鄧建林 鐘久鴻

在所有惡性疾病中，肺癌發(fā)病率位居第一，死亡率位居第一[1]。資料顯示，肺癌多發(fā)病隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，一旦確診多已發(fā)展至中晚期，已基本喪失手術(shù)良機，為延長患者生命，此期患者多給予放化療，但化療常易導(dǎo)致腫瘤耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[2]。熱療是把物理能量傳遞并沉淀至腫瘤細(xì)胞，通過熱效應(yīng)促進腫瘤細(xì)胞凋亡的治療方法[3]。資料顯示，熱療與化療相結(jié)合可發(fā)揮互補作用，提高療效，促進患者轉(zhuǎn)歸[4]。我院于2014年7月～2018年6月將熱療聯(lián)合培美曲塞及順鉑應(yīng)用于中晚期肺腺癌(LA)的臨床治療，其效果滿意，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2014年7月～2018年6月于我院治療的中晚期LA患者128例，男70例(54.69%)，女58例(45.31%)；年齡：49～73歲，平均(62.77±6.73)歲；BMI：21.48 kg/m2～31.94 kg/m2，平均(26.36±2.71)kg/m2；病程4～11個月，平均(7.68±0.83)個月；分化水平：低分化47例(36.72%)，中分化56例(43.75%)，高分化25例(19.53%)；臨床分期：Ⅱ期39例(30.47%)，Ⅲ期58例(45.31%)，IV期31例(24.22%)；病灶部位：左上肺23例(17.97%)，左下肺41例(32.03%)，右上肺27例(21.09%)，右中肺21例(16.41%)，右下肺16例(12.50%)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理診斷為LA，且無法行放射及手術(shù)治療患者；預(yù)期生存>90d患者；Karnogsky評分>70分患者；知情同意患者；病灶可測量患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：未行其他治療患者；熱療、化療不耐受患者；體內(nèi)有起搏器、金屬支架患者；肝腎功能異?；颊?；其他惡性腫瘤患者；免疫系統(tǒng)疾病患者；其他重癥疾病患者。按照隨機數(shù)字表法將128例中晚期LA患者分別納入實驗組(n=64)與對照組(n=64)，兩組一般資料無差異(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料比較

二、方法

1 對照組

對照組給予順鉑聯(lián)合培美曲塞化療。順鉑60mg/m2，靜滴，分d1～d3給藥；500mg/m2培美曲塞+100mL生理鹽水，靜滴，靜滴時間>30min，d1。21d/1周期，化療2個周期?；熐敖o予VB12、葉酸、苯海拉明、地塞米松等預(yù)防過敏、緩解血液毒性等處理。

2 實驗組

實驗組給予熱療聯(lián)合化療。熱療使用全身熱療機，溫度控制40～42℃，60min/次，2次/周，熱療間隔時間>2d?；熗瑢φ战M，21d/1周期，化療2個周期。

三、觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)等炎性因子水平；血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平；血清細(xì)胞角蛋白-19片斷抗原(CYFRA21-1)、糖類抗原199(CA199)、組織多肽特異性抗原(TPS)水平；毒副反應(yīng)。以ELISA法檢測TNF-α、CRP、IL-6；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白；以電化學(xué)發(fā)光法檢測CYFRA21-1、CA199、TPS。上述檢測均依據(jù)試劑盒標(biāo)準(zhǔn)操作。毒副作用評判依據(jù)NCIC CTG毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

四、療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參考mRECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]制定本標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR):病灶完全消失，且維持4周及以上時間；部分緩解(PR)：病灶縮小≥1/2，且維持4周及以上時間；穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<1/2，或增加≤1/4；進展(PD)：病灶未見減少或增加?？陀^有效(ORR)：CR+PR；疾病控制(DCR)：CR+PR+SD。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組炎性因子比較

治療前，兩組TNF-α、CRP、IL-6均無差異(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、CRP、IL-6均降低，實驗組TNF-α、CRP、IL-6均低于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組炎性因子比較

注：與治療前比較，aP<0.05

二、兩組免疫球蛋白水平比較

治療前，兩組IgA、IgG、IgM無差異(P>0.05)；治療后，兩組IgA、IgG、IgM均升高，實驗組IgA、IgG、IgM均高于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組免疫球蛋白水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05

三、兩組CYFRA21-1、CA199、TPS比較

治療前，兩組CYFRA21-1、CA199、TPS無差異(P>0.05)；治療后，兩組CYFRA21-1、CA199、TPS均降低，實驗組CYFRA21-1、CA199、TPS均低于對照組(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組CYFRA21-1、CA199、TPS比較

注：與治療前比較，aP<0.05

四、兩組臨床療效比較

實驗組ORR率(60.94%)、DCR率(89.06%)均大于對照組ORR率(32.81%)、DCR率(75.00%)(P<0.05)(見表5)。

五、兩組毒副反應(yīng)比較

兩組肝功能損害、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副反應(yīng)發(fā)生率無差異(P>0.05)(見表6)。

表5 兩組臨床療效比較[n(%)]

表6 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

討 論

熱療聯(lián)合化療是臨床治療中晚期LA的重要方法，既往研究多關(guān)注患者預(yù)后，較少關(guān)注對血清學(xué)因子的影響。本研究立足于實際，創(chuàng)新性提出了熱療聯(lián)合化療對CYFRA21-1、CA199、TPS等血清學(xué)因子的影響，為臨床治療中晚期LA提供了參考。

培美曲塞為抗葉酸制劑，可降低多種葉酸相關(guān)酶活性抑制葉酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞葉酸依賴性代謝路徑，使細(xì)胞周期停滯于S期，干預(yù)腫瘤細(xì)胞DNA正常合成，阻斷細(xì)胞復(fù)制進程，抑制其增殖[7]。順鉑可直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，并和DNA內(nèi)的堿基形成鏈間與鏈內(nèi)的鏈接，通過阻斷腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致其凋亡[8]。高濃度順鉑可抑制腫瘤細(xì)胞正常合成RNA及蛋白質(zhì)[9]。研究證明，培美曲塞與順鉑具有增效作用，二者聯(lián)用具有更好的抗腫瘤效果[10]。與正常組織相比較，腫瘤病灶結(jié)構(gòu)紊亂、血管畸形，血管血流多呈異常表現(xiàn)，致使病灶散熱效果較差，若溫度升高至40～43℃，即可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。研究證明，熱療可降低腫瘤細(xì)胞膜穩(wěn)定性，抑制MRP、P-gp等耐藥蛋白活性，改變細(xì)胞骨架，增加細(xì)胞膜通透性，促進腫瘤細(xì)胞吸收化療藥物，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物水平，從而有效殺滅腫瘤細(xì)胞[12]；熱療可提高腫瘤細(xì)胞凋亡通道活性，抑制腫瘤細(xì)胞正常合成DNA、蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；熱療可抑制腫瘤細(xì)胞酶的活性，影響其正常代謝，促使其凋亡[13]；熱療還可提高藥物分子活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性，與化療具有良好的互補作用[14]。此外，熱療無毒副作用，不會產(chǎn)生化療藥物引發(fā)的毒副作用，應(yīng)用于中晚期LA患者具有較高的安全性[15]。在本研究中，治療后，實驗組炎性因子水平低于對照組，免疫蛋白水平、ORR率、DCR率(89.06%)均大于對照組，兩組各毒副反應(yīng)發(fā)生率無差異，提示熱療聯(lián)合培美曲塞及順鉑治療中晚期LA可有效促進腫瘤細(xì)胞凋亡，清除炎性因子，改善機體免疫，較培美曲塞聯(lián)合順鉑更具優(yōu)勢。

CYFRA21-1為源于上皮細(xì)胞的腫瘤標(biāo)記物，在肺癌診斷中具有較高的敏感性、特異性[16]。通常，細(xì)胞角蛋白19(CYK-19)廣泛存在于上皮組織中，細(xì)胞癌變后，蛋白酶活性增強，細(xì)胞降解速度加快，大量CYK-19可溶性片段被釋放進入血液，并特異性結(jié)合BM19.21、KS19.1兩種單克隆抗體生成CYFRA21-1[17]。研究證明，CYFRA21-1與肺癌關(guān)系密切，其水平隨病理分期遞增而逐漸升高[18]。作為糖類抗原，CA199存在于惡性腫瘤細(xì)胞表面及胚胎胃腸黏膜上皮，臨床多用于胰腺癌、直腸癌等消化系腫瘤的診斷。研究證明，CA199具有廣譜性，可用于肺癌多種惡性腫瘤的診斷[19]。資料顯示，血清CA199升高與多種腫瘤臨床分期、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移正相關(guān)[20]。TPS為癌胎性蛋白，可被多種細(xì)胞角蛋白識別，多合成于細(xì)胞S期、G2期，細(xì)胞分裂后可迅速進入血液[21]。研究證明，TPS高表達于腫瘤細(xì)胞分裂活躍期，與其DNA合成關(guān)系密切[22]。在肺癌患者中，TPS特異性可高達95%，可高表達于肺癌任一分期，其水平可準(zhǔn)確反映肺癌細(xì)胞的增殖及活性，在肺癌的診斷、分期及預(yù)后評價中具有獨特價值[23]。在本研究中，治療后兩組患者血清CYFRA21-1、CA199、TPS顯著降低，且實驗組低于對照組，說明熱療聯(lián)合培美曲塞及順鉑可有效殺滅LA細(xì)胞，清除CYFRA21-1、CA199、TPS。

小結(jié)

總之，熱療聯(lián)合培美曲塞及順鉑可有效殺滅中晚期LA患者腫瘤細(xì)胞，降低血清腫瘤因子及炎性因子水平，改善機體免疫，且較為安全，有助于患者轉(zhuǎn)歸。