朱林燕 陳莎娜

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)，炎癥因子在COPD病情、預(yù)后和療效評(píng)估中具有重要價(jià)值[1]。降鈣素原為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，目前研究證實(shí)其在COPD患者中顯著升高[2]。業(yè)已證實(shí)炎癥因子包括TNF-α和白介素等在COPD患者中水平異常，可用于評(píng)估COPD病情及預(yù)后[3]。目前在COPD與炎癥反應(yīng)的關(guān)系研究多為對(duì)外周血樣本的檢測(cè)，存在各種缺點(diǎn)而限制臨床應(yīng)用[4]。本研究檢測(cè)AECOPD患者誘導(dǎo)痰降鈣素原和炎癥因子，研究其在AECOPD中的價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

研究對(duì)象為2015年1月至2018年1月診治的AECOPD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)檢查和肺功能等確診；(2)既往COPD病史處于穩(wěn)定期；(3)經(jīng)痰培養(yǎng)等檢查明確急性加重期誘因；(4)排除近半年內(nèi)應(yīng)用影響免疫功能藥物及抗生素，排除合并其他肺部疾病及自身免疫疾病等。另以同期門診健康體檢的健康人為對(duì)照組(CON組)。AECOPD組和CON組研究對(duì)象在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和吸煙史方面均具有可比性(均P>0.05)(見表1)。

二、研究指標(biāo)及方法

AECOPD組和CON組研究對(duì)象均采用吸入霧化高滲鹽水誘導(dǎo)痰液，連續(xù)2天取誘導(dǎo)痰，3次/天，取得誘導(dǎo)痰20mL后檢測(cè)以下指標(biāo)：(1)降鈣素原：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)；(2)炎癥因子：包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10，均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。肺功能包括FEV1等。COPD患者病情評(píng)估采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)，包括急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越高表示病情越嚴(yán)重。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SigmaPlot 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組研究對(duì)象降鈣素原和炎癥因子對(duì)比采用t檢驗(yàn)。降鈣素原和炎癥因子與FEV1及APACHEⅡ 評(píng)分相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 AECOPD組和CON組研究對(duì)象一般臨床資料比較

結(jié) 果

一、降鈣素原和炎癥因子對(duì)比

AECOPD組患者誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8均顯著高于CON組健康人(均P<0.001)，而IL-10顯著低于CON組健康人(P<0.001)(見表2)。

二、降鈣素原和炎癥因子與病情相關(guān)性

AECOPD組患者誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與FEV1均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，IL-10與FEV1均呈正相關(guān)(P<0.05)；誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與APACHEⅡ 評(píng)分均呈正相關(guān)(均P<0.05)，IL-10與APACHEⅡ 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(見表3)。

三、降鈣素原和炎癥因子與病原關(guān)系

根據(jù)痰培養(yǎng)及肺部CT等檢查將AECOPD組患者分為細(xì)菌感染(35例)和非細(xì)菌感染(15例)，其中細(xì)菌感染患者降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8均顯著高于非細(xì)菌感染患者(均P<0.05)，而IL-10顯著低于非細(xì)菌感染患者(均P<0.05)(見表4)。

表2 AECOPD組和CON組研究對(duì)象誘導(dǎo)痰降鈣素原和炎癥因子對(duì)比

表3 降鈣素原和炎癥因子與FEV1和APACHEⅡ 評(píng)分相關(guān)性

表4 細(xì)菌感染及非細(xì)菌感染時(shí)降鈣素原和炎癥因子對(duì)比

討 論

COPD發(fā)病機(jī)制主要與炎癥反應(yīng)有關(guān)，包括感染等各種誘因激活氣道炎癥反應(yīng)，合成分泌大量炎癥因子損傷小氣道，目前發(fā)現(xiàn)與COPD相關(guān)的促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8，而抑炎因子為IL-10，促炎因子和抑炎因子的失衡導(dǎo)致COPD病情進(jìn)展加重，目前認(rèn)為TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10在COPD病情、預(yù)后及療效評(píng)估中具有重要價(jià)值[5-6]。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞合成分泌，可直接損傷小氣道并促進(jìn)IL-6和IL-8的合成分泌，在COPD顯著升高[7]；IL-1β在AECOPD患者中水平顯著升高，為COPD病情進(jìn)展的主要因素[8]；IL-6和IL-8可直接損傷氣道，并促進(jìn)其他炎癥因子合成分泌增加，可反映系統(tǒng)炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度[9]；IL-10為抑制炎癥反應(yīng)因子，可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8合成分泌，其水平顯著降低為COPD炎癥及損傷加重的危險(xiǎn)因素[10]。目前在TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10與COPD關(guān)系方面的研究均為對(duì)患者外周血樣本的檢測(cè)，存在靈敏度及特異性不高等缺點(diǎn)，誘導(dǎo)痰由肺深部取出標(biāo)本，與外周血相比具有更高的靈敏度及特異性，在COPD病情及預(yù)后評(píng)估中可能具有更高的價(jià)值。本研究中，AECOPD組患者誘導(dǎo)痰TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10與健康人顯著不同，表明誘導(dǎo)痰炎癥因子的檢測(cè)價(jià)值可能高于外周血。

降鈣素原是目前公認(rèn)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在系統(tǒng)性全身炎癥反應(yīng)時(shí)水平顯著升高，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等均可促進(jìn)降鈣素原合成分泌增加，此外，降鈣素原還可作為抗生素治療療效評(píng)估的標(biāo)志物[11,12]。越來(lái)越多的研究證實(shí)降鈣素原與COPD的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸存在關(guān)聯(lián)。李向欣等[13]檢測(cè)老年AECOPD患者和健康人血清降鈣素原水平，發(fā)現(xiàn)老年AECOPD患者血清降鈣素原顯著高于健康人，認(rèn)為血清降鈣素原是反映老年AECOPD的輔助診斷指標(biāo)。朱國(guó)民[14]研究AECOPD患者血清降鈣素原檢測(cè)的臨床意義，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染組患者血清降鈣素原水平在急性加重期顯著高于非細(xì)菌感染組，認(rèn)為血清降鈣素原有助于AECOPD患者感染狀況判斷及指導(dǎo)抗菌藥物使用。本研究中，AECOPD組患者誘導(dǎo)痰降鈣素原水平顯著高于健康人，證實(shí)降鈣素原與COPD發(fā)生及發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。此外，本研究進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AECOPD組患者誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與FEV1均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，與IL-10與FEV1均呈正相關(guān)(P<0.05)；誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與APACHEⅡ 評(píng)分均呈正相關(guān)(均P<0.05)，與IL-10與APACHEⅡ 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，這些證據(jù)表明誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10可用于AECOPD病情及預(yù)后評(píng)估。

AECOPD的誘因多為呼吸道感染，包括細(xì)菌性感染和非細(xì)菌性感染，其中后者多為病毒感染，對(duì)AECOPD誘因及時(shí)準(zhǔn)確的診斷，對(duì)改善AECOPD預(yù)后至關(guān)重要[15]。AECOPD誘因的不同，可能導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)不同，從而表現(xiàn)為炎癥因子水平存在差異，細(xì)菌感染時(shí)炎癥因子水平顯著高于包括病毒在內(nèi)的非細(xì)菌感染。業(yè)已證實(shí)降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10較非細(xì)菌感染時(shí)異常更明顯。本研究中，AECOPD患者中細(xì)菌感染者降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8均顯著高于非細(xì)菌感染患者(均P<0.05)，而IL-10顯著低于非細(xì)菌感染患者(均P<0.05)，這些證據(jù)表明降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10可用于AECOPD誘因的鑒別診斷。臨床上痰培養(yǎng)存在陽(yáng)性率低及培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，故對(duì)AECOPD針抗生素治療的指導(dǎo)作用有限。本研究結(jié)果表明誘導(dǎo)痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10可為AECOPD病因治療提供證據(jù)，并可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其水平調(diào)整治療。

值得注意的是，本研究上存在樣本量少且誘導(dǎo)痰取樣操作復(fù)雜等不足，對(duì)于樣本較少患者，可能需要反復(fù)多次取樣；此外對(duì)于某些無(wú)法耐受的患者可能無(wú)法取得樣本而無(wú)法檢測(cè)觀察指標(biāo)，隨著研究的不斷深入，可能血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)更具有優(yōu)勢(shì)。