段炎珊 楊舒慧 張家潤 孔慧 趙琰

摘要：目的 觀察綠茶在川芎茶調(diào)散治療偏頭痛的配伍使用中是否具有協(xié)同增效作用，及其潛在的作用機(jī)制。方法 選用頸背部皮下注射硝酸甘油構(gòu)建偏頭痛大鼠模型，觀察各組給藥后撓頭、爬籠及洗臉次數(shù)等行為學(xué)評價指標(biāo)變化，并檢測大鼠血清中5-羥色胺（5-HT）和β-內(nèi)啡肽（β-EP）的含量變化。結(jié)果 與正常組相比，模型組大鼠在各時間段行為學(xué)評分均顯著增加（P<0.01）;且血清中5-HT、β-EP均顯著降低（P<0.01），證明模型構(gòu)建成功。川芎茶調(diào)散組、綠茶組、川芎茶調(diào)散（去綠茶）組在給藥后30～90min內(nèi)行為學(xué)評分與模型組相比均顯著下降（P<0.05），三者任2組間無顯著性差異。川芎茶調(diào)散組、川芎茶調(diào)散（去綠茶）組和茶堿組血清中5-HT含量與模型組比均顯著升高（P<0.05），三者任2組間無顯著性差異，而綠茶組和茶多酚組血清中5-HT含量與模型組相比無顯著性差異。川芎茶調(diào)散組、川芎茶調(diào)散（去綠茶）組血清中β-EP含量與模型組相比均顯著升高（P<0.01），兩者之間無顯著性差異;茶堿組和茶多酚組血清中β-EP含量與模型組相比均顯著降低（P<0.01）;綠茶組、茶堿組和茶多酚組與川芎茶調(diào)散組比，血清中β-EP含量均顯著降低（P<0.01）。結(jié)論 綠茶對川芎茶調(diào)散治療偏頭痛沒有明顯的協(xié)同增效作用。其機(jī)理可能是綠茶和茶堿、茶多酚促進(jìn)了血清中5-HT的釋放，但是茶堿和茶多酚卻抑制了β-EP的釋放，起到了一定的消減作用，所以茶堿和茶多酚不是綠茶止痛的主要藥效物質(zhì)。本研究為川芎茶調(diào)散的臨床合理應(yīng)用及其現(xiàn)代化研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：川芎茶調(diào)散;茶堿;茶多酚;偏頭痛;5-羥色胺;大鼠

中圖分類號：R285.5?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2020）12-0063-05

Compatibility Significance and Action Mechanism of Green Tea in the Treatmentof Migraine Patients with Chuanxiong Chatiao San

DUAN Yan-shan， YANG Shu-hui， ZHANG Jia-run， KONG Hui， ZHAO Yan

（Beijing University of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100028， China）

【Abstract】Objective： To observe the synergistic effect of green tea in the compatibility of Chuanxiong Chatiao San in the treatment of migraine patients and its potential action mechanism. Methods： The migraine rat model was made by subcutaneous injection of nitroglycerin on the back of the neck. The changes in behavioral evaluation indexes as head scratching， cage climbing and face washing in each group after administration were observed， and the serotonin（5-HT）and β-endorphin（β-EP）content changes in the rat serum was detected. Results： Compared with the normal group， the behavioral scores of the rats in the model group increased significantly at each time period（P<0.01）and 5-HT and β-EP in the serum significantly decreased（P<0.01）， which proved the model building was successful. The behavioral scores of the Chuanxiong Chatiao San group， the green tea group， and the Chuanxiong Chatiao San（de-green tea）group were significantly lower than that of the model group within 30 to 90 minutes after administration（P<0.05）. There was no significant difference between any two groups of the three. The serum 5-HT content in the Chuanxiong Chatiao San group， Chuanxiong Chatiao San（de-green tea）group and theophylline group were significantly higher than that in the model group（P<0.05）， and there was no significant difference between any two groups of the three. There was no significant difference in serum 5-HT content between the green tea group and the tea polyphenol group when compared with the model group. Compared with the model group， the serum β-EP content in the Chuanxiong Chatiao San group and Chuanxiong Chatiao San（de-green tea）group were significantly increased（P<0.01）， and there was no significant difference between the two. The serum β-EP content of the theophylline group and tea polyphenol group was significantly lower than that of the model group（P<0.01）. The serum β-EP content of the green tea group， the theophylline group and the tea polyphenol group was significantly lower than that of the Chuanxiong Chatiao San group（P<0.01）. Conclusion： The green tea has no obvious synergistic effect on the treatment of migraine with Chuanxiong Chatiao San. The mechanism may be that the green tea and theophylline and tea polyphenols promote the release of 5-HT in the serum， but the theophylline and tea polyphenols inhibit the release of β-EP， playing a certain subtractive effect. Therefore， the theophylline and tea polyphenols are not the main medicinal substance of green tea for pain relief. This study provides experimental evidence for the rational clinical application of Chuanxiong Chatiao San and its modernization research.

【Key words】Chuanxiong Chatiao San， theophylline， tea polyphenols， migraine， serotonin， rat

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，發(fā)病率較高，發(fā)作時痛苦難耐，嚴(yán)重影響患者的身心健康，其發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜和多方面的。最近的證據(jù)表明，偏頭痛被認(rèn)為主要是一種神經(jīng)血管疾病，其發(fā)病機(jī)制由腦血流相對減少來維持，隨后是反應(yīng)性高血血癥、無菌炎癥和疼痛途徑的超敏化。早期血管收縮的主要觸發(fā)因素包括遺傳性或獲得性腦血管病，即局部內(nèi)皮或平滑肌功能障礙、動靜脈畸形、自身免疫和炎癥性疾病，以及腦微栓塞[1]。川芎茶調(diào)散在臨床上治療偏頭痛療效確切，對于綠茶在本方中的使用從初次出現(xiàn)便每每提及，有《醫(yī)學(xué)心悟》中“食后，陳松蘿細(xì)茶調(diào)下，日三服”的記載，結(jié)合明代聞龍《茶箋》中確定其為產(chǎn)于陳松蘿山的綠茶。然而目前對綠茶是否在治療中有明確作用以及茶調(diào)這一送服手段的機(jī)制探討尚屬空白。這一空白導(dǎo)致在臨床中對是否需要茶服模棱兩可。故實(shí)驗(yàn)選擇硝酸甘油致大鼠偏頭痛模型，通過大鼠行為學(xué)變化來考察綠茶是否對藥效有影響;并通過對大鼠血清中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的檢測來探索可能的作用機(jī)制，為茶調(diào)法在川芎茶調(diào)散治療偏頭痛的臨床使用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

川芎茶調(diào)散中君藥川芎的有效成分川芎嗪在偏頭痛治療中作用尤為重要，川芎嗪注射劑用于臨床治療偏頭痛作用顯著[1]，結(jié)合方中其他藥物判斷，川芎茶調(diào)散起效機(jī)制與舒張平滑肌和擴(kuò)張血管有關(guān)[2]。綠茶中的含量較多的主要活性成分有茶多酚、生物堿、茶皂素等[3]，茶堿具有舒張平滑肌，抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用等[4]，茶多酚具有抗氧化的作用[5]，結(jié)合川芎茶調(diào)散在偏頭痛治療中可能的作用機(jī)制推測綠茶中茶堿和茶多酚可能通過舒張平滑肌和擴(kuò)張血管來協(xié)同治療偏頭痛，但是目前未見相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)報道。本實(shí)驗(yàn)通過檢測與偏頭痛密切相關(guān)的5-羥色胺（5-HT）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）及行為學(xué)變化，來探討綠茶活性成分茶堿（THP）和綠茶多酚（GTP）在鎮(zhèn)痛作用中是否發(fā)揮協(xié)同配伍作用，從而明確組分綠茶在偏頭痛治療中的物質(zhì)基礎(chǔ)。

本實(shí)驗(yàn)初步揭示川芎茶調(diào)散中茶湯送服的作用以及作用機(jī)理，為臨床使用川芎茶調(diào)散提供更加堅(jiān)實(shí)可靠的現(xiàn)代藥理依據(jù);為川芎茶調(diào)散處方精減提供依據(jù);為與川芎茶調(diào)散相關(guān)的現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)奠定一定的研究基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器 低溫高速離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司，型號HC-2518R）;全自動酶標(biāo)儀（Themo MK3 型酶聯(lián)檢測儀，美國Themo 公司）

1.2 藥品與試劑 川芎茶調(diào)散（實(shí)驗(yàn)用藥材購自北京鶴年堂藥店）;綠茶（當(dāng)年新下綠茶，產(chǎn)地位于四川省成都市大邑縣花水灣景區(qū)附近）;鹽酸川芎嗪、茶堿、茶多酚（均購自源葉生物）;大鼠5-羥色胺（5-HT）檢測試劑盒（批號：L190408615）、大鼠β-內(nèi)啡肽（β-EP）檢測試劑盒（批號：L190114224）、生理鹽水均購自北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司;硝酸甘油注射液（北京益民藥業(yè)有限公司，批號：H11020289，規(guī)格：1mL：5mg）。

1.3 動物 SD雄性大鼠72只，個體質(zhì)量（200±20）g，購于斯貝福北京生物技術(shù)有限公司。

2 方法

2.1 樣品的制備 生藥劑量與比例參考《太平惠民和劑局方》中川芎茶調(diào)散的原著，換算現(xiàn)代單位：薄荷12 g，川芎12 g，荊芥12 g，細(xì)辛3 g，防風(fēng)5 g，白芷6 g，羌活6 g，甘草6 g。生藥一付共計(jì)62 g，加水8倍量煎煮30 min，濾過，藥渣加水5倍生藥量煎煮30 min，濾過，合并兩次濾液，濃縮成生藥濃度1 g/mL。

考慮綠茶在煎煮過程中容易氧化，參考實(shí)際生活中伍用綠茶的飲用方法，按照2 g綠茶泡于10 mL 90℃純凈水中的比例，每次浸泡10 min得到綠茶藥液。綠茶每次沖泡方法一致，按照0.91 mg/kg（按茶葉量計(jì)）。

茶堿組（30 mg/kg·d）、茶多酚組（400 mg/kg·d）以上各組物質(zhì)均溶于生理鹽水中，灌胃給藥體積為0.6 mL。

2.2 分組與造模

2.2.1 分組 適應(yīng)性喂養(yǎng)結(jié)束后，將大鼠隨機(jī)分7組，每組8只，并對各組大鼠進(jìn)行序號標(biāo)記。各組分別為：A：川芎茶調(diào)散組（川芎茶調(diào)散7.55 mg/kg，綠茶0.91 mg/kg）、B：川芎茶調(diào)散（去綠茶）組（川芎茶調(diào)散7.55 mg/kg）、C：綠茶組（綠茶0.91 mg/kg）、D：茶堿組、E：茶多酚組。另設(shè)X：正常對照組與Y：模型對照組，共計(jì)7個組別。

2.2.2 造模與給藥方法 大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)結(jié)束后，各給藥組開始每日一次，連續(xù)7 d給予相應(yīng)藥液灌胃，Y組予以蒸餾水灌胃，X組正常飼養(yǎng)不做灌胃處理。選用硝酸甘油注射致大鼠偏頭痛模型[2]。第7 d相應(yīng)藥液灌胃結(jié)束1h后，對X組以外各組大鼠進(jìn)行頸背部皮下硝酸甘油注射液注射（10 mg/kg），對X組大鼠進(jìn)行模擬抓取注射等量生理鹽水。注射結(jié)束后將大鼠歸放入籠。如大鼠出現(xiàn)豎毛、耳朵變紅、修面（撓頭）動作、往返動作增多則視為造模成功[3]。

2.3 行為學(xué)觀察 造模結(jié)束10min后，采用行為學(xué)評分的方式描述大鼠偏頭痛癥狀[4]：前爪撓頭、爬籠、修面，以上各種表現(xiàn)出現(xiàn)一次記1分，記錄90 min內(nèi)（以30 min為一個時間段）各時間段大鼠前爪撓頭、爬籠、修面的次數(shù)。

2.4 血清中血管活性物質(zhì)水平檢測 參照文獻(xiàn)方法[5-6]，大鼠行為學(xué)評價結(jié)束后，以水合氯醛腹腔注射麻醉動物，腹主動脈采血（分離血清備用），采用ELISA法檢測各組動物血清5-HT、β-EP含量，詳細(xì)步驟按照試劑盒說明書操作。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 各組數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示;組間差異，用t檢驗(yàn)。采用SPSS 22.0軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以 P<0.05 或 P<0.01 確定差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 行為學(xué)層面 與正常組相比，模型組大鼠在各時間段行為學(xué)評分顯著增加（P<0.01）。與模型組比較，川芎茶調(diào)散（去綠茶）組（30～90 min）、綠茶組（30～90 min）、川芎茶調(diào)散組（30～90 min）、茶多酚組（0～60 min）、茶堿組（30～60 min）行為學(xué)評分顯著下降（P<0.05或P<0.01）。各組行為學(xué)評分統(tǒng)計(jì)見表1。

3.2 血清中5-HT和β-EP層面 川芎茶調(diào)散（去綠茶）組、川芎茶調(diào)散組血清中5-HT含量均顯著升高（P<0.05）;川芎茶調(diào)散組血清中β-EP含量顯著升高（P<0.01），川芎茶調(diào)散（去綠茶）組血清中β-EP含量顯著升高（P<0.01）。川芎茶調(diào)散組與綠茶組比，血清中β-EP含量顯著升高（P<0.01）。茶堿組血清中5-HT含量與模型組比較均明顯升高（P<0.05）。茶多酚雖無明顯治療作用但可使得血清中5-HT含量升高至模型組之上。具體數(shù)據(jù)詳見表2。

4 討論

川芎茶調(diào)散及川芎嗪治療偏頭痛卓有成效，國內(nèi)外均有許多學(xué)者進(jìn)行過相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)，但作為川芎茶調(diào)散的特色——煎服法中茶葉的加減、用量及其對全方療效影響卻鮮有研究?；诖?，本實(shí)驗(yàn)選取目前較為成熟的硝酸甘油皮下注射致大鼠偏頭痛模型，分析川芎茶調(diào)散中綠茶在大鼠偏頭痛治療中的配伍意義及可能的作用機(jī)制。

4.1 綠茶在川芎茶調(diào)散中的配伍意義 注射硝酸甘油致大鼠偏頭疼的造模方法為偏頭痛大鼠造模最常用的方法，在試驗(yàn)進(jìn)行中各組均出現(xiàn)了明顯的前爪撓頭、修面、爬籠這些偏頭痛表現(xiàn)，前0～30 min，從行為學(xué)觀察上看綠茶組治療效果體現(xiàn)不明顯，但川芎茶調(diào)散（去綠茶）組卻有明顯的行為學(xué)評分的降低，提示在初期川芎茶調(diào)散除去綠茶外其他組分發(fā)揮著明顯的治療作用，但隨著時間的增加，綠茶的治療作用逐漸顯現(xiàn)出來，在60～90 min時，綠茶在偏頭痛的治療效果上優(yōu)于川芎茶調(diào)散（去綠茶）組，而在整個過程中川芎茶調(diào)散伍組的治療效果均明顯而穩(wěn)定。故從行為學(xué)角度看，在偏頭痛治療過程中，川芎茶調(diào)散（去綠茶）起效快但隨著病程的推移治療作用逐漸減弱，存在作用時間短的問題，而綠茶組起效較慢。川芎茶調(diào)散組與川芎茶調(diào)散（去綠茶）組和綠茶組相比，在90 min觀察時間內(nèi)各個觀察時段行為學(xué)評分更為穩(wěn)定，并且與川芎茶調(diào)散（去綠茶）的治療作用相比沒有顯著差異。由此推斷，川芎茶調(diào)散相對川芎茶調(diào)散（去綠茶）來說，可以得到更加持久地高效治療，提高了藥物在偏頭痛治療中的穩(wěn)定性。

4.2 綠茶在配伍治療偏頭痛中的作用機(jī)制 最近的證據(jù)表明，偏頭痛被認(rèn)為主要是一種神經(jīng)血管疾病。其發(fā)病機(jī)制由腦血流相對減少來維持，隨后是反應(yīng)性高血壓癥、無菌炎癥和疼痛途徑的超敏化。早期血管收縮的主要觸發(fā)因素包括遺傳性或獲得性腦血管病，即局部內(nèi)皮或平滑肌功能障礙、動靜脈畸形、自身免疫和炎癥性疾病，以及腦微栓塞。血管活性物水平變化也在偏頭痛發(fā)生中起著重要作用。有研究認(rèn)為，主要儲存于血小板致密顆粒內(nèi) 5-HT為偏頭痛發(fā)生的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一，血小板激活可引起血漿5-HT水平增加，引起血管收縮，偏頭痛發(fā)作，在發(fā)作期內(nèi)血管擴(kuò)張、顱內(nèi)血流速度減慢而導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生，血清中5-HT含量增高可能導(dǎo)致顱內(nèi)血管收縮，血流速度增快而緩解疼痛[7-10]。而β-EP水平變化可反映中樞疼痛調(diào)節(jié)通路中的神經(jīng)介質(zhì)變化，其水平減少可致機(jī)體對藍(lán)斑抑制減弱，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)釋放，進(jìn)而引起血管血流變化，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作;神經(jīng)降壓素水平升高則可引起疼痛閾值降低，機(jī)體受刺激時頭痛發(fā)作[7-9]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，川芎茶調(diào)散與模型組相比，血清中5-HT含量和β-EP含量均明顯升高。從5-HT層面，川芎茶調(diào)散組與川芎茶調(diào)散（去綠茶）組均在偏頭痛治療中有明顯作用，二者療效無顯著差異，而綠茶組雖然沒有明顯的治療作用，但也可升高血清中5-HT含量，且與川芎茶調(diào)散（去綠茶）組和川芎茶調(diào)散組無明顯差異，提示綠茶可以使5-HT含量升高，但在川芎茶調(diào)散組起效過程中，去除綠茶以外其他組分應(yīng)起主導(dǎo)作用。從β-EP層面，川芎茶調(diào)散（去綠茶）組與川芎茶調(diào)散組均與模型組存在顯著差異，即可使β-EP含量顯著上升，而綠茶組與模型組無顯著差異，提示在提高β-EP含量而使偏頭痛癥狀減輕方面，綠茶無明顯效果，川芎茶調(diào)散（去綠茶）與川芎茶調(diào)散無明顯差異。

值得思考的是，在本實(shí)驗(yàn)中，考慮到綠茶的強(qiáng)氧化性，在灌胃時選用的方法是：參考實(shí)際生活中伍用綠茶的飲用方法，按照2 g綠茶泡于10mL 90°純凈水中的比例，每次浸泡10 min得到綠茶藥液。與濃縮后的川芎茶調(diào)散藥液不同的是，灌胃綠茶茶湯未經(jīng)濃縮而濃度較低。參照在《湯頭歌訣》中本方使用方式記載為：“為末，每服三錢，茶調(diào)下。”考慮古代醫(yī)家在施用本方時應(yīng)為茶湯送服，這種送服方法大大提高了攝入綠茶的量，故在送服過程中，提示綠茶的量應(yīng)較大。本實(shí)驗(yàn)綠茶組5-HT含量升高，雖無明顯治療作用，但與另外2組治療組間無顯著差異，猜想治療作用不明顯或可因?yàn)楸敬螌?shí)驗(yàn)灌胃茶湯濃度過低。而綠茶組β-EP雖有含量升高但同另外兩實(shí)驗(yàn)組存在明顯差異，不可認(rèn)為差距僅由于濃度不足造成，還應(yīng)提高綠茶茶湯濃度后再進(jìn)一步確定綠茶在此通道上對于偏頭痛是否存在治療作用。

血清中5-HT的含量變化是影響偏頭痛發(fā)生的主要生化因素，其與偏頭痛的發(fā)作期和間歇期均有關(guān)，發(fā)作時血漿中的5-HT水平降低，采取治療后恢復(fù)期5-HT含量逐漸升高[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，茶堿可使偏頭痛大鼠血清中5-HT含量明顯升高（P>0.05）證明綠茶中重要組分茶堿對于偏頭痛有明顯治療作用。已知茶堿具有舒張平滑肌，抗炎、鎮(zhèn)痛與免疫調(diào)節(jié)作用等[4，12]，在對抗平滑肌痙攣和消除緩解無菌性炎癥上亦有作用，應(yīng)為綠茶在川芎茶調(diào)散治療偏頭痛過程中起效的主要物質(zhì)。從行為學(xué)觀察結(jié)果看，茶多酚對于偏頭痛亦有明顯治療作用，甚至比其他組的行為學(xué)表現(xiàn)更為穩(wěn)定，但是茶多酚對于血清中的5-HT含量升高并不明顯，而且茶堿和茶多酚抑制β-EP的釋放，起到了一定的消減作用，所以茶堿和茶多酚不是綠茶止痛的主要藥效物質(zhì)。

綜上所述，川芎茶調(diào)散對大鼠偏頭痛有明顯的治療作用，綠茶對川芎茶調(diào)散治療偏頭痛沒有明顯的協(xié)同增效作用。雖然綠茶和綠茶中的主要成分茶堿、茶多酚單獨(dú)給藥后，在行為學(xué)上對于大鼠偏頭痛治療有效，但是綠茶在川芎茶調(diào)散復(fù)方配伍中的劑量與單獨(dú)給藥相比偏低，所以未表現(xiàn)出明顯的藥效增強(qiáng)作用。提示在臨床使用本方時若要達(dá)到綠茶對于偏頭痛治療預(yù)期的增強(qiáng)效果或參照古方中記載的川芎茶調(diào)散為末而用茶湯送服的方式或提高綠茶的服用量。已知偏頭痛發(fā)病原因眾多，診斷復(fù)雜，對于明顯辨證出是由于血管收縮引起的偏頭痛的患者除使用川芎茶調(diào)散治療外還應(yīng)重視綠茶的伍用。二者可能不是綠茶在偏頭痛治療中的主要有效物質(zhì)，機(jī)制需進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：2020-08-11）

基金項(xiàng)目：第四批全國中醫(yī)（臨床、基礎(chǔ)）優(yōu)秀人才研修項(xiàng)目（國中醫(yī)藥人教發(fā)〔2017〕24號）;國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（201910026022）

作者簡介：段炎珊（1998-），女，本科在讀，研究方向：中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

通信作者：孔慧，E-mail：291429620@qq.com