(紹興博遠(yuǎn)化工科技有限公司，浙江紹興，312378)

陶氏杜邦開(kāi)發(fā)的新型介離子類化合物-三氟苯嘧啶，是唯一一個(gè)能抑制而非激活煙堿乙酰膽堿受體的化合物，因此，三氟苯嘧啶在抗性治理領(lǐng)域構(gòu)建了很好的發(fā)展空間，三氟苯嘧啶是集眾多優(yōu)秀特性于一身的稻飛虱理想防控藥劑。杜邦及國(guó)內(nèi)多家農(nóng)藥制劑生產(chǎn)企業(yè)在國(guó)內(nèi)獲批登記三氟苯嘧啶的復(fù)配產(chǎn)品。嘧啶-5-甲醛作為生產(chǎn)三氟苯嘧啶的主要原材料，對(duì)三氟苯嘧啶能否實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)起著決定性作用。

嘧啶-5-甲醛，又名5-醛基嘧啶，CAS號(hào)：[10070-92-5]，相對(duì)分子質(zhì)量：108.1，分子式：C5H4N2O，英文名稱為：Pyrimidine-5-carboxaldehyde，其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 嘧啶-5-甲醛化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 合成方法

文獻(xiàn)[1]報(bào)道的合成方法為：5-溴嘧啶在無(wú)水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與正丁基鋰在-100℃時(shí)反應(yīng)，生成嘧啶基鋰化合物。再與甲酸甲酯反應(yīng)后用氯化氫的乙醚溶液處理反應(yīng)液，得到嘧啶-5-甲醛。該工藝收率為59%。而且反應(yīng)條件比較苛刻，原料不易得到。

圖2 文獻(xiàn)[1]中的合成路線

據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，vinamidinium 鹽(1,5-二氮雜戊二烯鹽)，是有機(jī)合成中一種重要的三碳骨架構(gòu)建體。vinamidinium 鹽一端為推電子的氨基和另一端為拉電子的亞氨基。當(dāng)推電子基團(tuán)和拉電子基團(tuán)同時(shí)出現(xiàn)在雙鍵上時(shí)，電子從推電子基團(tuán)貫穿雙鍵到達(dá)吸電子基團(tuán)。因此，一方面這類分子具有特殊的穩(wěn)定性。另一方面，也表現(xiàn)出獨(dú)特的反應(yīng)活性，無(wú)論對(duì)于親電試劑還是親核試劑均表現(xiàn)出活躍的特征。具體表現(xiàn)為：吸電子的亞氨基，使整個(gè)分子成為缺電子體系，它的α位容易與親核試劑發(fā)生加成-消除反應(yīng)，而推電子的氨基，使它的β位也可以與親電試劑發(fā)生反應(yīng)。

圖3 1,5-二氮雜戊二烯鹽的互變結(jié)構(gòu)式

典型的1,5-二氮雜戊二烯鹽的制取方法為：三氯氧磷先緩慢滴加至N,N-二甲基甲酰胺中。滴加時(shí)，溫度不超過(guò)5℃，得到Vilsmeier試劑，即ClHC=N(CH3)2·Cl。所得Vilsmeier試劑再與取代乙酸或取代乙酰氯等反應(yīng)，一般反應(yīng)時(shí)，先控制低溫，待保溫反應(yīng)一定時(shí)間以后，再升溫反應(yīng)，以保證反應(yīng)完全。由此生成帶有不同基團(tuán)的1,5-二氮雜戊二烯鹽。

據(jù)文獻(xiàn)[3]報(bào)道，1,5-二氮雜戊二烯鹽高氯酸鹽的制備收率達(dá)到92%以上，并且具備實(shí)際操作性。

圖4 vinamidinium高氯酸鹽合成方法

根據(jù)文獻(xiàn)[4]報(bào)道，利用取代甲脒鹽酸鹽與vinamidinium鹽反應(yīng)，合成了一系列1-取代-5-醛基嘧啶。而且，取得了非常理想的收率。

圖5 1-取代嘧啶醛的合成方法

文獻(xiàn)中例舉了合成不同取代基嘧啶醛的收率情況，見(jiàn)表1。

表1 不同取代基下收率情況

通過(guò)對(duì)上述文獻(xiàn)的研究分析，我們嘗試采用非取代脒與vinamidinium鹽反應(yīng)，合成嘧啶醛。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

儀器：Varian INOVA-300型核磁共振儀、Agilent 1260 Infinity 液相色譜、恒溫加熱磁力攪拌(邦西儀器科技(上海)有限公司)；100W機(jī)械攪拌(邦西儀器科技(上海)有限公司)。

試劑：丙二酸(99%，鹽城市麥迪科化學(xué)品制造有限公司)；一水高氯酸鈉(99%，湖北鑫潤(rùn)德化工有限公式)；甲醇鈉(99%，安徽金邦醫(yī)藥化工有限公司)；醋酸甲脒(98%，工業(yè)級(jí)，鹽成恒坤化工有限公司)；其他原料為工業(yè)級(jí)。

2.2 實(shí)驗(yàn)步驟

2.2.1 vinamidinium高氯酸鹽合成

向500mL反應(yīng)瓶中，投入66.4g DMF，降溫，<5℃，開(kāi)攪拌。開(kāi)始滴加POCl370.7g，使溫度不超過(guò)5℃，保證滴加時(shí)間不少于3小時(shí)。滴加完以后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。保溫結(jié)束以后，再將15.6g丙二酸分三次投入，投完以后，緩慢升溫，最終溫度升至90℃，并且保溫6小時(shí)，至氣體釋放完。升溫、保溫過(guò)程中有氣體釋放，注意沖料。保溫結(jié)束以后，用冰水降溫至20℃左右備用。向1000mL反應(yīng)瓶中，投入400g水、37g一水高氯酸鈉，攪拌，溶解。用冰鹽水控制溫度，保持5℃以下，將反應(yīng)好的物料緩慢倒入高氯酸鈉水溶液中，倒完以后，控制5℃以下，攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，洗滌，干燥，得53g淺黃色固體，為vinamidinium高氯酸鹽，收率92.5%。該鹽經(jīng)核磁共振儀分析：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.33(s，9H，3CH3),3.50(s，9H，3CH3)，8.40(s，3H，=CH)；為所要產(chǎn)物。

2.2.2 vinamidinium四氟硼酸鹽合成

向500mL反應(yīng)瓶中，投入198.1g DMF，降溫，<5℃，開(kāi)攪拌。開(kāi)始滴加POCl383g，使溫度不超過(guò)5℃，保證滴加時(shí)間不少于3小時(shí)。滴加完以后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。保溫結(jié)束以后，再將25g丙二酸分三次投入，投完以后，緩慢升溫，最終溫度升至90℃，并且保溫6小時(shí)，至氣體釋放完。減壓蒸餾，蒸出DMF，升溫、保溫過(guò)程中有氣體釋放，注意沖料。保溫結(jié)束以后，用冰水降溫至20℃左右備用。向500mL反應(yīng)瓶中，投入100g水、40g四氟硼酸鈉，攪拌，溶解。用冰鹽水控制溫度，保持5℃以下，將反應(yīng)好的物料緩慢倒入高氯酸鈉水溶液中，倒完以后，控制5℃以下，攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，洗滌，CH3CN二次結(jié)晶，干燥，得56g固體，收率92%，為vinamidinium四氟硼酸鹽。該鹽經(jīng)核磁共振儀分析：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.40(s，9H，3CH3)，3.54(s，9H，3CH3)，8.41(s，3H，=CH)；為所要物質(zhì)。

2.2.3 嘧啶-5-甲醛合成

向100mL三口瓶中投入Vinamidinium高氯酸鹽7.4g，醋酸脒2g，無(wú)水乙醇40g，開(kāi)攪拌。控溫10℃以下，一次性加入3.7g甲醇鈉，控制5-10℃。反應(yīng)20小時(shí)左右。取樣，液相檢測(cè)，反應(yīng)合格。滴加鹽酸2mL，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，再用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7。

用60mL二氯甲烷分三次萃取水相，合并有機(jī)相。有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，濃縮CH2Cl2，得1.9g黃色固體，即為嘧啶-5-甲醛，氣相檢測(cè)含量96%。經(jīng)核磁共振儀分析：1H-NMR(CDCl3)：δ10.12(1H，s，-CHO)9.37(1H，s，H2)9.14(2H，s，H4，6)。Calc forC5H4N2O:C55.56，H3.70，N25.92 Found：C55.78，H3.84，N25.86；為所要物質(zhì)。

3 結(jié)論

通過(guò)vinamidimium鹽合成嘧啶-5-甲醛是一種更加合理、高效的方法。合成vinamidimium鹽所用的原料廉價(jià)、易得，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程條件易于控制，適合放大生產(chǎn)。值得更深一步開(kāi)發(fā)研究。