亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        自噬在創(chuàng)面愈合中的作用研究進展

        2020-01-04 19:09:44冷敏彭穎林曉瑩汪虹
        實用醫(yī)學(xué)雜志 2020年22期
        關(guān)鍵詞:研究

        冷敏 彭穎 林曉瑩 汪虹

        昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院燒傷科(昆明650188)

        創(chuàng)面愈合是涉及一系列復(fù)雜生物學(xué)行為的動態(tài)過程,分為4個伴隨和重疊的階段:炎癥、血管再生、再上皮化與膠原蛋白沉積[1]。既往研究[2]表明,多種細胞及細胞因子在創(chuàng)面愈合中起著重要作用,目前已有研究證實自噬參與調(diào)控間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)治療創(chuàng)面修復(fù)相關(guān)[3],但事實上,自噬除了參與調(diào)控MSCs功能之外,也在調(diào)控創(chuàng)面愈合各個階段相關(guān)細胞的功能中發(fā)揮重要作用。自噬(autophagy)是溶酶體與細胞內(nèi)成分(細胞器、蛋白質(zhì)等)融合、降解,最終實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器更新的過程。研究顯示[4-5],自噬參與了多種細胞功能的調(diào)控,并與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),包括癌癥、衰老、創(chuàng)傷等,已成為當(dāng)今基礎(chǔ)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱點之一?,F(xiàn)本文通過查閱國內(nèi)外最新文獻,旨在總結(jié)自噬在創(chuàng)面愈合中的相關(guān)作用機制,以期為今后進一步通過調(diào)控自噬從而改善創(chuàng)面愈合提供理論依據(jù)及實踐基礎(chǔ)。

        1 自噬的分類及作用過程

        目前普遍認為自噬主要以三種形式存在——伴侶介導(dǎo)的自噬、微自噬和巨自噬——其主要區(qū)別在于它們的生理功能和向溶酶體的傳遞方式不同[6]。其中巨自噬是自噬中研究最廣泛的形式,巨自噬(以下簡稱自噬)指對細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸以及細胞質(zhì)、部分細胞器和細胞膜等成分的降解過程[7]。當(dāng)前研究表明,自噬主要有兩種類型——非選擇性自噬和選擇性自噬,非選擇性自噬是指位于自噬小體形成位點的細胞質(zhì)成分被隨機分配到自噬體中;相反,在選擇性自噬過程中,某些分子、結(jié)構(gòu)和細胞器被稱為“自噬受體”的特殊蛋白質(zhì)所識別和吞噬,細胞根據(jù)自身狀態(tài)利用這些不同類型的自噬來維持自身的穩(wěn)態(tài)或調(diào)節(jié)其功能[8-10]。

        完整的自噬過程被描述為自噬通量,包括自噬體的形成,自噬體與溶酶體的融合,以及溶酶體中物質(zhì)的降解[11]。相關(guān)研究表明自噬通常由一種稱為ULK多蛋白復(fù)合物介導(dǎo)啟動的,ULK1與ATG13、ATG101以及FIP200相互作用,形成ULK復(fù)合物[12],它在細胞內(nèi)起著應(yīng)激和營養(yǎng)傳感器的作用[13]。該復(fù)合物是自噬的關(guān)鍵啟動因子,其活性主要通過mTORC1和AMP活化蛋白激酶(AMPK)在不同位點磷酸化來調(diào)控,最終將細胞內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到溶酶體的雙膜小泡進行降解[14-15]。ULK復(fù)合物激活觸發(fā)Ⅲ類PI3K復(fù)合物Ⅰ(PI3KC3)上的多個蛋白磷酸化,包VPS34、Beclin?1、LC3、VSA15和Atg14等,這些蛋白的磷酸化激活PI3KC3信號通路[16]。其中LC3蛋白在Atg4半胱氨酸蛋白酶作用下形成LC3 I,再與PE結(jié)合形成自噬體膜的主要成分LC3 II[17]。

        2 自噬與創(chuàng)面愈合

        2.1 自噬可改善創(chuàng)面炎癥炎癥期是創(chuàng)面損傷后的第一個階段,炎性細胞大量活化,導(dǎo)致炎性細胞因子失控釋放,進而導(dǎo)致創(chuàng)面炎癥反應(yīng),而促進自噬可抑制炎性細胞因子的生成,有助于炎癥的消退,而減少炎癥對于預(yù)防組織損傷和隨后的纖維化至關(guān)重要[18]。例如,有報道稱自噬相關(guān)蛋白的缺乏會誘導(dǎo)炎性小體異常激活,從而導(dǎo)致嚴重的組織損傷,相反自噬誘導(dǎo)劑可通過調(diào)控自噬相關(guān)蛋白顯著改善了炎性體相關(guān)疾病的癥狀[19]。而胸腺素β4(Tβ4)是已知的具有抗炎活性的物質(zhì),相關(guān)研究表明胸腺素β4(Tβ4)抗炎活性主要通過誘導(dǎo)自噬發(fā)生,可促進傷口的愈合。RENGA等[20]發(fā)現(xiàn)Tβ4可通過激活LAP/DAPK1信號途徑,下調(diào)NF?κB,明顯降低炎性細胞因子(如TNF?α),進而抑制炎癥的發(fā)生。這就提示通過Tβ4增強自噬活性是抑制炎癥的潛在方法。此外,最近CHIU等[21]在用遠紅外(FIR)治療深Ⅱ度燒傷大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)IR不僅增加了巨噬細胞中自噬小泡的形成,且誘導(dǎo)了LC3?II,Beclin?1的表達的增加,進而激活自噬,最終抑制了NLRP3炎性體的形成并減少了IL?1β的分泌;另一方面FIR也可誘導(dǎo)ASC的泛素化,并限制NLRP3炎性體的活性,從而增加創(chuàng)面愈合率??傊琓β4和FIR兩者都可通過調(diào)控自噬,減少炎癥期相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生,進而減輕炎癥。

        2.2 自噬可誘導(dǎo)創(chuàng)面血管生成創(chuàng)面損傷常常伴隨著血管缺損,造成創(chuàng)面缺氧和隨后ROS積累導(dǎo)致的氧化應(yīng)激,最近有研究表明,缺氧可激活自噬相關(guān)蛋白,從而刺激ECs增殖和分化,并誘導(dǎo)血管生成[22]。有研究人員用紅景天苷處理被過氧化氫損害的人臍靜脈內(nèi)皮細胞,結(jié)果顯示紅景天苷可通過激活A(yù)MPK促進自噬相關(guān)蛋白Beclin?1,LC3?II/LC3?I表達明顯上升,且細胞凋亡減少,細胞活力的顯著提高[23]。提示紅景天苷誘導(dǎo)自噬可能通過調(diào)節(jié)ECs的適應(yīng)性來保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷,進而提升ECs活力,為紅景天苷作用于創(chuàng)面血管再生打下基礎(chǔ)。ERK是一種泛素激酶,ERK信號通路在VEGF旁分泌中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn),對C57小鼠進行全層皮切除,同時局部注射雷帕霉素(自噬激動劑)干預(yù)的MSCs,誘導(dǎo)LC3?II表達可通過MAPK/ERK1/2信號通路刺激MSCs中VEGF旁分泌,促進ECs形成,有助于創(chuàng)面血管再生[24]。說明自噬可激活ERK信號通路上調(diào)VEGF的表達,為自噬調(diào)節(jié)MSCs治療作用提供了新見解。

        2.3 自噬有助于創(chuàng)面再上皮化創(chuàng)面再上皮化是角質(zhì)形成細胞從基底層向角質(zhì)層遷移并同時發(fā)生增殖與分化的過程。因創(chuàng)面血管破裂及傷口邊緣的耗氧量增加,角質(zhì)形成細胞遷移多在缺氧環(huán)境中進行[25]。研究證明,由缺氧環(huán)境介導(dǎo)的ROS積累可觸發(fā)角質(zhì)形成細胞中p38和JNK MAPK的激活,進而上調(diào)了BNIP3誘導(dǎo)的自噬,并導(dǎo)致LC3、Atg5、Beclin?1等的表達明顯增加,促進表皮角質(zhì)形成細胞遷移[26]。但缺氧導(dǎo)致過量ROS的積累對傷口修復(fù)是不利的,而瑞芬太尼可減少ROS的產(chǎn)生。近期KIM等[27]通過對比瑞芬太尼預(yù)處理過氧化氫組、過氧化氫組、3?MA(自噬抑制劑)+瑞芬太尼預(yù)處理過氧化氫組人角質(zhì)形成細胞,結(jié)果顯示瑞芬太尼預(yù)處理過氧化氫組的Atg5,Beclin?1,LC3?II表達明顯上升,且該組人角質(zhì)形成細胞自噬體也顯著增多,而凋亡相對減少,同時增加了細胞遷移。該研究不僅證明瑞芬太尼預(yù)處理可改善過氧化物誘導(dǎo)的人類角質(zhì)形成細胞的氧化損傷,而且還證明了瑞芬太尼的抗氧化作用是通過自噬介導(dǎo)的,自噬激活可以抗氧化損害,幫助創(chuàng)面再上皮化。此外,有研究證實角蛋白對再上皮化形成也至關(guān)重要,如李雄等[28]在研究中發(fā)現(xiàn)在深Ⅱ度燙傷動物模型中,用暴露燒傷療法(MEBT)/濕潤燒傷膏(MEBO)均勻涂抹創(chuàng)面,可通過上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin?1,LC3,使角蛋白19的表達升高,進而促進創(chuàng)面再上皮化。

        此外,有學(xué)者[29]發(fā)現(xiàn)皮膚電場變化也激活自噬,參與了創(chuàng)面愈合過程。完整皮膚中存在跨上皮電勢差(trans?epithelial potential,TEP),但是在創(chuàng)面形成后,TEP會立即消失,同時產(chǎn)生內(nèi)源性傷口電場(EF),即創(chuàng)面內(nèi)部帶有負電被稱為陰極,傷口周圍完好組織帶正電被稱為陽極,以便細胞向傷口中心定向遷移[30]。有學(xué)者證實,磷酸酶和張力同源物(PTEN)和PI3K是感應(yīng)EF的關(guān)鍵因子,其中PTEN又是PI3K的負性調(diào)控因子,已有研究發(fā)現(xiàn)EF通過下調(diào)PTEN激活PI3K信號通路中的mTORC1的活性,并誘導(dǎo)LC3?II的表達增加,進而誘導(dǎo)自噬激活,加快角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生上皮?間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial?to?mesenchymal transition,EMT)和定向遷移速度[31];此外,YAN等[32]學(xué)者發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面的缺氧環(huán)境可以通過下調(diào)AMPK誘導(dǎo)mTORC1下游靶點p70S6K(Thr389),4E?BP1(Thr70)表達上升來促進細胞運動,從而促進創(chuàng)面再上皮化。YAN等[33]研究團隊進一步證實EF通過誘導(dǎo)自噬活性即LC3?II增多,增強角質(zhì)形成細胞遷移的距離和速度,但其遷移不是方向性的而是自噬體依賴性的,即EF以恒定自噬通量誘導(dǎo)自噬體形成的時間依賴性。此結(jié)果揭示了EF的作用機制,即增強EF使細胞定向運動的調(diào)節(jié)劑是自噬,為EF促進創(chuàng)面愈合提供了新視角。

        2.4 自噬促進創(chuàng)面瘢痕形成瘢痕是創(chuàng)面損傷后皮膚結(jié)締組織修復(fù)的結(jié)果,其特點是成纖維細胞的增殖與膠原蛋白的沉積等。創(chuàng)面在形成瘢痕時,成纖維細胞中LC3陽性點數(shù)量增加,且創(chuàng)面邊緣高于中心[34],表明自噬與成纖維細胞的功能相關(guān)。YOON等[35]通過對比瑞芬太尼預(yù)處理過氧化氫組、過氧化氫組、3?MA+瑞芬太尼預(yù)處理過氧化氫組人皮膚成纖維細胞,結(jié)果顯示瑞芬太尼預(yù)處理過氧化氫組通過PI3K信號通路上調(diào)ATG5、Becline?1、LC?3 II的表達,激活自噬,進而激發(fā)人皮膚成纖維細胞對氧化應(yīng)激的保護作用,使細胞中的氧化應(yīng)激作用減輕,促進成纖維細胞增殖,幫助創(chuàng)面修復(fù)。當(dāng)皮膚受到熱損傷時,膠原蛋白會產(chǎn)生變性,變性的膠原蛋白一方面作用于procas?pase?3,使其表達下降,減少細胞凋亡;另一方面隨著變性膠原蛋白濃度的增加和時間的延長可通過PI3KC3途徑上調(diào)LC3?II/LC3?I和beclin?1的表達,顯著增加人皮膚成纖維細胞的自噬水平,最終幫助細胞存活[36],促進了創(chuàng)面瘢痕形成。

        此外,有學(xué)者證實抗凋亡蛋白Bcl?2和BAG3表達上調(diào)促進了自噬從而參與了瘢痕形成。JIAN?LI研究團隊在他們的研究中發(fā)現(xiàn),用五谷蟲提取物涂抹全層皮切除的大鼠動物模型時,五谷蟲提取物不僅激活了自噬,使Beclin 1、LC3 II表達增加;而且激活了Smad2/TGF?β和STAT3信號通路,使下游效應(yīng)分子BAG3和Bcl?2表達增加,致使抗凋亡活性增強,進而減少傷口組織中成纖維細胞的凋亡,最終增加成纖維細胞及TGF?β的數(shù)量,促進膠原蛋白形成,提升創(chuàng)面愈合率,縮短創(chuàng)面愈合時間[37]。這就表明Bcl?2和BAG3表達上調(diào)促進了自噬從而參與了創(chuàng)面愈合。而有研究員從反方向證明了Bcl?2表達上調(diào)促進了自噬,從而參與了創(chuàng)面愈合中的瘢痕過程,MYTYCH等[38]的發(fā)現(xiàn)成纖維細胞中的一種抗炎蛋白klotho的沉默,可使caspase?3增多和Bcl?2表達下調(diào),并誘導(dǎo)成纖維細胞凋亡;此外,還可導(dǎo)致ATG16L和LC3表達的減少,而自噬則被抑制,進而誘導(dǎo)NF?κB和IGF?IR通路激活,促炎因子TNF?α,IL?6,IL?1β的分泌增加及抗炎因子IL?10的分泌抑制,最終抑制成纖維細胞增殖,傷口愈合過程顯著被抑制。

        2.5 糖尿病慢性創(chuàng)面以上研究均證實自噬參與了創(chuàng)面愈合的多個階段。隨著近年來糖尿病慢性創(chuàng)面的進一步研究,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在高糖背景下自噬也參與了創(chuàng)面愈合相關(guān)細胞的作用過程。高糖環(huán)境下,角質(zhì)形成細胞的遷移能力受損,LINGFEI等[39]用高濃度葡萄糖干預(yù)角質(zhì)形成細胞,通過下調(diào)p38/MAPK信號途徑使自噬相關(guān)蛋白Atg5和LC3?II的表達顯著降低,自噬被抑制,細胞遷移速度下降;而p38/MAPK激活劑MKK6可顯著改善細胞自噬,促進細胞遷移。褪黑素是AMPK信號傳導(dǎo)的激活劑,JIN等[40]證實采用糖尿病小鼠進行全層皮切除,同時每天腹膜內(nèi)注射褪黑激素溶液10 mg/kg,不僅可以使Bcl?2表達上調(diào),Bax、caspase?9和細胞色素c表達降低,明顯減輕EPCs凋亡;同時還可以通過激活A(yù)MPK信號途徑提高LC3?II/LC3?I比率,降低p62蛋白質(zhì)水平,增強EPCs中自噬通量,最終促進EPs遷移和粘附,毛細血管數(shù)量明顯增加,縮短糖尿病慢性創(chuàng)面愈合時間。MEBT/MEBO是一種中醫(yī)療法,可大大提高臨床上潰瘍傷口愈合的有效性,AITIAN等學(xué)者[41]用糖尿病大鼠進行全層皮切除,MEBT/MEBO組通過激活了PI3K?Akt?mTOR信號通路激活自噬,促進糖尿病潰瘍傷口的修復(fù)與愈合。綜上所述,外部干預(yù)可改善糖尿病環(huán)境下受損的細胞活性,這為糖尿病慢性創(chuàng)面的臨床干預(yù)提供新見解。

        3 展望

        綜上所述,自噬貫穿了創(chuàng)面愈合的整個過程。研究證實自噬在創(chuàng)面愈合過程中可減少炎性因子的產(chǎn)生、促進ECs增殖、再上皮化和瘢痕形成,其也可改善高糖環(huán)境下受損的細胞活性,因此進一步明確自噬在創(chuàng)面愈合過程中的具體作用機制,并開發(fā)靶向自噬相關(guān)通路的藥物,將有望為臨床中促進創(chuàng)面愈合提供更有效的治療手段。但自噬在創(chuàng)面愈合中的相關(guān)研究仍局限在基礎(chǔ)研究層面,且具體作用機制仍不完全清楚,仍存在大量亟待解決的問題,如自噬在創(chuàng)面愈合各個時期的重要性仍有待進一步明確,自噬過分促進瘢痕的形成是否會增加后續(xù)抗瘢痕治療的難度,以及過分促進自噬可能引發(fā)一系列并發(fā)癥等等。

        此外,如前文所述創(chuàng)面損傷產(chǎn)生的ROS在抗氧化劑的作用下可促進自噬,減輕凋亡,保護細胞免受氧化應(yīng)激損害,但其具體機制還不明確,所以筆者認為深入研究ROS作用于自噬和凋亡的具體機制,同時在抗氧化劑的干預(yù)下,爭取最大化改善細胞活性,這無疑將為后續(xù)細胞治療成功應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)做鋪墊。這將為今后臨床工作中應(yīng)用自噬調(diào)控改善創(chuàng)面愈合以及為其治療提供更多的選擇方案。

        猜你喜歡
        研究
        FMS與YBT相關(guān)性的實證研究
        2020年國內(nèi)翻譯研究述評
        遼代千人邑研究述論
        視錯覺在平面設(shè)計中的應(yīng)用與研究
        科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
        關(guān)于遼朝“一國兩制”研究的回顧與思考
        EMA伺服控制系統(tǒng)研究
        基于聲、光、磁、觸摸多功能控制的研究
        電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:26:04
        新版C-NCAP側(cè)面碰撞假人損傷研究
        關(guān)于反傾銷會計研究的思考
        焊接膜層脫落的攻關(guān)研究
        電子制作(2017年23期)2017-02-02 07:17:19
        日本视频一区二区三区在线观看| 国产精品亚洲欧美天海翼| 日本不卡在线一区二区三区视频| 精品人妻av区二区三区| 亚洲欧美中文日韩在线v日本| 久久久久久久久蜜桃| 久久久亚洲经典视频| 日本精品啪啪一区二区| 色偷偷久久久精品亚洲| 日本爽快片18禁免费看| 91情侣视频| 一区二区亚洲熟女偷拍| 强开小婷嫩苞又嫩又紧视频| 免费看泡妞视频app| 北岛玲日韩精品一区二区三区| 国产一区二区三区白浆肉丝| 亚洲人成自拍网站在线观看| 亚洲国产综合精品 在线 一区| 国产一线视频在线观看高清 | 手机在线免费观看av不卡网站| 久久久免费精品re6| 四虎精品视频| 久久伊人中文字幕有码久久国产| 痴汉电车中文字幕在线| 亚洲av无码国产精品色午夜洪| 国产精品27页| 国产av一级二级三级| 国产特黄级aaaaa片免| 日韩无码视频淫乱| 日本视频一区二区二区| 亚洲av无码国产精品色| 中国丰满熟妇xxxx| 国内精品91久久久久| 国产传媒精品成人自拍| 97夜夜澡人人双人人人喊| YW亚洲AV无码乱码在线观看| 日本午夜伦理享色视频| 欧美综合天天夜夜久久| 亚洲免费观看| 亚洲精品色播一区二区| 国产精品无码dvd在线观看|