隨著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，較好地滿足了公眾用藥需求，但同時(shí)藥品審評(píng)審批過(guò)程中存在的問(wèn)題也日益突出，注冊(cè)申報(bào)資料質(zhì)量不高、仿制藥重復(fù)申報(bào)量大、部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在差距、臨床急需新藥上市審批時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等，嚴(yán)重影響了藥品創(chuàng)新的積極性。

為妥善解決這些問(wèn)題， 2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)），以解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓為突破口，以問(wèn)題為導(dǎo)向，以提高質(zhì)量為目的，提出了解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)、立卷審查制度、開(kāi)展臨床試驗(yàn)核查、審評(píng)信息公開(kāi)等要求；同時(shí)以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和創(chuàng)新發(fā)展為目的，以鼓勵(lì)創(chuàng)新為核心，提出了優(yōu)先審評(píng)、藥品上市許可持有人、適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)、項(xiàng)目管理、溝通交流及專家咨詢委員會(huì)等改革舉措。

2017年10月，為了進(jìn)一步深化審評(píng)審批制度改革，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)），提出了優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、加快臨床急需藥品審評(píng)審批、支持罕見(jiàn)病治療藥品研發(fā)、實(shí)行藥品與藥用原輔料和包裝材料關(guān)聯(lián)審批等改革措施，審評(píng)審批制度改革進(jìn)入了快車道。

下文針對(duì)業(yè)界關(guān)注度比較高的幾個(gè)方面，重點(diǎn)介紹國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）按照上述文件開(kāi)展的藥品審評(píng)改革措施。

一、提高審評(píng)效率，解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓

藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}由來(lái)已久。回顧十幾年來(lái)，每5～6年或更長(zhǎng)時(shí)間就會(huì)發(fā)生申請(qǐng)積壓。經(jīng)分析，出現(xiàn)積壓主要有以下兩方面原因：①申報(bào)量急劇增加。隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，申報(bào)量也快速增長(zhǎng)，從1998年的每年3000余件增長(zhǎng)到現(xiàn)在的7000～8000件。② 審評(píng)人員過(guò)少。改革之前，審評(píng)人員一直保持在100人左右，已嚴(yán)重不適應(yīng)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

為解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓，提高審評(píng)效率，CDE按照44號(hào)文件實(shí)施了一系列解決措施，包括加強(qiáng)審評(píng)項(xiàng)目管理、細(xì)化審評(píng)序列、強(qiáng)化時(shí)限管理、成立專項(xiàng)小組、增加審評(píng)人員（CDE審評(píng)員的數(shù)量從改革前的100人左右增加到700人左右）、授權(quán)分級(jí)簽發(fā)、制修訂審評(píng)要點(diǎn)、規(guī)范技術(shù)要求等。2016年，全年完成審評(píng)注冊(cè)申請(qǐng)12068件；2017年全年完成審評(píng)審批注冊(cè)申請(qǐng)9680件；2018年全年完成審評(píng)審批注冊(cè)申請(qǐng)9796件。截至9月30日，2019年完成審評(píng)任務(wù)5831件（其中發(fā)補(bǔ)品種1293件），排隊(duì)等待審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)已由2015年9月高峰時(shí)的近22 000件降至4153件。2019年由于申報(bào)量快速增加，以及按審評(píng)需要啟動(dòng)檢查檢驗(yàn)的數(shù)量大大增長(zhǎng)，導(dǎo)致存量略有增加。近五年存量變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。其中,存量數(shù)據(jù)包括待生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查等品種，除2015年最高峰21 144件以外，其余數(shù)據(jù)不含發(fā)補(bǔ)品種。

圖1 近五年存量變化趨勢(shì)

圖2 2019年進(jìn)出中心任務(wù)情況

2019年1～9月，CDE共承辦藥品審評(píng)任務(wù)6018件，完成審評(píng)審批任務(wù)5831件，平均按時(shí)限完成率為92.41%。CDE第一次達(dá)到連續(xù)9個(gè)月按時(shí)限完成率超過(guò)90%。2019年進(jìn)出中心任務(wù)情況見(jiàn)圖2。

在解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓方面，CDE取得了初步成績(jī)，但仍存在一些問(wèn)題，例如，按審評(píng)需要啟動(dòng)檢查數(shù)量較大，與核查能力不符；現(xiàn)已達(dá)到整體審評(píng)任務(wù)按時(shí)限完成率超過(guò)90%，但未達(dá)到各審評(píng)序列90%以上按時(shí)限完成。針對(duì)這些問(wèn)題，CDE征詢業(yè)界的建議，提出了下一步的工作思路：① 制定《藥品審評(píng)中啟動(dòng)檢查檢驗(yàn)工作的標(biāo)準(zhǔn)與程序》，將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核提前到申報(bào)前進(jìn)行；將部分產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查放到批準(zhǔn)后、上市前進(jìn)行；檢查核查工作由串聯(lián)改為并聯(lián)。② 在保證整體任務(wù)達(dá)到90%以上按時(shí)限審評(píng)的基礎(chǔ)上，一致性評(píng)價(jià)、境外已上市臨床急需新藥和優(yōu)先審評(píng)品種90%以上按時(shí)限審評(píng)。

二、實(shí)行優(yōu)先審評(píng)制度，積極鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展

1.境外已上市臨床急需進(jìn)口新藥審評(píng)工作

2018年6月20日，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)確定，有序加快境外已上市新藥在境內(nèi)上市審批。對(duì)治療罕見(jiàn)病的藥品和防治嚴(yán)重危及生命疾病的部分藥品簡(jiǎn)化上市要求，可提交境外取得的全部研究資料等直接申報(bào)上市，監(jiān)管部門分別在3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)審結(jié)。將進(jìn)口化學(xué)藥品上市前注冊(cè)檢驗(yàn)改為上市后監(jiān)督抽樣，不作為進(jìn)口驗(yàn)放條件。

按照國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)要求，CDE主動(dòng)作為，梳理了歐洲、美國(guó)、日本近十年上市的新藥（437個(gè)），通過(guò)專家遴選和公開(kāi)征求意見(jiàn)，確定了兩批74個(gè)臨床急需境外已上市新藥，并主動(dòng)聯(lián)系74個(gè)品種的生產(chǎn)企業(yè)，明確申報(bào)程序與資料要求，設(shè)立專門審評(píng)通道，設(shè)專人隨到隨審，加強(qiáng)項(xiàng)目管理人員對(duì)審評(píng)員的督導(dǎo)和與企業(yè)的溝通交流，縮短審評(píng)時(shí)間，鼓勵(lì)其盡快來(lái)我國(guó)注冊(cè)。同時(shí)，CDE起草了《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》《臨床急需境外新藥審評(píng)審批工作程序》和《臨床急需境外新藥申報(bào)資料要求》等文件。這些措施已初見(jiàn)成效，截至2019年9月底，共有35個(gè)品種申報(bào)，其中包括9個(gè)罕見(jiàn)病用藥和3個(gè)兒童用藥的22個(gè)品種已批準(zhǔn)上市或者完成審評(píng)，13個(gè)品種正在技術(shù)審評(píng)，大大提高了藥物的臨床可及性。

目前，這項(xiàng)工作還存在一些問(wèn)題：① 一些跨國(guó)公司對(duì)其產(chǎn)品在全球的上市有自身商業(yè)規(guī)劃，其擬定在中國(guó)上市注冊(cè)的時(shí)間較歐洲、美國(guó)、日本等可能有所延遲。② 注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備需要一定周期。③ 部分境外企業(yè)對(duì)在中國(guó)注冊(cè)上市動(dòng)力不足。下一步，CDE將進(jìn)一步加大溝通交流力度，積極引導(dǎo)企業(yè)申報(bào)。對(duì)于已列入臨床急需境外新藥名單的品種，受理其注冊(cè)申請(qǐng)后直接納入專門通道加快審評(píng)，簡(jiǎn)化審評(píng)環(huán)節(jié)和流程。

2.優(yōu)先審評(píng)工作

按照《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》提出的要求，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱原食藥監(jiān)管總局）發(fā)布了《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕19號(hào)）和《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號(hào)），形成了以“優(yōu)先審評(píng)審批制度”為核心的加快審評(píng)政策。同時(shí)，CDE積極對(duì)優(yōu)先審評(píng)品種的選擇進(jìn)行研究，有問(wèn)題咨詢專家意見(jiàn)，整個(gè)過(guò)程做到公平、公開(kāi)、公正。2015年12月對(duì)社會(huì)公開(kāi)《臨床急需兒童用藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批品種評(píng)定的基本原則》和第一批《實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的兒童用藥注冊(cè)申請(qǐng)名單》。2015年12月1日，CDE開(kāi)始接收申請(qǐng)人提交的紙質(zhì)優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng)。2016年2月開(kāi)通了專門的電子提交通道。

截至2019年9月30日，CDE共計(jì)承辦934件藥品優(yōu)先審評(píng)審批注冊(cè)申請(qǐng)，有578件注冊(cè)申請(qǐng)已完成技術(shù)審評(píng)。934件注冊(cè)申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)程序的品種情況分析見(jiàn)圖3。從圖中看，具有臨床價(jià)值的新藥占絕大多數(shù)（35%）。同步申報(bào)品種占20%，兒童用藥占11%，罕見(jiàn)病用藥占7%。

在開(kāi)展優(yōu)先審評(píng)工作以來(lái)，CDE制定工作程序，完善內(nèi)部?jī)?yōu)先審評(píng)審批系統(tǒng)建設(shè)，從定期每月審核優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)變?yōu)殡S到隨審，大大提高了審核效率，切實(shí)保障了具有臨床價(jià)值的品種可以盡早納入優(yōu)先審評(píng)。

但是，若想進(jìn)一步加快優(yōu)先審評(píng)工作，目前還存在一些問(wèn)題。例如，① 現(xiàn)行優(yōu)先審評(píng)審批適用范圍過(guò)廣，CDE承辦的優(yōu)先審評(píng)任務(wù)平均每年遞增20%，已經(jīng)存在擁堵問(wèn)題。② 由于進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)審批通道的注冊(cè)申請(qǐng)過(guò)多，可能存在超審評(píng)時(shí)限的風(fēng)險(xiǎn)。下一步，審評(píng)資源要回歸到臨床急需，重點(diǎn)解決用藥可及性。把握《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂契機(jī)，做好優(yōu)先審評(píng)制度設(shè)計(jì)，優(yōu)化優(yōu)先審評(píng)制度的適用范圍、鼓勵(lì)措施、終止要求、審評(píng)時(shí)限等要求，從突破性藥物、附條件審評(píng)審批、臨床急需的短缺藥品、兒童用新藥、新型疫苗等方面進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)，將有限的資源集中到解決臨床急需用藥問(wèn)題上。同時(shí)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，完善優(yōu)先審評(píng)工作程序，細(xì)化審評(píng)工作流程，加強(qiáng)適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)任務(wù)督導(dǎo)。

圖3 934件注冊(cè)申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)程序的品種情況分析

三、開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作，提高仿制藥質(zhì)量

1.目前進(jìn)度

2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）要求對(duì)已上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批開(kāi)展評(píng)價(jià)。2015年，原食藥監(jiān)管總局在中國(guó)食品藥品檢定研究院（中檢院）設(shè)立了仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)辦公室（簡(jiǎn)稱一致辦），開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的前期準(zhǔn)備工作。2016年2月6日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016年〕8號(hào)），提出要通過(guò)一致性評(píng)價(jià)工作提升制藥行業(yè)的整體水平，保證藥品的安全性、有效性，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)與結(jié)構(gòu)調(diào)整，增加國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。2017年8月17日，原食藥監(jiān)管總局召開(kāi)一致性評(píng)價(jià)專題工作會(huì)議，將原設(shè)在中檢院的一致辦、國(guó)家藥典委員會(huì)牽頭的參比制劑遴選工作以及制定上市藥品目錄集等工作全部移交至CDE。隨后，CDE重點(diǎn)開(kāi)展了以下幾項(xiàng)工作。

（1） 建立一致性評(píng)價(jià)工作程序。2017年8月，原食藥監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100號(hào)），明確了一致性評(píng)價(jià)受理審評(píng)、檢查檢驗(yàn)的基本流程，確定了一致性評(píng)價(jià)的正式受理時(shí)間。自2017年9月8日，CDE開(kāi)始對(duì)外受理一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。截至2019年9月30日，CDE共受理口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)988件（計(jì)278個(gè)品種），通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的口服固體制劑申請(qǐng)280件，共計(jì)110個(gè)品種。

（2）制定上市藥品目錄集。2017年12月29日，CDE網(wǎng)站上線啟動(dòng)《中國(guó)上市藥品目錄集》，通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品均納入《中國(guó)上市藥品目錄集》。

（3）推進(jìn)參比制劑的遴選和采購(gòu)。CDE整理形成了《289目錄品種參比制劑基本情況表》并在網(wǎng)站發(fā)布。2019年3月25日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)）。截至2019年9月底，自開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作以來(lái)，已正式發(fā)布了22批參比制劑目錄，共1899個(gè)品規(guī)，其中包括注射劑參比制劑402個(gè)品規(guī)（141個(gè)品種）。

（4）分類梳理289基藥品種情況，明確評(píng)價(jià)方法。CDE對(duì)289基藥品種逐一進(jìn)行深入調(diào)研，科學(xué)區(qū)分不同情況，分類處理，分別施策；2018年5月25日發(fā)布了《可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性（BE）試驗(yàn)品種》，涉及48個(gè)289基藥品種；形成了《289基藥目錄中的國(guó)內(nèi)特有品種評(píng)價(jià)建議》，并于2018年7月31日在CDE網(wǎng)站公開(kāi)。研究匯總了289基藥目錄品種中建議可調(diào)出基藥目錄以及建議鼓勵(lì)仿制的品種清單，并報(bào)送國(guó)家藥監(jiān)局。

（5）信息公開(kāi)和溝通交流。開(kāi)通“仿制藥一致性評(píng)價(jià)專欄”，及時(shí)向社會(huì)公開(kāi)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種說(shuō)明書、企業(yè)研究報(bào)告以及生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。采取多種形式加強(qiáng)指導(dǎo)，通過(guò)咨詢?nèi)铡⑸暾?qǐng)人之窗、郵件、電話及公文等形式接受咨詢，解答申請(qǐng)人疑惑。

（6）全力推動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)檢查、檢驗(yàn)工作。組織技術(shù)審評(píng)專家參與現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，協(xié)助快速推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

目前，一致性評(píng)價(jià)工作還存在一些問(wèn)題，如，目前僅針對(duì)口服固體制劑開(kāi)展了一致性評(píng)價(jià)，對(duì)于注射劑一致性評(píng)價(jià)工作尚未正式部署；針對(duì)參比制劑遴選中的爭(zhēng)議品種，需要進(jìn)一步研究細(xì)化參比制劑遴選原則；一致性評(píng)價(jià)品種關(guān)聯(lián)原料藥為新的仿制原料藥申請(qǐng)，需要補(bǔ)充資料，影響一致性評(píng)價(jià)品種進(jìn)度。

2.未來(lái)方向

下一步，CDE將從以下幾方面改進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作。

（1）加強(qiáng)一致性評(píng)價(jià)研發(fā)全過(guò)程的服務(wù)和溝通：鼓勵(lì)申請(qǐng)人在一致性評(píng)價(jià)研發(fā)全過(guò)程中與CDE就關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行溝通，鼓勵(lì)申請(qǐng)人邀請(qǐng)省局相關(guān)技術(shù)或檢定機(jī)構(gòu)、監(jiān)管部門參加溝通，參與樣品檢驗(yàn)、核查、檢查重大問(wèn)題的討論。對(duì)國(guó)家局發(fā)布的參比制劑目錄中未收載的，申請(qǐng)人應(yīng)在參比制劑申請(qǐng)平臺(tái)提出參比制劑遴選申請(qǐng)，CDE將在一定時(shí)限予以明確答復(fù)。

（2）優(yōu)化一致性評(píng)價(jià)工作程序：加強(qiáng)申報(bào)資料審查，提高申報(bào)資料質(zhì)量。制定并公布資料受理的細(xì)化清單，統(tǒng)一接受或拒絕的標(biāo)準(zhǔn)，并向社會(huì)公布。核查、檢查和檢驗(yàn)工作前置。申請(qǐng)人完成生物等效性（BE）備案后，在BE試驗(yàn)結(jié)束后，即可選擇向當(dāng)?shù)厥〖?jí)監(jiān)管部門提出監(jiān)督檢查、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查申請(qǐng)，并提前進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和樣品檢驗(yàn)工作。相關(guān)材料可作為審評(píng)支持性依據(jù)。優(yōu)化審評(píng)工作流程，降低發(fā)補(bǔ)率。專業(yè)審評(píng)階段對(duì)于不需要開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)即可回答的問(wèn)題、證明性文件等資料，可發(fā)出“專業(yè)審評(píng)問(wèn)詢函”，從而降低發(fā)補(bǔ)率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，已完成一致性評(píng)價(jià)的品種，13%不用發(fā)補(bǔ)，78%經(jīng)過(guò)一次發(fā)補(bǔ)，7%經(jīng)過(guò)二次發(fā)補(bǔ)，明顯低于其他品種。

（3）強(qiáng)化基于風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)審評(píng)，提高審結(jié)率：對(duì)于“處方工藝”未發(fā)生變更的產(chǎn)品，基于BE等效，且有多年臨床用藥安全基礎(chǔ)，如僅僅是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，一般問(wèn)題可要求申請(qǐng)人在通過(guò)評(píng)價(jià)后繼續(xù)限期完善。其他部分研究，一般情況下在批件中要求申請(qǐng)人按限期完成相關(guān)工作。對(duì)于關(guān)鍵問(wèn)題不符合要求的申請(qǐng)，不予通過(guò)，如臨床審評(píng)認(rèn)為無(wú)法證明與原研產(chǎn)品生物等效、產(chǎn)品質(zhì)量低于參比制劑、BE批批量不符合要求等。鼓勵(lì)申請(qǐng)人采用已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原輔包（登記平臺(tái)標(biāo)示為A），盡量不更換原輔包。

（4）設(shè)立專項(xiàng)項(xiàng)目管理員：設(shè)立一致性評(píng)價(jià)品種專項(xiàng)項(xiàng)目管理員，全面協(xié)調(diào)各部門一致性評(píng)價(jià)整體工作。

（5）加強(qiáng)技術(shù)培訓(xùn)：深入貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院“放管服”改革要求，對(duì)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求、審評(píng)常見(jiàn)問(wèn)題和共性問(wèn)題組織培訓(xùn)，加強(qiáng)服務(wù)指導(dǎo)力度。

四、堅(jiān)持溝通交流在前，落實(shí)臨床默示許可制度

為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，縮短與發(fā)達(dá)國(guó)家的時(shí)間差，《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》指出，優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序，受理臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后一定期限內(nèi)，藥品監(jiān)管部門未給出否定或質(zhì)疑意見(jiàn)即視為同意，注冊(cè)申請(qǐng)人可按照提交的方案開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

2018年7月27號(hào)，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào)），提出了60日臨床審評(píng)時(shí)限。自實(shí)施以來(lái)，臨床審評(píng)速度從平均16個(gè)月縮短至現(xiàn)在的60天。CDE也起草了《藥審中心臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可工作程序》，以適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)審評(píng)模式，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)前的溝通交流，盡量在申報(bào)前解決臨床試驗(yàn)方案申報(bào)資料的問(wèn)題；設(shè)計(jì)了《臨床試驗(yàn)通知書》、《暫停臨床試驗(yàn)通知書》等，完成臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可系統(tǒng)建設(shè)，外網(wǎng)開(kāi)設(shè)“臨床試驗(yàn)通知書查詢”專欄，隨時(shí)更新。明確了臨床試驗(yàn)通知書勘誤工作流程及要求。

2019年1～9月，CDE共承辦屬于默示許可的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)794件。完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審評(píng)和默示許可871件，其中默示許可臨床766件（含原料藥94件）、暫停臨床64件（含原料藥7件）、企業(yè)主動(dòng)撤回27件（含原料藥2件）。

目前，在申辦方與CDE的溝通交流方面還存在幾個(gè)問(wèn)題，一些措施還需進(jìn)一步的細(xì)化：①未充分發(fā)揮前期溝通交流的作用，如指導(dǎo)申請(qǐng)人研發(fā)、提高申報(bào)質(zhì)量等。②部分細(xì)節(jié)措施尚未落實(shí)到位，如數(shù)據(jù)核查、年度報(bào)告提交、勘誤處理、電子印章系統(tǒng)建設(shè)等。對(duì)此，CDE將進(jìn)一步加強(qiáng)與申請(qǐng)人的溝通交流工作；完善《臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可工作程序》及相關(guān)系統(tǒng)建設(shè)；按照臨床試驗(yàn)通知書勘誤工作流程，起草系統(tǒng)建設(shè)方案，盡快完成申請(qǐng)人之窗“臨床試驗(yàn)通知書勘誤專欄”系統(tǒng)建設(shè)；與信息中心協(xié)商盡快完成電子印章管理系統(tǒng)建設(shè)。

五、優(yōu)化審評(píng)流程，推進(jìn)原輔包與制劑共同審評(píng)審批制度

2017年，原食藥監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告》（2017年第146號(hào)）；2019年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號(hào)），進(jìn)一步優(yōu)化了原輔包的審評(píng)程序，提高審評(píng)效率。CDE制定了原輔包與制劑共同審評(píng)審批工作流程，上線運(yùn)行原輔包登記與信息公示平臺(tái)，關(guān)聯(lián)技術(shù)審評(píng)系統(tǒng)，保證原輔包任務(wù)順利推進(jìn)。

截至2019年9月30日，原輔包登記信息公示平臺(tái)登記原料藥3547條，已通過(guò)技術(shù)審評(píng)983條；登記藥用輔料1825條，已通過(guò)技術(shù)審評(píng)174條；登記藥包材4652條，已通過(guò)技術(shù)審評(píng)449條；合計(jì)登記信息10024條，已通過(guò)技術(shù)審評(píng)1606條。

但是，《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》發(fā)布后，在細(xì)節(jié)操作層面，現(xiàn)有的原輔包登記平臺(tái)與審評(píng)系統(tǒng)仍難以滿足需求，還需要進(jìn)一步完善。CDE下一步將不斷完善原輔包登記信息系統(tǒng)，細(xì)化操作規(guī)程，加強(qiáng)對(duì)企業(yè)原輔包登記的指導(dǎo)；加強(qiáng)內(nèi)部溝通交流，聽(tīng)取各界意見(jiàn)建議，修訂完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批工作程序，組織做好對(duì)內(nèi)對(duì)外人員培訓(xùn)和解讀工作。

六、細(xì)化工作程序，持續(xù)推進(jìn)《中國(guó)上市藥品目錄集》工作

2017年12月19日，原食藥監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布〈中國(guó)上市藥品目錄集〉的公告》（2017年第172號(hào)），明確了收錄批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、化學(xué)藥品新注冊(cè)分類的仿制藥以及通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)藥品的具體信息。為更好地推進(jìn)《中國(guó)上市藥品目錄集》，CDE成立了專項(xiàng)小組，在CDE網(wǎng)站針對(duì)目錄集框架和首批收錄品種公開(kāi)征求意見(jiàn)，與《關(guān)于發(fā)布〈中國(guó)上市藥品目錄集〉的公告》同步上線運(yùn)行了中國(guó)上市藥品目錄集數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)，CDE內(nèi)部制定了上市藥品目錄集收錄原則和程序，保證工作順利推進(jìn)。

自開(kāi)展《中國(guó)上市藥品目錄集》工作至2019年9月30日，《中國(guó)上市藥品目錄集》納入藥品873個(gè)（按品規(guī)計(jì)）。納入品種中，進(jìn)口原研藥品383個(gè)，通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品268個(gè)，按化學(xué)藥品新注冊(cè)分類批準(zhǔn)的仿制藥92個(gè)，創(chuàng)新藥21個(gè)，其他藥品109個(gè)。上市藥品目錄集收錄情況見(jiàn)圖4。

在落實(shí)《關(guān)于發(fā)布〈中國(guó)上市藥品目錄集〉的公告》的過(guò)程中，對(duì)于企業(yè)提出與一致性評(píng)價(jià)品種關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的新增規(guī)格申請(qǐng)，目前尚無(wú)納入目錄集的途徑。同時(shí)，目錄集收錄工作程序及原則，需要結(jié)合《藥品注冊(cè)管理辦法》的修訂進(jìn)一步完善并公開(kāi)。下一步，CDE將繼續(xù)優(yōu)化完善《中國(guó)上市藥品目錄集》的收錄原則；探索建立上市藥品目錄集動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制、信息變更的工作機(jī)制等。

七、增強(qiáng)服務(wù)意識(shí)，加強(qiáng)與申請(qǐng)人的溝通交流

圖4 上市藥品目錄集收錄情況

溝通交流制度是這輪改革的一項(xiàng)重大舉措，以往的咨詢、辦班培訓(xùn)都是解決一些共性問(wèn)題，而在創(chuàng)新過(guò)程中，往往會(huì)出現(xiàn)一些新的困難和問(wèn)題，通過(guò)這樣的方式無(wú)法解決。所以，CDE從解決共性問(wèn)題的咨詢，改成個(gè)性化一對(duì)一服務(wù)，以滿足創(chuàng)新的需求。2016年6月，原食藥監(jiān)管總局發(fā)布了第94號(hào)公告《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（試行）》。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間試行，進(jìn)一步細(xì)化了溝通交流的內(nèi)容，規(guī)范了三類會(huì)議。Ⅰ類會(huì)議：為解決藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中遇到的重大安全性問(wèn)題和突破性治療藥物研發(fā)過(guò)程中的重大技術(shù)問(wèn)題而召開(kāi)的會(huì)議。Ⅱ類會(huì)議：為藥物在研發(fā)關(guān)鍵階段而召開(kāi)的會(huì)議，主要包括新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議、新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前會(huì)議、新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制會(huì)議。Ⅲ類會(huì)議：除Ⅰ類和Ⅱ類會(huì)議之外的其他會(huì)議。

2018年10月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布第74號(hào)公告《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》。新辦法增加了溝通交流中“形成的共識(shí)可作為研發(fā)和評(píng)價(jià)的重要依據(jù)”；增加了會(huì)議形式，可申請(qǐng)電話會(huì)議和視頻會(huì)議，方便申請(qǐng)人；擴(kuò)大了溝通交流會(huì)議范圍，包括創(chuàng)新藥物、改良型新藥、生物類似藥、復(fù)雜仿制藥以及一致性評(píng)價(jià)藥品；增加了可提出溝通交流的階段，覆蓋藥品研發(fā)和審評(píng)各階段；可滾動(dòng)提交會(huì)議資料；進(jìn)一步細(xì)化了時(shí)限要求：申請(qǐng)需3日內(nèi)送達(dá)適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)，適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)10日內(nèi)告知項(xiàng)目管理人是否開(kāi)會(huì)，確定后5日內(nèi)反饋申請(qǐng)人等。

在信息化系統(tǒng)方面，CDE也進(jìn)行了一些改造。2018年8月，新版溝通交流會(huì)議申請(qǐng)系統(tǒng)上線：細(xì)化了預(yù)約咨詢申請(qǐng)表填寫內(nèi)容；增加了申請(qǐng)人可實(shí)時(shí)了解會(huì)議申請(qǐng)審核過(guò)程的功能。而且，CDE優(yōu)化了一般性技術(shù)問(wèn)題咨詢程序：將咨詢進(jìn)一步區(qū)分為技術(shù)性和非技術(shù)性問(wèn)題咨詢，申請(qǐng)人可在問(wèn)題提交時(shí)進(jìn)行初步區(qū)分；對(duì)于技術(shù)類問(wèn)題，按原時(shí)限15日，對(duì)于非技術(shù)性問(wèn)題，縮短處理時(shí)限為10日；公示網(wǎng)絡(luò)咨詢問(wèn)題的處理環(huán)節(jié)狀態(tài)信息。

通過(guò)上述各項(xiàng)措施，CDE的服務(wù)能力進(jìn)一步提升，僅2019年1～9月，CDE已經(jīng)開(kāi)展面對(duì)面咨詢316場(chǎng)，解答申請(qǐng)人提交的咨詢問(wèn)題11188個(gè)。通過(guò)溝通交流，也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題，比如：申請(qǐng)人溝通交流會(huì)前準(zhǔn)備不足；交流時(shí)間超時(shí)，影響其他申請(qǐng)人會(huì)議安排；咨詢電話應(yīng)答率不高、技術(shù)咨詢問(wèn)題解答過(guò)于“原則化”、缺乏審評(píng)發(fā)補(bǔ)正式溝通渠道、溝通交流會(huì)議處理效率不高等。對(duì)此，CDE下一步將豐富溝通交流渠道，形成溝通交流會(huì)議、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)咨詢、電話咨詢、郵件咨詢和現(xiàn)場(chǎng)咨詢的多渠道、多層次的溝通交流模式；增加面對(duì)面咨詢，在CDE開(kāi)設(shè)咨詢窗口，協(xié)調(diào)全中心力量，每周增加3個(gè)半天開(kāi)展咨詢工作；將交流會(huì)議時(shí)間控制在60～90分鐘，縮短排隊(duì)時(shí)間。

八、優(yōu)化審評(píng)審批流程，構(gòu)建藥品審評(píng)流程為導(dǎo)向的科學(xué)管理體系

審評(píng)改革已經(jīng)進(jìn)行了4年多時(shí)間，這是一項(xiàng)艱巨、長(zhǎng)期的任務(wù)，必須要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的努力。審評(píng)人員還需增加，審評(píng)人員結(jié)構(gòu)也需要調(diào)整。

2019年，CDE著手優(yōu)化審評(píng)審批流程，構(gòu)建以藥品審評(píng)流程為導(dǎo)向的科學(xué)管理體系，成立了流程建設(shè)的領(lǐng)導(dǎo)小組，梳理了5個(gè)方面的問(wèn)題：① 審評(píng)審批制度改革的各項(xiàng)措施在審評(píng)機(jī)制落實(shí)方面的問(wèn)題，研究審評(píng)機(jī)制還存在哪些短板；② 巡視整改廉政方面的問(wèn)題；③ 局領(lǐng)導(dǎo)對(duì)藥品審評(píng)工作批示指示，如審評(píng)環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題等；④ 企業(yè)投訴舉報(bào)的共性問(wèn)題；⑤ 溝通交流和座談會(huì)反映的共性問(wèn)題。針對(duì)受理、任務(wù)分配、專業(yè)審評(píng)、綜合審評(píng)、專家咨詢、溝通交流、補(bǔ)充資料、檢查/檢驗(yàn)8個(gè)環(huán)節(jié)，成立8個(gè)研究課題小組進(jìn)行專門的研究，旨在探討審評(píng)制度改革存在的問(wèn)題以及如何改進(jìn)。

科學(xué)管理體系構(gòu)建工作開(kāi)展期間，CDE聚焦問(wèn)題，全面梳理審評(píng)審批制度改革的難點(diǎn)、業(yè)界和申請(qǐng)人反映的問(wèn)題，有針對(duì)性地提出改革措施。8個(gè)子課題排查出風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題45個(gè)，如發(fā)補(bǔ)標(biāo)準(zhǔn)、檢查檢驗(yàn)啟動(dòng)條件、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)一致性、審評(píng)時(shí)限等?？茖W(xué)管理體系構(gòu)建工作突出流程導(dǎo)向，將每個(gè)子系統(tǒng)細(xì)化到最小環(huán)節(jié)，形成“一圖一表一規(guī)程”，即“審評(píng)流程圖”“審評(píng)科學(xué)管理一覽表”“審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”，共細(xì)化出93個(gè)細(xì)小環(huán)節(jié)，提出了任務(wù)標(biāo)準(zhǔn)114個(gè)，改革措施90個(gè)，保障達(dá)標(biāo)舉措228個(gè)。這項(xiàng)研究工作9月初已經(jīng)結(jié)題了，下一步CDE將一個(gè)環(huán)節(jié)一個(gè)環(huán)節(jié)抓落實(shí)，希望通過(guò)以流程為導(dǎo)向的管理體系建設(shè)，不斷地滿足審評(píng)審批改革方面的要求，來(lái)提高大家的滿意度。

藥品審評(píng)審批制度改革任重道遠(yuǎn)，CDE必將堅(jiān)定改革信心，不忘初心，牢記保護(hù)和促進(jìn)公眾健康的使命，繼續(xù)譜寫藥品審評(píng)事業(yè)新篇章。