李海嶸，陳關(guān)良，方小麗，蔡興赳，許榮麗，林慕如

（海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南省臨床醫(yī)學(xué)研究院心血管病研究所，海南 ?？?570311）

心力衰竭是各種心臟病最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一或晚期階段的一組臨床綜合征，死亡率和再住院率居高不下。一項(xiàng)對(duì)國(guó)內(nèi)10 714例心力衰竭患者住院期間調(diào)查顯示，心力衰竭的主要死亡原因?yàn)樽笮氖湛s功能不全性心力衰竭（59%）[1-2]。以往認(rèn)為心力衰竭是一種不斷發(fā)展的疾病，一旦發(fā)生心力衰竭即便沒(méi)有發(fā)生新的心臟損害，在各種已經(jīng)激活的病理生理變化作用下，心功能不全將不斷惡化進(jìn)展[3]。但近些年來(lái)，隨著左西孟旦等新型心力衰竭治療藥物的出現(xiàn)，以及心臟再同步化治療、左室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）等新型器械治療的應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)治療后患者心室容積和質(zhì)量也存在不同程度的降低，部分心室甚至恢復(fù)到正常形態(tài)大小。這種改變反映了心肌大小和功能的生物學(xué)好轉(zhuǎn)以及心室結(jié)構(gòu)和組織的修復(fù)，伴隨左心室舒張末期壓力與容積的關(guān)系向正常化方向轉(zhuǎn)變，稱(chēng)為“逆向重構(gòu)”[4-5]。這一發(fā)現(xiàn)迅速成為心力衰竭研究領(lǐng)域新的焦點(diǎn)，雖然目前已經(jīng)仔細(xì)研究和認(rèn)識(shí)逆向重構(gòu)的各種可能病理生理機(jī)制，但仍不清楚這些機(jī)制在整體上如何推動(dòng)心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，現(xiàn)有的研究和認(rèn)識(shí)之間也存在一些爭(zhēng)議和矛盾之處，下面就一些關(guān)鍵性爭(zhēng)議進(jìn)行探討。

1 心力衰竭逆向重構(gòu)存在差異性生物學(xué)特征

臨床研究表明，已發(fā)生心力衰竭逆向重構(gòu)患者預(yù)后存在明顯差異。部分患者發(fā)生逆向重構(gòu)后心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正?；蜈吔谡?，在此后的隨訪(fǎng)中，無(wú)需任何治療情況下沒(méi)有再次出現(xiàn)心力衰竭事件，而部分患者隨著時(shí)間的推移發(fā)生復(fù)發(fā)性心力衰竭事件可能性增加[4]?；谀嫦蛑貥?gòu)的不同臨床結(jié)果，有學(xué)者提出將逆向重構(gòu)劃分為心肌復(fù)原和心肌緩解兩種情況。心肌復(fù)原應(yīng)用于描述與之相關(guān)的分子、細(xì)胞、心肌和心室?guī)缀巫兓恼；?，這部分患者預(yù)后不發(fā)生心力衰竭事件。而心肌緩解應(yīng)該用于指分子、細(xì)胞、心肌和心室?guī)缀巫兓慕；?，這些變化能夠引起心臟逆向重構(gòu)，但不足以阻止今后在正常和/或異常的血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷時(shí)心力衰竭的再次發(fā)生。這種基于生物學(xué)特征劃分方法雖然可以將逆向重構(gòu)不同預(yù)后區(qū)分開(kāi)，但仍沒(méi)有回答和解決二者間的關(guān)聯(lián)，是同一種生物學(xué)現(xiàn)象的不同階段，還是兩種截然不同的生物學(xué)現(xiàn)象？目前仍不得而知。且這種通過(guò)患者結(jié)局預(yù)后判斷的分類(lèi)方法嚴(yán)重滯后于臨床治療，有 “事后諸葛亮”之嫌。但從中可以得出一些啟示，在心力衰竭逆向重構(gòu)期間心臟結(jié)構(gòu)和功能的正?；⒉灰欢ㄒ馕吨@些心臟內(nèi)在的生物學(xué)機(jī)制實(shí)際上變得正常，只有研究真正確切認(rèn)識(shí)清楚心肌復(fù)原和心肌緩解之間潛在的生物學(xué)差異和聯(lián)系，尋找新的治療策略在這些患者中啟動(dòng)和加速逆向重構(gòu)，才能對(duì)臨床實(shí)踐有真正的指導(dǎo)意義。

2 心力衰竭逆向重構(gòu)臨床評(píng)價(jià)尚無(wú)統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)

心力衰竭逆向重構(gòu)受血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)—體液因素、表觀遺傳因素和遺傳因素影響，心肌主要在肌細(xì)胞、心肌間質(zhì)、微血管密度等方面發(fā)生了修復(fù)性改變，其外在表現(xiàn)形式是心室的縮小、室壁結(jié)構(gòu)的恢復(fù)以及收縮和舒張功能的正?；?。目前心臟逆向重構(gòu)的臨床評(píng)價(jià)方法也主要集中在心臟的結(jié)構(gòu)和功能方面，主要的評(píng)價(jià)方法有超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）、生物標(biāo)志物。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖臨床應(yīng)用廣泛，使用簡(jiǎn)便，可動(dòng)態(tài)觀察心臟的結(jié)構(gòu)、收縮和舒張功能，是臨床評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能最常用的方法，但目前尚無(wú)統(tǒng)一心力衰竭逆向重構(gòu)超聲觀察指標(biāo)。最早有學(xué)者應(yīng)用左心室舒張末期壓力與容積的關(guān)系評(píng)價(jià)心力衰竭逆向重構(gòu)[6-7]，也有學(xué)者認(rèn)為，左心室容積和左室射血分?jǐn)?shù)是臨床更為實(shí)用的左心室逆向重構(gòu)評(píng)估指標(biāo)[8]。還有一項(xiàng)薈萃分析表明[9]，左心室射血分?jǐn)?shù)升高，左心室舒張末期內(nèi)徑和容積、左心室收縮末期內(nèi)徑和容積，以及左心室質(zhì)量的降低是反映逆向重構(gòu)的可靠證據(jù)，且與臨床預(yù)后存在顯著相關(guān)性。目前CMR技術(shù)是測(cè)量心室容積、室壁厚度、左心室質(zhì)量和左室射血分?jǐn)?shù)等心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其準(zhǔn)確度明顯優(yōu)于超聲心動(dòng)圖。此外，部分CMR成像技術(shù)能觀察心肌間質(zhì)和微循環(huán)的病變，并據(jù)此判斷逆向重構(gòu)的發(fā)生[10-11]。逆向重構(gòu)是一系列心肌生物學(xué)表現(xiàn)變化的結(jié)果，故生物標(biāo)志物應(yīng)是最佳評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但現(xiàn)有的各種生物標(biāo)志物均不能直接評(píng)估心臟逆向重構(gòu)，部分生物標(biāo)志物如N末端B型利鈉肽原和可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白臨床證實(shí)可用于預(yù)測(cè)逆向重構(gòu)的發(fā)生。其他還有單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像下心肌灌注成像和心內(nèi)膜心肌活檢等。綜上所述，雖然逆向重構(gòu)臨床評(píng)價(jià)方式很多，但多是間接指標(biāo)，尚無(wú)能夠反映和衡量心肌逆向重構(gòu)基本生物學(xué)“始動(dòng)因素”直接指標(biāo)。沒(méi)有統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)，就容易造成不同研究間對(duì)逆向重構(gòu)評(píng)價(jià)體系不同，研究結(jié)論可信度良莠不齊，不利于對(duì)逆向重構(gòu)病理生理機(jī)制的研究。

3 心力衰竭逆向重構(gòu)有效治療方案莫衷一是

對(duì)于左室收縮功能不全性心力衰竭患者而言，左心室逆向重構(gòu)無(wú)疑是一個(gè)預(yù)后改善的積極表現(xiàn)。左心室逆向重構(gòu)一般定義為在收縮功能不全性心力衰竭患者中，左室射血分?jǐn)?shù)隨著時(shí)間變化逐漸增加，同時(shí)伴有左室舒張末容積縮小。盡管在最佳藥物治療下，可能自發(fā)的出現(xiàn)左心室逆向重構(gòu)，但更多數(shù)情況下左心室逆向重構(gòu)發(fā)生在這些條件下：間接獲益于心臟負(fù)荷的減輕，如主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全治療術(shù)后；直接獲益于某些侵入性的治療方法例如LVAD、心臟再同步治療。而對(duì)于某些特定病因引起的心力衰竭（急性心肌炎、圍產(chǎn)期心肌病等），高達(dá)40%～50%心力衰竭患者發(fā)生臨床癥狀恢復(fù)以及左心室結(jié)構(gòu)和功能正?；痆12-13]。但在大多數(shù)情況下，左心室逆向重構(gòu)不會(huì)導(dǎo)致“正?！毙呐K，基因表達(dá)譜分析研究表明，盡管對(duì)LVAD支持有典型的逆向重構(gòu)形態(tài)學(xué)和功能反應(yīng)，但只有大約5%在衰竭心臟中失調(diào)的基因經(jīng)LVAD支持后恢復(fù)正常[14]。心力衰竭逆向重構(gòu)有效治療方式眾多，這就給臨床帶來(lái)困惑，心力衰竭的逆向重構(gòu)究竟是獲益于心臟負(fù)荷減輕，受益自藥物使用后神經(jīng)—體液因素的變化，還是得利于心肌收縮協(xié)調(diào)性的改善，亦或是上述治療方案間相互協(xié)調(diào)作用的結(jié)果？事實(shí)上真正與逆向重構(gòu)生物學(xué)機(jī)制對(duì)應(yīng)且有效的治療方案目前仍不清楚，有待于對(duì)這些研究進(jìn)行有效的薈萃分析，甚至選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行臨床試驗(yàn)后得出。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，心臟為適應(yīng)心力衰竭時(shí)許多不良改變，經(jīng)歷結(jié)構(gòu)和功能上諸多變化（心室重構(gòu)），最終導(dǎo)致心力衰竭疾病進(jìn)展。許多臨床和流行病學(xué)研究還表明，心力衰竭具有潛在的可逆性，并且心臟能夠有利地逆轉(zhuǎn)心室結(jié)構(gòu)和功能的變化。但目前尚不清楚這些變化究竟如何推動(dòng)心室結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常，也就是說(shuō)仍存在許多亟待解決的難題：我們根本不明白心肌逆向重構(gòu)的基本生物學(xué)“始動(dòng)因素”是什么，我們也不了解它們是如何相互協(xié)調(diào)的。更重要的是，我們不理解為什么有時(shí)逆向重構(gòu)發(fā)生后未再出現(xiàn)心力衰竭事件，以及為什么有時(shí)逆向重構(gòu)發(fā)生后出現(xiàn)心力衰竭事件復(fù)發(fā)，甚至是哪種治療方式更有利于逆向重構(gòu)發(fā)生。但毋庸置疑的是客觀上確實(shí)存在逆向重構(gòu)這一現(xiàn)象，并且研究這一現(xiàn)象后面的病理生理機(jī)制有里程碑式的意義，可以將目前減弱重構(gòu)的“消極”治療方式，變革為尋找新的“積極”治療策略，在這些患者中啟動(dòng)和加速逆向重構(gòu)，讓心臟趨近正常甚至恢復(fù)正常。鑒于我們目前對(duì)逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的生物學(xué)機(jī)制缺乏了解以及逆向重構(gòu)存在不同的臨床結(jié)果，實(shí)謂之任重道遠(yuǎn)！