一、生物技術(shù)藥物發(fā)展現(xiàn)狀

1. 生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)和市場

生物技術(shù)藥物發(fā)展現(xiàn)狀與整體醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展相關(guān)?；仡?018年的市場情況，全球醫(yī)藥市場規(guī)模是16281億美元，比2017年同比增長了4.48%。中國的醫(yī)藥市場規(guī)模是23986億人民幣，占全世界市場的21%。我們的醫(yī)藥市場增長幅度還是比較快的，年增長率為12.6%。但是我們在生物技術(shù)藥物方面增長比較慢一些，全世界市場是2642億美元，年增長率是9.99%，中國生物技術(shù)藥物市場是3554億人民幣，占全球的19%。2018年生物技術(shù)藥物市場的年增長率是比較低的，只有4.01%（表1）。

表1 生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)和市場

2. 2018年全球藥物銷售TOP10

2018年全球銷售最好的10個藥物，其中有7個是抗體藥物（表2中顏色標示），阿達木單抗的靶點是Tnfα，它的銷售到了199億美元，這對于單藥銷售來說是很大的數(shù)量。PD-1的抗體藥物，包括依那西普以及曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗，這都是過去傳統(tǒng)的產(chǎn)品，還有納武單抗、帕博利珠單抗，都擠入了TOP10。最后兩個抗體藥物上市時間并不是很長，但是很快進入了前10。所以整個全球藥物銷售，從表2可以看到，生物技術(shù)藥物尤其是抗體藥物的市場占了很大的比重，大概是在2000多億美元藥物市場中占了1650億美元，占比62.5%。

二、癌癥發(fā)病情況和腫瘤治療

中國抗腫瘤藥物占生物藥物比例比較高，約24.6%。新時代的免疫治療藥物，從過去的三分天下——抗體藥物、疫苗與細胞治療、基因治療的藥物，到現(xiàn)在抗體藥物已經(jīng)占全部生物藥物76%，其中抗腫瘤藥物36個。因此，腫瘤免疫治療是非常重要的。

1.癌癥發(fā)病情況

全球癌癥的發(fā)病率居高不下，一個重要的原因是人口的增長和平均壽命的增加。全球目前約有70億人，據(jù)最近的一次人口普查統(tǒng)計，中國人口是13.95億。中國的老齡人口目前占比12%。我們的平均壽命較以往有所增加，目前是76.4歲，在全球的第50位，日本是世界第一，86.2歲，比我們差不多高10歲。日本的老齡化程度比較嚴重，他們65歲以上的老齡人口占28%，這是相當大的一個比例。老年人口的增加和癌癥發(fā)病率有關(guān)，全球2018年癌癥發(fā)病人數(shù)是1810多萬，死亡人數(shù)是960萬。全球癌癥死亡人數(shù)有所增加，主要由于人口老齡化，還有危險因素的持續(xù)存在，包括食品、環(huán)境的污染。但是我們也要看到，2012年的時候癌癥死亡率/發(fā)病率是58.2%，到2018年下降到53%。雖然發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)沒有降低，但是死亡率/發(fā)病率的比例降低了，表明癌癥治療有長足的進步（表3）。

表2 2018年全球藥物銷售額TOP10

在中國，癌癥的發(fā)病是428.5萬人，死亡是286.5萬人（表4），約占全球發(fā)病和死亡人數(shù)的25%。世界衛(wèi)生組織關(guān)注中國發(fā)病率、死亡率居前四位的癌癥是肺癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。和2016年相比，2018年乳腺癌發(fā)病人數(shù)上升。歐美國家乳腺癌發(fā)病率一直比較高，原來中國乳腺癌發(fā)病率比較低，可是到了2018年乳腺癌上升成為中國的第四大癌癥，值得重視的是乳腺癌要早診早治。

表3 全球癌癥發(fā)病和死亡率

還有一個發(fā)病趨勢是腦膠質(zhì)瘤的增加。腦膠質(zhì)瘤從發(fā)現(xiàn)到死亡，平均生存時間只有一年多，而且特別容易復發(fā)，發(fā)病率與死亡率很接近，發(fā)病是7.6萬人，死亡是6.3萬人（表4）。

2.腫瘤治療發(fā)展歷程

腫瘤治療發(fā)展歷程經(jīng)過了三次革命，最早是1942年美國耶魯大學發(fā)現(xiàn)了芥子氣的衍生物氮芥治療淋巴瘤，開創(chuàng)了腫瘤化學治療藥物的先河。后來逐漸發(fā)現(xiàn)化療藥物毒副作用比較大，既殺傷腫瘤細胞，也殺傷正常細胞。直到2003年發(fā)現(xiàn)了一個重要的藥物，叫吉非替尼（易瑞沙），這個藥物是針對TGFR TK激酶的靶向藥物。靶向藥物的發(fā)現(xiàn)大大降低了藥物的毒副作用。但是好景不長，很快有一部分病例產(chǎn)生了耐藥。2010年美國FDA批準了第一個DC疫苗——Provenge，用于治療前列腺癌，推動了免疫治療的發(fā)展。業(yè)內(nèi)公認2010年是免疫治療的1.0版本。

2017年8月30日，美國FDA緊急批準了諾華抗急性淋巴細胞白血病的CD19CAR-T藥物Kymriah上市；同年10月18日，F(xiàn)DA批準了Kate Pharma的CD19CAR-T藥物Yescarta上市，用于治療成人大B淋巴細胞瘤。由于這兩個CAR-T藥物的緊急上市，進一步推動了免疫治療的發(fā)展。2017年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上稱目前已經(jīng)進入群雄逐鹿的腫瘤免疫治療2.0版本時代。所以，對于腫瘤治療的發(fā)展，在手術(shù)治療、放療、化療之后，免疫治療已經(jīng)成為第四大腫瘤治療技術(shù)，免疫治療也可以成為一線藥物，這是一大進步。

表4 中國癌癥發(fā)病和死亡率（2018年）

三、現(xiàn)代免疫治療

抗體等大分子藥物及免疫治療，是近年生物藥物領(lǐng)域發(fā)展的生力軍，目前包括5大類藥物，分別是：①單克隆抗體藥物（如美羅華、赫賽?。?；②抗免疫檢查點抗體藥物（如PD-1，CTLA-4）；③免疫T細胞治療，包括過繼性T細胞治療（ACT）、腫瘤浸潤淋巴細胞（Expanded TILS）、基因工程T細胞（CAR-T，TCR-T）；④樹突狀細胞疫苗（DCs vaccination）；⑤治療性疫苗（EGFR vⅢ）。以上治療進展都非?？欤缈姑庖邫z查點抗體藥物納武單抗和帕博利珠單抗，上市不到兩年，就進入藥物銷售TOP 10。

免疫治療在2013被《科學》雜志評選為世界十大科技突破之首。2014年《時代周刊》封面有一句重要的話：“免疫療法是一種殘酷選擇性的、昂貴的、拯救生命的療法”。免疫治療+是未來腫瘤治療的發(fā)展趨勢，從化療藥物、靶向藥物，到現(xiàn)在免疫治療藥物不斷提高療效，因此，綜合治療成為腫瘤治療的趨勢。

1.抗腫瘤單克隆抗體藥物

腫瘤單抗藥物發(fā)展迅速，截至2019年10月，F(xiàn)DA與歐盟共批準了87個抗體藥物和11個Fc抗體融合蛋白藥物，其中抗腫瘤單克隆抗體藥物26個。我國也批準了26個抗體藥物，其中10個是抗腫瘤藥物。

2.抗免疫檢查點抗體藥物

一個細胞分成兩個細胞的時候，是細胞周期調(diào)節(jié)蛋白CDK在調(diào)控細胞周期。對免疫細胞來說，如T淋巴細胞，除了受CDK調(diào)控之外，還受兩類受體——激活性受體和抑制性受體調(diào)控，尤其是抑制性受體，調(diào)控T淋巴細胞功能意義非凡。

T淋巴細胞上有受體PD-1，腫瘤細胞上有其配體PD-L1。兩類細胞長期共存，腫瘤細胞“教化”了T淋巴細胞，使其從免疫抑制、殺傷功能微進化為免疫耐受?；谶@個原理，用PD-1抗體或PD-L1抗體，可以封閉免疫耐受信號，恢復T細胞的免疫抑制和殺傷腫瘤細胞功能。

CTLA-4與PD-1是美國德州大學MD安德森癌癥中心的詹姆斯·P·艾利森(James P.Allison James P allision )和日本京都大學的免疫學家本庶佑(TasukuHonjo)發(fā)現(xiàn)的，由于他們發(fā)現(xiàn)了T細胞抑制性受體，推動了免疫治療的進展，2018年同時獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。由此研發(fā)了一系列抗體藥物，如CTLA-4單抗——伊匹單抗，已經(jīng)進入了中國的市場；PD-1單抗藥物FDA批準了7個，其中2個已在我國批準進口（帕博利珠單抗、納武單抗）；我國藥監(jiān)局也批準了三個國產(chǎn)PD-1單抗藥物，分別是特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。PD-L1單抗藥物FDA也批準了3個，現(xiàn)在只有阿特珠單抗進入中國市場?？偟目磥?，抗免疫檢驗點抗體藥物發(fā)展非常迅速。

PD-1的應用非常廣泛，北美注冊了1078個臨床方案，中國注冊了264個臨床方案（表5）。

表5 全球CAR-T和PD-1/PDL-1臨床研究情況

但是PD-1單抗不是萬能的，需要檢查分子表型之后，符合dMMR（DNA錯配修復）或者MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），這類患者才是有效的，所以大約只有20%的患者適合用其治療。

3.免疫T細胞治療

免疫T細胞治療近年發(fā)展也很快，其中發(fā)展最快的是基因工程T細胞（CAR-T）治療。

（1）CAR-T治療

CAR-T治療全名是嵌合抗原受體T細胞免疫治療（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。T細胞表面有受體TCR，受MHC限制，所以我們采用抗體基因Fab代替TCR，重組成CAR通過慢病毒等載體感染T細胞，即制備成CAR-T細胞。近年來CAR-T療法使用廣泛，中國臨床注冊268項，成為全球第一。

美國第23任FDA主任Scott Gottlieb在Kymriah和Yescarta批準上市后發(fā)表過一個重要的聲明，表示“我們正在進入一個新的醫(yī)療創(chuàng)新前沿，能夠重編患者自己的細胞來攻擊致命的癌癥，基因和細胞療法等新技術(shù)能夠在轉(zhuǎn)化醫(yī)學和治療許多難治性疾病方面創(chuàng)造拐點”，推動了全球的免疫治療。

CAR-T治療也存在毒副作用，需要引起重視，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR-T細胞相關(guān)腦病綜合征（CRES）、嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）、脫靶效應（Off-target on tumor），但就目前研究而言，毒副作用是可以控制的，也已經(jīng)有了相關(guān)經(jīng)驗。

（2）最新進展

在今年3月份美國癌癥研究會（AACR）年會上，間皮瘤等實體瘤的CAR-T治療也取得突破性進展。美國紀念斯隆凱瑟琳研究所PrasadAdusumilli團隊，以間皮素作為靶點制備CAR-T，治療了21名惡性胸膜腫瘤的患者，其中GMP瘤有19例，轉(zhuǎn)移肺癌的有1例，轉(zhuǎn)移乳腺癌有1例，結(jié)果有9名患者腫瘤得到控制。同時與PD-1聯(lián)合應用的11名患者當中有2名達到了完全緩解。

此外，美國貝勒醫(yī)學院Meenakshi Hegde和Shoba Navai團隊在CAR-T治療肉瘤、賓夕法尼亞大學Carl H. June團隊在CAR-T治療膠母細胞瘤等方面都取得了重要進展。

（3）CAR-T治療實體瘤需要解決的問題

目前對實體瘤的抑制，CAR-T治療需要解決三個問題。一是腫瘤的異質(zhì)性，抗腫瘤CAR-T療法需要選擇覆蓋率比較廣的靶點；二是腫瘤微環(huán)境；三是T細胞遞送和引導到腫瘤組織的問題。因此，今年美國AACR年會上提出下一個CAR-T治療的前沿是實體瘤（表6）。

4.樹突狀細胞疫苗

隨著腫瘤細胞的分裂，它們會產(chǎn)生突變，導致腫瘤細胞獨特的修飾或新型肽序列出現(xiàn)，這些新的腫瘤特異性多肽及蛋白稱為新生抗原（Neoantigen），具有三個特點：①原來腫瘤細胞沒有的、經(jīng)過突變或修飾新產(chǎn)生腫瘤特異肽段/蛋白；②新生抗原必須經(jīng)T細胞TCR特異識別；③與MHC相容。

表6 CAR-T治療需要解決的問題

5.腫瘤治療性疫苗

近年在腫瘤治療性疫苗方面也有較大進展。2017年7月，《自然》雜志同一期發(fā)表兩篇文章，介紹基于腫瘤新生抗原的個性化治療疫苗，在黑色素瘤患者治療中取得成功。UgurSahin團隊結(jié)果顯示，接種疫苗（一個多表位的多肽）的13個患者中，8例腫瘤完全消失且23個月內(nèi)無復發(fā)，其余5人在腫瘤轉(zhuǎn)移后接種疫苗，2人出現(xiàn)腫瘤縮小，其中1人接受PD-1輔助治療后腫瘤完全消退。Catherine Wu團隊結(jié)果顯示，接種疫苗（一個組織相容性的多肽）的6名患者，4人腫瘤完全消失，且32個月內(nèi)沒有復發(fā)，另2人在接受輔助治療后腫瘤也完全消失。

由上可見，免疫治療日新月異，未來可期。

四、空軍軍醫(yī)大學國家分子醫(yī)學轉(zhuǎn)化科學中心研究進展

空軍軍醫(yī)大學國家分子醫(yī)學轉(zhuǎn)化科學中心位于陜西西安，是《國家重大科技基礎設施建設中長期規(guī)劃（2012～2030年）》優(yōu)先建設的5個國家級轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心之一，重點建設分子診斷、分子影像及個體化治療3個分子醫(yī)學轉(zhuǎn)化研究平臺，并建設分子醫(yī)學臨床檢測等7個功能中心。

長期以來，該中心在腫瘤細胞生物學行為調(diào)控和免疫相關(guān)介導機制基礎研究方面處于領(lǐng)先地位，在新靶點抗體藥物和免疫細胞治療制劑/藥物方面取得了重要突破。首次解析了CD147胞外段的晶體結(jié)構(gòu)，并獲得了三個新表位（腫瘤、炎癥、病原受體）的復合結(jié)構(gòu)。建立了抗體人源化及產(chǎn)業(yè)化，人源化嵌合模式動物藥物評估體系，免疫細胞重編程等關(guān)鍵技術(shù)平臺。成功研發(fā)13項抗體藥物及免疫細胞治療產(chǎn)品。2項產(chǎn)品上市（國家一類新藥利卡汀，免疫檢測盒凱美?。?，4項進入臨床（抗肺癌美妥珠單抗注射液，抗肝癌CAR-T，抗膠質(zhì)瘤CAR-T，抗腫瘤BSG-TAA DC疫苗），1項被FDA批準為罕見病用藥（抗惡性瘧疾美珀珠單抗注射劑）。3次獲得全國醫(yī)藥衛(wèi)生/中國醫(yī)藥生物技術(shù)十大進展。近5年來在《肝臟病學》《血液》等國際重要雜志發(fā)表130余篇論文，尤其是今年8月在《自然》雜志上發(fā)表了腫瘤細胞鐵死亡新機制的發(fā)現(xiàn)，推動了腫瘤治療的進展。

結(jié)語

醫(yī)學和信息科學技術(shù)的進步，為疾病類型重新細分、發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點提供了契機。可以預見，以CAR-T和靶向抗體藥物為代表的個體化免疫治療將為腫瘤等難治性重大疾病的治療帶來革命性的轉(zhuǎn)變，為人類健康保駕護航。