張金桃 楊曉蕾 劉向 王治宣 范敏娟

支氣管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是具有不同病理生理學(xué)和炎癥表型的異質(zhì)性疾病。哮喘以慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)、多變可逆的氣流受限以及隨病程延長而出現(xiàn)的氣道重構(gòu)為主要特征，慢阻肺則以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征。在臨床上，兩種疾病的臨床特點(diǎn)可在同一病人同一時(shí)期出現(xiàn)。2009年Gibson[1]基于臨床實(shí)踐，提出“哮喘-慢阻肺重疊”概念及特征，2014年，全球哮喘行動(dòng)聯(lián)合項(xiàng)目(GINA)和全球慢性阻塞性肺病倡議(GOLD)開始杜撰“哮喘-慢阻肺重疊綜合征”(ACOS)一詞，之后修改為“哮喘-慢阻肺重疊(Asthma and Chronic obstructive pulmonary disease overlap ，ACO)”，其具有一些與哮喘和慢阻肺相關(guān)的特征，并且存在持續(xù)的氣流限制。臨床上表現(xiàn)為伴有嗜酸性炎癥的慢阻肺患者，及以中性粒細(xì)胞炎癥為主且具有不可逆氣道阻塞的吸煙哮喘患者[2]。

ACO發(fā)病率差異較大，在普通人群為0.9%至11.1%，在哮喘患者中為11.1%至61.0%，在慢阻肺患者中為4.2%至66.0%[3]。且ACO患者醫(yī)療費(fèi)用更高，是單純哮喘病人費(fèi)用的兩倍[4]，比起單純的哮喘、慢阻肺患者，其醫(yī)療資源利用率更大、成本更高[5]，肺功能更差，有更多的呼吸道癥狀[6]。所以弄清ACO的發(fā)病機(jī)制得尤為重要。白介素17(IL-17)作為一種炎癥因子，主要由輔助性T細(xì)胞17(Th17)分泌，研究發(fā)現(xiàn)ACO患者誘導(dǎo)痰中的IL-17高于慢阻肺患者[2]。本文就Th17、IL-17與ACO發(fā)病機(jī)制中的可能作用作一綜述。

一、Th17、IL-17的概述

二、Th17/IL-17參與ACO的發(fā)病機(jī)制

Th17/IL-17可能通過炎癥/免疫機(jī)制、氣道高反應(yīng)、結(jié)構(gòu)改變等介導(dǎo)ACO的發(fā)生、發(fā)展。

2 氣道高反應(yīng) 是指氣道對各種刺激因子呈現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，與變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)、藥物等有關(guān)。氣道慢性炎癥是氣道高反應(yīng)性中的一個(gè)重要機(jī)制,同時(shí)還是ACO患者最重要的危險(xiǎn)因素之一。Mukherjee等研究表明IL-17、IL-22敲除的哮喘小鼠其致敏發(fā)作后的氣道炎癥有所減輕，氣道高反應(yīng)性均低于野生型小鼠[23]。在哮喘患者中，痰及外周血中可見Th17及相關(guān)炎性細(xì)胞因子，與氣道高反應(yīng)呈正相關(guān)[24]，慢阻肺患者氣道高反應(yīng)性與降低氣道口徑有很強(qiáng)的相關(guān)性，ACO患者也可表現(xiàn)出哮喘性的氣道高反應(yīng)[25],可見氣道高反應(yīng)是所有阻塞性氣道疾病的重要特征。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitricoxide，F(xiàn)eNO)作為一種氣道炎癥生物標(biāo)志物，由L-精氨酸、氧氣在一氧化氮合酶(NOS)及輔助因子的共同作用下生成，少量NO可以舒張血管平滑肌、氣道，大量NO可使氣道黏膜出現(xiàn)充血水腫，誘發(fā)氣道出現(xiàn)高反應(yīng)性，使氣道痙攣加重[26]，其與嗜酸性粒細(xì)胞有相關(guān)性，常用于哮喘的無創(chuàng)輔助檢查。NOS分為三型：神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS or NOS1)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS or NOS3)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS or NOS2)。在哮喘和慢阻肺病人中，IL-17與FeNO均升高，在ACO患者中FeNO水平比慢阻肺患者更高[15]，而且其與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞呈正相關(guān)[27]。IL-17可加劇IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的NOS2從而促進(jìn)NO產(chǎn)生[28]。除此之外，IL-17A可調(diào)節(jié)分泌磷脂酶A2組X[29]，其與氣道高反應(yīng)性有關(guān)[30]，而IL-17E即IL-25，可增強(qiáng)Th2介導(dǎo)的IL-13的產(chǎn)生，從而促進(jìn)IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[31]。有研究表明，IL-17直接作用于支氣管平滑肌細(xì)胞并上調(diào)參與平滑肌收縮的蛋白(RhoA蛋白)，從而誘導(dǎo)了支氣管平滑肌細(xì)胞收縮[32]。由此可以推測，Th17和IL-17可通過誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞表達(dá)NOS促進(jìn)NO產(chǎn)生、促進(jìn)磷脂酶的分泌、刺激Th2功能以及直接引起平滑肌收縮，在氣道高反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。

3 結(jié)構(gòu)方面 ACO與哮喘、慢阻肺有相似處，均可有氣道壁重塑[1]。在哮喘患者中，以氣道重構(gòu)為重要病理特征，表現(xiàn)為氣道上皮細(xì)胞粘液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等。慢阻肺引起的結(jié)構(gòu)改變主要是TGF-β誘導(dǎo)的小氣道纖維化、杯狀細(xì)胞增生和MMP彈性組織破壞，氣道壁厚度也可有增加，但不如哮喘那樣突出。具有哮喘樣特征如嗜酸性粒細(xì)胞增多的慢阻肺患者，網(wǎng)狀基底膜增厚的數(shù)量與血嗜酸性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)[33]，說明嗜酸性粒細(xì)胞可促進(jìn)氣道重塑。而Th17、IL-17與嗜酸性粒細(xì)胞均有關(guān)系。IL-17受體存在于多種細(xì)胞的表面：包括上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[34]，IL-17可促進(jìn)上述細(xì)胞分泌中性粒細(xì)胞趨化因子IL-6、IL-8，募集中性粒細(xì)胞，使其釋放彈性蛋白酶等多種生物活性物質(zhì)引起慢性粘液高分泌并破壞肺實(shí)質(zhì)[35]；IL-17可通過STAT1信號(hào)傳導(dǎo)和刺激上調(diào)mir-203的表達(dá)，促進(jìn)血管生成誘導(dǎo)因子IL-6、IL-8和VEGF的產(chǎn)生[36-37]；IL-17A可提高促纖維化細(xì)胞因子和膠原的生成，促進(jìn)氣道纖維化[38]；氣道平滑肌質(zhì)量的增加是由氣道平滑肌分泌、增殖、遷移和收縮功能改變引起的[35]，IL-17F可通過TAK1-NFkB通路在氣道平滑肌細(xì)胞中誘導(dǎo)IL-6生成，而IL-6介導(dǎo)Th17分化以及相關(guān)細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞周邊的炎癥反應(yīng)[39]，并且IL-17A, IL-17F和IL-22可以劑量依賴的方式促進(jìn)氣道平滑肌遷移[40]。除此之外，IL-17 還可以引起上皮細(xì)胞分泌粘液，調(diào)節(jié)表達(dá)、生成 MMP-9，隨著IL-17的增加，MMP-9mRNA水平增加且活性增強(qiáng)[41]，MMP-9可參與氣道重塑。由于ACO患者多由長期哮喘進(jìn)展為慢阻肺，病史長，其病理改變與哮喘的典型改變有相似之處，由此我們可推斷，Th17和IL-17可能通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合以及促進(jìn)平滑肌周邊炎癥反應(yīng)、促進(jìn)氣道平滑肌遷移、升高M(jìn)MP-9的作用，加重ACO患者的氣道重構(gòu)。

三、Th17/IL-17參與ACO的治療效果

在哮喘中，通常使用全身或局部糖皮質(zhì)激素控制或緩解癥狀。嚴(yán)重哮喘可能存在激素抵抗，研究表明Th17、IL-17與激素抵抗有關(guān)[22]，激素抵抗是ACO的特征之一[42]。Th17分泌的IL-17可通過氣道上皮細(xì)胞增加體外糖皮質(zhì)激素受體(GR-b)的表達(dá)，競爭性抑制糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)的轉(zhuǎn)錄來抑制糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的抗炎基因轉(zhuǎn)錄[43]，從而發(fā)揮激素抵抗作用。對于該類激素抵抗的嚴(yán)重哮喘以及ACO患者，可能受益于針對中性粒細(xì)胞的治療，包括大環(huán)內(nèi)酯類、CXCR2拮抗劑、磷酸二酯酶4抑制劑、p38促有絲分裂原激活蛋白激酶抑制劑以及針對IL-1和IL-17抗體的治療[42]，Th17、IL-17水平的高低可能影響重癥哮喘、ACO治療效果。

四、結(jié)語

綜上所述，Th17、IL-17參與ACO的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑，且與治療效果關(guān)聯(lián)。在重癥哮喘中，氣道炎癥異質(zhì)性更明顯，嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞炎癥均發(fā)揮潛在作用[44]，中性粒細(xì)胞胞質(zhì)可誘導(dǎo)Th17分化并使重癥哮喘炎癥傾向于中性粒細(xì)胞炎癥[13]，其與慢阻肺類似。重癥哮喘盡管給與充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限[44]，與ACO的嚴(yán)重癥狀類似，并且ACO患者多數(shù)是哮喘發(fā)病在前，后逐漸進(jìn)展為慢阻肺，二者又存在類似的皮質(zhì)類固醇抵抗。由此，我們推測，重型哮喘可能更容易演變?yōu)锳CO，需要大量的臨床證據(jù)證實(shí)。研究Th17、IL-17與ACO的相關(guān)性，可為ACO的發(fā)病機(jī)理以及治療提供思路與方法。