta分析結(jié)果顯示DWI預(yù)測療效總體靈敏度和特異度分別為93%和82%。多中心臨床試驗ACRIN 6698（入組242例患者）討論治療后ADC變化百分比（ΔADC）預(yù)測pCR的能力，結(jié)果表明ΔADC與病理學(xué)亞型聯(lián)合分析能夠提高預(yù)測pCR的能力（AUC=0.72）［32］。③ 體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）模型是一種多b值擴散模型，可同時觀察組織中血流灌注與水分子擴散運動，灌注相關(guān)擴散系數(shù)D值較ADC值在反映內(nèi)部擴散和灌注情況方面更具有優(yōu)勢，在療程早期即能較為準確地預(yù)測pCR。研究顯示治療前基線的D值與灌注分數(shù)f值、治療2周期后的D值與f值以及變化值ΔD與Δf在pCR與非pCR組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，ΔD對pCR的預(yù)測能力最高（AUC為-0.92）［33-34］。

3 PET/CT

PET/CT在NAC療效評估中有一定的價值，優(yōu)勢包括：評估殘留病灶的靈敏度、特異度、準確率較高，分別為71%～94%、66%～89%、75%，僅次于MRI［35］；對腋窩淋巴結(jié)評估的特異度較高（66%～93%），其價值在于對治療后18F-FDG攝取能力恢復(fù)正常水平的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)患者，有助于提示臨床采用前哨淋巴結(jié)活檢替代腋窩清掃；在治療后極早期（1個療程后）即能對pCR作出預(yù)測［36-38］。但由于有限的空間分辨率，加上對浸潤性小葉癌與DCIS較低攝取容易造成對病灶的低估，并且由于其輻射劑量較高，費用昂貴，難以作為評估NAC療效的常規(guī)檢查方法。

FDG PET/CT：為臨床上常用于評估NAC療效的顯像方法之一，具有較高的靈敏度。研究顯示其有助于早期篩選化療無反應(yīng)者，將第1療程后標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）值下降45%作為閾值，治療無反應(yīng)的NPV約90%［39］。另有研究顯示對HER2過表達型乳腺癌，NAC后第2周期的最大SUV（SUVmax）是評估療效的最佳指標［40］。FDG PET/CT的缺點在于空間分辨率有限，對小于1 cm的殘留腫瘤會出現(xiàn)假陰性結(jié)果，對一些炎性反應(yīng)則會出現(xiàn)假陽性。不同分子亞型的腫瘤對FDG的攝取存在一定差異，三陰性的腫瘤基線攝取相對較高，浸潤性小葉癌攝取較低，因此不建議應(yīng)用于浸潤性小葉癌的療效評估。

最新的1項大樣本Meta分析比較了MRI和FDG PET/CT在預(yù)測NAC療效方面的性能，結(jié)果顯示MRI的靈敏度和特異度分別為88%、55%，F(xiàn)DG PET/CT為71%、77%。同時發(fā)現(xiàn)檢查時間點對二者的評估準確性存在一定的影響，在NAC期間，F(xiàn)DG PET/CT的診斷特異度高于MRI（69%vs 42%），而在療程完成后，MRI靈敏度較高（88% vs 57%），該結(jié)果提示MRI能夠更好地評估治療后的殘留腫瘤負荷，而FDG PET/CT則可以更好地評估治療期間的反應(yīng)［41］。

4 影像組學(xué)

影像組學(xué)通過對分割后的圖像中提取大量定量數(shù)據(jù)，建立影像特征與病理生理、基因之間的關(guān)聯(lián)來建立模型。近兩年關(guān)于影像組學(xué)與NAC療效出現(xiàn)了大量的研究，證實影像組學(xué)能夠改善單模態(tài)或多模態(tài)影像檢查的準確性和預(yù)測效能。MRI影像組學(xué)是最常被應(yīng)用到的技術(shù)，常用的研究序列為T2WI、DWI、DCE-MRI。最新的1項涉及四個中心的研究結(jié)果顯示，治療前聯(lián)合T2WI、DWI與DCE-MRI 3種掃描序列的多序列MRI模型與單序列模型相比具有更高的預(yù)測pCR能力（AUC=0.79）；該模型對激素受體陽性/HER2陰性、HER2過表達、三陰性乳腺癌3種不同的病理亞型pCR的預(yù)測能力在四個研究中心的隊列中均有較好的表現(xiàn)；基于最佳放射性特征和獨立的臨床病理風(fēng)險因素開發(fā)的模型具有最高預(yù)測能力（AUC=0.86）［42］。另1項研究顯示治療前基線的MRI多變量模型對預(yù)測三陰性組與HER2陽性組的pCR有明顯優(yōu)勢［43］。治療前DCE-MRI對腫瘤內(nèi)與腫瘤外組織的組學(xué)分析結(jié)果表明，瘤內(nèi)與瘤外組學(xué)特征聯(lián)合時，測試組與驗證組均能夠準確地預(yù)測pCR（AUC=0.78、0.74），聯(lián)合受體狀態(tài)與分子亞型特征能夠進一步提高預(yù)測能力，與選擇的分類器無關(guān)；非pCR者的最佳組學(xué)特征為瘤周特征，在不同分子亞型中有所不同［44］。MRI組學(xué)對乳腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的研究結(jié)果顯示，治療前轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的組學(xué)特征預(yù)測pCR的AUC高達0.82，同時也能夠預(yù)測治療后淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移（AUC=0.72）［45］。超聲與PET/CT的影像組學(xué)具有較大的研究潛力，近期的研究結(jié)果顯示一些PET和超聲的影像組學(xué)特征能夠被視為pCR潛在的預(yù)測因子［46］。影像基因組學(xué)方面雖然也陸續(xù)有研究報道，但其臨床價值還有待進一步確認。由于乳腺癌基因表達及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路極其復(fù)雜，很難將全基因測序的大量數(shù)據(jù)與影像數(shù)據(jù)進行匹配，基因組數(shù)據(jù)的維度目前還難以降低到與影像學(xué)研究結(jié)果一致，隨著組學(xué)研究的深入，這將是一個研究重點。

5 適用性指南與評估標準

2017年ACR頒布了監(jiān)測乳腺癌NAC療效的影像學(xué)方法適用性指南，指南根據(jù)臨床狀況分為5個方面，包括治療前基線、治療中與治療結(jié)束后、NAC治療前基線腋窩評估、NAC治療后腋窩評估（基線腋窩未評）、臨床懷疑轉(zhuǎn)移乳腺癌的分期與療效評估，針對上述5類情況詳細地討論了MG、DBT、超聲、MRI與PET/CT的應(yīng)用價值，并給出了相應(yīng)的推薦級別［2］。根據(jù)指南，對乳腺內(nèi)原發(fā)病灶的評估，無論是治療前，還是治療中或治療結(jié)束后，MRI是靈敏度與特異度最高的檢查方法，而對腋窩淋巴結(jié)的評估則優(yōu)選超聲檢查。

新輔助治療反應(yīng)的影像學(xué)評估目前缺乏統(tǒng)一指南，評估時主要憑借腫瘤大小的變化，附加諸如MG上密度、超聲上內(nèi)部回聲或MRI上強化程度的變化，以及腫瘤的退縮形式來描述腫瘤治療后的變化。目前臨床最常用的評估標準仍采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1，然而RECISIT 1.1標準僅憑借解剖學(xué)的單徑評估療效，這對乳腺癌新輔助療效評估是遠遠不夠的，但目前仍未有指南或標準納入諸如功能磁共振、三維體積測量等重要評估指標，亟待進一步完善。FDG PET/CT評估療效采用歐洲癌癥治療研究組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）標準和PET實體瘤殘留灶評價標準（PET Residual Disease in Solid Tumor，PREDIST）標準，分別以SUV值變化25%、瘦體重標準化攝取值（SUV of lean body，SUL）的峰值（SULpeak）變化30%為臨界點評估療效，只是仍較少地被應(yīng)用于臨床。