王興強(qiáng)，劉懿禾，蔡金貞，張景曉，陸偉

1 天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192；2 天津市第一中心醫(yī)院；3 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

隨著碳青霉烯類抗菌藥物的濫用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)在全球廣泛流行，已成為嚴(yán)重威脅公眾健康的問題。研究[1]顯示，實(shí)體器官移植是引起CRE感染的獨(dú)立危險因素。免疫功能低下的患者，尤其器官移植受者，是獲得和感染CRE的高危人群之一。腸道定植CRE已被認(rèn)為是全身感染CRE的危險因素[2]。因肛拭子較鼻拭子和咽拭子在篩查腸道定植菌方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，常用于CRE的定植篩查[3]。本研究觀察了實(shí)體器官移植受者中CRE定植情況，為器官移植受者CRE的預(yù)防和治療提供策略。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月1日～2019年3月31日天津市第一中心醫(yī)院移植ICU收治的523例器官移植受者，記為研究組，男333例、女190例，年齡4個月～77歲。其中，成人肝移植受者172例，男133例、女39例，年齡18～77歲；小兒肝移植受者157例，男66例、女91例，年齡4～132個月；腎移植受者177例，男119例、女58例，年齡12～75歲；胰腎聯(lián)合移植受者17例，男15例、女2例，年齡27～61歲。選取移植ICU收治的小兒親體肝移植供者62例作為對照組，男31例、女31例，年齡21～57歲。

1.2 兩組CRE定植情況觀察、CRE感染診斷 所有患者轉(zhuǎn)入、轉(zhuǎn)出ICU時分別留取肛拭子，按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第3版)》[4]要求進(jìn)行接種、分離、培養(yǎng)細(xì)菌，使用法國梅里埃Vitek 2 Compact全自動微生物鑒定及藥敏分析儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定。肛拭子篩查CRE陽性的患者，視為CRE定植者，計算CRE檢出率、CRE定植陽性率。CRE檢出率=CRE陽性菌株數(shù)/肛拭子檢測例次×100%，CRE定植陽性率=CRE定植者數(shù)/患者總數(shù)×100%。觀察并比較兩組CRE定植情況，觀察患者轉(zhuǎn)入/轉(zhuǎn)出ICU時CRE定植情況。

判定為CRE定植的患者，留取其血液、無菌體液、痰液及尿液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和菌種鑒定，血培養(yǎng)CRE陽性、無菌體液中培養(yǎng)出CRE、痰液中培養(yǎng)出CRE或尿液中培養(yǎng)出CRE(菌落計數(shù)>105/mL)者，視為CRE感染。統(tǒng)計死于CRE感染的患者例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者共行肛拭子檢測1 420例次，其中CRE陽性菌株134株，占比9.4%，包括肺炎克雷伯菌104株、大腸埃希菌29株、陰溝腸桿菌1株。

2.1 兩組CRE定植情況比較 ①研究組523例患者共行肛拭子檢測1 296例次，其中CRE陽性菌株129株，CRE檢出率為10.0%；對照組62例患者共行肛拭子檢測124例次，其中CRE陽性菌株5株，CRE檢出率為4.0%；兩組CRE檢出率比較，P<0.05。②研究組523例患者中CRE定植者79例，CRE定植陽性率為15.1%；對照組62例患者中CRE定植者3例，CRE定植陽性率為4.8%；兩組CRE定植陽性率比較，P<0.05。

2.2 研究組內(nèi)不同類型器官移植受者CRE定植陽性率比較 成人肝移植受者中CRE定植者23例，CRE定植陽性率為13.4%；小兒肝移植受者中CRE定植者44例，CRE定植陽性率為28.0%；腎移植受者中CRE定植者9例，CRE定植陽性率為5.1%；胰腎聯(lián)合移植受者中CRE定植者3例，CRE定植陽性率為17.6%；其中小兒肝移植受者CRE定植陽性率與其他類型器官移植受者CRE定植陽性率相比，P均<0.05。

2.3 兩組患者轉(zhuǎn)入/轉(zhuǎn)出ICU時CRE定植情況 共有82例患者轉(zhuǎn)入/轉(zhuǎn)出ICU時存在CRE定植，其中37例患者轉(zhuǎn)入ICU時無CRE定植，轉(zhuǎn)出ICU時存在CRE定植，占比45.1%；24例患者轉(zhuǎn)入ICU時存在CRE定植，轉(zhuǎn)出ICU時無CRE定植，占比29.3%；21例患者轉(zhuǎn)入和轉(zhuǎn)出ICU時均有CRE定植，占比25.6%。

2.4 兩組中CRE定植患者CRE感染及死亡情況研究組79例CRE定植者中，因CRE感染導(dǎo)致死亡患者8例，其中小兒肝移植受者7例、成人肝移植受者1例。對照組3例CRE定植者中，因CRE感染導(dǎo)致死亡患者0例。

3 討論

近幾年，由于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)腸桿菌科細(xì)菌的廣泛傳播，導(dǎo)致碳青霉烯類抗菌藥物的大量使用，CRE也逐漸出現(xiàn)并呈流行趨勢。國內(nèi)外各醫(yī)學(xué)中心對CRE的定植、感染、控制及結(jié)局進(jìn)行了大量報道[5,6]。但CRE在實(shí)體器官移植患者中的分布特征目前僅在國外文獻(xiàn)中有少量報道[7]，分析器官移植受者CRE定植和感染特征對CRE的預(yù)防和減少術(shù)后感染性疾病的發(fā)生尤為重要。2015年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CARSS)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的總體耐藥率為7.6%，各省肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥率為0.5%～20.0%[8]。本研究共檢測到菌株1 420株，其中CRE陽性菌株134株，CRE陽性率為9.4%，以耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌為主，與CARSS報道的數(shù)據(jù)大體一致，但與對照組比較，研究組患者CRE陽性率明顯升高。究其原因，Patel等[1]認(rèn)為，實(shí)體器官移植是引起CRE定植和感染的獨(dú)立危險因素。器官移植受者幾乎包含了CRE定植和感染的所有風(fēng)險因素，如反復(fù)暴露于廣譜抗菌藥物中、廣泛的醫(yī)療接觸、較長的住院時間、暴露于重癥監(jiān)護(hù)室和腎損害等[9]。

本研究還對CRE在不同類型實(shí)體器官移植受者中的定植特征進(jìn)行了分析，包括成人肝移植、小兒肝移植、腎移植和胰腎聯(lián)合移植，并對不同類型的器官移植受者CRE定植陽性率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步比較顯示小兒肝移植受者CRE定植所占比率較其他移植受者明顯升高。小兒肝移植受者CRE定植和感染狀況目前鮮有報道，但近年來在普通兒童患者中檢出的腸桿菌科細(xì)菌耐藥率逐漸上升。美國最近發(fā)表的一項研究[10]報告指出，美國兒童患者中分離出的腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率從1999～2000年的0上升到2010～2011年的0.47%。小兒肝移植受者包含成人器官移植受者CRE定植和感染的所有危險因素，而且小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，腸道菌群更容易出現(xiàn)失調(diào)，這可能是造成肛拭子篩查CRE陽性率偏高的原因。由于小兒肝移植受者的上述特點(diǎn)，導(dǎo)致CRE定植患兒更容易發(fā)生相關(guān)感染性疾病。文獻(xiàn)[11]報道，在CRE定植患者中約有3%～13%的實(shí)體器官移植受者發(fā)生CRE感染，且感染部位與移植器官有關(guān)。本研究中比較了CRE定植者因CRE感染導(dǎo)致死亡率的差異，發(fā)現(xiàn)小兒肝移植受者死亡率明顯升高，但尚沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與納入病例數(shù)少和研究時間較短有關(guān)。

目前對CRE的預(yù)防和治療措施主要包括接觸預(yù)防措施、患者隔離和監(jiān)測策略、手衛(wèi)生、抗生素管理和環(huán)境清潔[12]。大量文獻(xiàn)[13,14]評估了在高?；颊吆兔芮薪佑|患者中積極監(jiān)測CRE的效果，所有患者采用肛拭子篩查，發(fā)現(xiàn)在實(shí)施篩查策略后CRE感染率明顯降低。WHO強(qiáng)烈建議應(yīng)將監(jiān)測策略作為防控CRE感染多模式戰(zhàn)略的一部分。本研究采取了以上所有措施用來防治耐藥菌，但效果不佳。本研究結(jié)果顯示，37例患者存在監(jiān)護(hù)室內(nèi)部CRE傳播定植，僅有24例患者能去除CRE定植。較多文獻(xiàn)[15,16]對手衛(wèi)生的效果進(jìn)行了報道，發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)，CRE感染率明顯下降。韓黎等[17]對中國醫(yī)務(wù)人員執(zhí)行手衛(wèi)生的狀況進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)手衛(wèi)生執(zhí)行率在35%～61%，認(rèn)為醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生執(zhí)行狀況亟待改善。本研究中CRE傳播定植率如此之高考慮可能和醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生執(zhí)行不力有關(guān)，應(yīng)對醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生執(zhí)行率。

總之，實(shí)體器官移植受者CRE檢出率、CRE定植陽性率升高，其中小兒肝移植受者CRE定植陽性率最高，可能會增加小兒肝移植受者因CRE感染導(dǎo)致的死亡率。肛拭子主動篩查CRE可作為防控CRE感染的有效措施之一。