梁少姍 金 英 曾彩虹

病 史

71歲男性患者，因“反復水腫3年，尿檢異常6月，血清肌酐(SCr)高2月余” 于2018-09-29入院。

患者于2015年開始反復雙下肢水腫，可自行消退，未予重視，2018年4月起水腫加重，出現(xiàn)雙下肢多發(fā)散在米粒大小的紅色皮疹，無痛癢感，壓之不褪色，當?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白+，尿紅細胞74/μl(多形型)，腎功能正常(具體不詳)。7月SCr 118.6 μmol/L，血免疫固定電泳見IgM-κ型單克隆免疫球蛋白條帶，冷凝集素試驗陽性，血紅蛋白100 g/L，血小板計數(shù)94×109/L，抗心磷脂抗體陽性，當?shù)蒯t(yī)院腎穿刺活檢示膜增生性腎小球腎炎(冷球蛋白血癥腎損害可能性大)，免疫熒光IgM3+，IgA2+，C1q3+沉積于系膜區(qū)，κ輕鏈4+沉積于系膜區(qū)及毛細血管袢，臨床診斷為“單克隆免疫球蛋白相關性腎病，冷球蛋白血癥性腎小球腎炎(膜增生性腎小球腎炎)”，8月22日起給予甲潑尼龍24 mg/d及沙利度胺片50 mg 2次/ d治療后，仍反復雙下肢水腫。2018-09-07自服用中成藥4副(含附子)后出現(xiàn)少尿，水腫加重，SCr進行性增高，9月17日復查SCr 544 μmol/L，血清白蛋白29 g/L，血紅蛋白72 g/L，血小板計數(shù)46×109/L，補體C3 0.27 g/L、補體C4 0.02 g/L，骨髓穿刺示增生活躍，粒系減低，淋巴細胞增高。予血液凈化治療，患者持續(xù)尿量100 ml/d。9月23日復查SCr 782.9 μmol/L。遂至我院，擬“單克隆免疫球蛋白相關腎損害”收住入院。

既往史乙型肝炎病史40余年，未治療。有“肺結核”病史，已治愈。“陣發(fā)性房顫”病史4年，可自行緩解。2006年行背部脂肪瘤切除術。 偶吸煙不飲酒，已戒煙。家族史無特殊。

體格檢查體溫36.8℃，脈搏 80次/min，脈律不規(guī)則，強弱不等，呼吸 16次/min，血壓149/63 mmHg，神清，全身無皮疹，右側頸靜脈導管在位，兩肺呼吸音粗，未聞及啰音，心率83次/min，心律不齊，心音強弱不等，腹軟，兩下肢輕度水腫。

實驗室檢查

尿液 尿量100 ml/24h，尿蛋白2+，紅細胞計數(shù)235.6/μl(非均一型)。

血常規(guī) 血紅蛋白106 g/L，白細胞4.3×109/L，中性粒細胞/淋巴細胞百分數(shù)73.60%/16.12%，血小板112×109/L，網(wǎng)織紅細胞百分比 7.99%、計數(shù) 300.4×109/L。

血生化 白蛋白33.7 g/L，球蛋白16.4 g/L，SCr 239 μmol/L(透析后)，尿素氮13.1 mmol/L，尿酸131 μmol/L，ALT、AST、直接及間接膽紅素正常，乳酸脫氫酶 620.0 U/L，電解質(zhì)正常，總二氧化碳 21.9 mmol/L。C反應蛋白 16.6 mg/L。

免疫學 IgM 3.240 g/L，IgA 0.608 g/L，IgG 4.090 g/L，IgE<20.0 IU/ml。血游離輕鏈κ 36.70 mg/L，λ 40.70 mg/L，κ/λ 0.90。血清免疫固定電泳1次可見κ型輕鏈單克隆免疫條帶，余2次陰性。補體C3 0.731 g/L，C4 0.066 g/L。冷球蛋白(兩次)17.7、30.39 mg/L。類風濕因子正常。抗心磷脂(ACL)抗體：IgA 248.75 U/ml，IgM 24.98U/ml，IgG陰性，狼瘡抗凝因子和抗β2糖蛋白1抗體陰性。紅細胞碎片陰性。

其他 MYD88基因L265P突變檢測陰性。凝血四項及血栓彈力圖正常。HbsAb 11.5 IU/ml，HbcAb 7.1 IU/ml，HbeAg、HbsAg、HbeAb陰性，HBV-DNA < 30 IU/ml。

輔助檢查

心電圖 心率83次/min，心房顫動，輕度左心電軸左偏。

CT 頸胸部：(1)兩肺炎癥伴肺水腫可能；(2)心包少許積液，兩側胸腔少量積液；(3)胸腺區(qū)結節(jié)，考慮胸腺增生或胸腺瘤可能，建議隨訪；(4)縱隔及兩肺門多發(fā)腫大并鈣化淋巴結。頭頸部：雙側基底節(jié)區(qū)及側腦室旁多發(fā)腔隙性梗塞及缺血灶。

超聲檢查 心臟：(1)左室舒張功能減低；(2)左房大；(3)輕度主動脈瓣反流；(4)輕度二尖瓣反流。雙腎：左腎115 mm×38 mm×57mm，右腎105 mm×43 mm×52mm，右腎囊腫，雙腎皮質(zhì)回聲稍增強。

骨髓涂片檢查 紅系比例增高。骨髓流式：單克隆漿細胞P7占0.12%。骨活檢：骨髓組織增生活躍，伴散在T淋巴細胞浸潤，免疫組化標記示：MPO(3+)，CD20(散在+)，CD79a(散在+)，CD3(灶性+)，κ(1+)，λ(-)，CD38(散在+)，Ki-67(約40%+)。

腎活檢病理

光鏡 43個腎小球中6個球性廢棄。余腎小球系膜區(qū)中度增寬，數(shù)個腎小球血管袢皺縮，開放的腎小球毛細血管袢腔內(nèi)較多PAS強陽性、HE嗜伊紅栓塞(圖1A)，節(jié)段袢見內(nèi)皮細胞腫脹，單個核細胞及少量中性粒細胞浸潤1～10個/球，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下較多嗜復紅物沉積，Masson染色上述袢腔內(nèi)栓塞嗜復紅。腎小管間質(zhì)重度急性病變(60%)(圖1B)，多灶性小管上皮細胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)少量蛋白管型，間質(zhì)灶性單個核細胞浸潤。小葉間動脈內(nèi)膜增厚，小動脈管腔內(nèi)亦見與腎小球內(nèi)類似染色特性的物質(zhì)(圖1)，內(nèi)皮細胞增生，管腔狹窄。

圖1 A：腎小球袢腔內(nèi)較多PAS強陽性栓塞，入球動脈管腔內(nèi)亦見栓塞；一處間質(zhì)動脈內(nèi)皮細胞增殖(↑)(PAS，×400)；B:腎小球血管袢皺縮，腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，腎小球袢腔內(nèi)及間質(zhì)小動脈管腔內(nèi)嗜復紅物沉積(PASM-Masson，×200)

免疫熒光 IgM++(圖2A)、C3++、C1q trace，κ 輕鏈++(圖2B)，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)、血管袢、袢腔內(nèi)，以及間質(zhì)動脈管腔內(nèi)。IgG、IgA陰性，λ輕鏈陰性。Fibrin染色：陰性。HBsAg、HBcAg、HBeAg均陰性。

圖2 IgM ++(A)，κ 輕鏈++(B)，顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)、血管袢、袢腔內(nèi)及間質(zhì)動脈管腔(IF，A：×200，B：×400)

電鏡 腎小球系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)見高密度電子致密物沉積。腎小球毛細血管袢皺縮、扭曲，一處袢基膜內(nèi)皮下及袢腔內(nèi)見大量高密度電子致密物沉積，致袢腔堵塞(圖3A)，高倍鏡下未見特殊結構，基膜上皮側未見電子致密物沉積。較多基膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松，致袢腔狹窄(圖3B)。腎小球足細胞足突融合60%～70%。腎小管上皮細胞胞漿脫落。

圖3 腎小球一處袢內(nèi)皮下及袢腔內(nèi)見大量高密度電子致密物沉積，致袢腔堵塞(A)，較多內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松，致袢腔狹窄(B)(EM)

小結：(1)腎小球增生性病變，腎小球毛細血管袢腔內(nèi)及動脈管腔內(nèi)較多蛋白栓塞，免疫熒光IgM-κ陽性；(2)腎小管急性損傷。結合臨床病理，診斷為：(1)具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)，毛細血管袢腔內(nèi)單克隆IgM沉積病(ICMDD)；(2)肺部感染；(3)心房顫動；(4)慢性乙型病毒性肝炎。

診斷后給予地塞米松+硼替佐米(BD)方案，甲潑尼龍40 mg/d，以及對癥治療，出院回當?shù)睾蠡颊叱霈F(xiàn)腦梗塞——失語伴輕度肢體偏癱，后繼發(fā)腦出血昏迷呈植物人狀態(tài)，數(shù)月后因肺部感染死亡。

討 論

老年男性，病程3年，少量蛋白尿，大量鏡下血尿，慢性腎臟病基礎上出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)，血IgM升高，IgA、IgG下降，低補體血癥，血免疫固定電泳見IgM κ型單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓流式細胞檢測提示克隆性漿細胞0.12%。腎活檢示腎小球增生性病變、腎小球毛細血管袢腔內(nèi)及腎間質(zhì)小動脈管腔內(nèi)較多IgM-κ陽性的蛋白栓塞。結合臨床及病理，腎臟損害考慮為MGRS。

腎活檢病理突出表現(xiàn)為腎小球袢腔內(nèi)及動脈管腔內(nèi)栓塞，需鑒別以下疾病(表1)。(1)血栓性微血管病(TMA)：本例患者ACL抗體陽性，乳酸脫氫酶增高，電鏡下腎小球廣泛內(nèi)皮下疏松，但栓塞為PAS強陽性，且Fibrin染色陰性，不符合。(2)狼瘡性腎炎：本例患者補體C3、C4均下降，但ANA陰性不支持。(3)冷球蛋白血癥相關腎損害：兩次冷球蛋白檢測均陰性，不支持。(4)本例患者腎小球毛細血管袢腔內(nèi)及腎間質(zhì)小動脈管腔內(nèi)的栓塞為單克隆IgM-κ免疫球蛋白，且無特殊超微結構，非冷球蛋白血癥相關的MGRS疾病類型中[1]，不符合免疫管狀腎小球病、纖維性腎小球腎炎、淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)，亦不符合(冷)結晶性球蛋白腎小球腎炎的晶格狀蛋白栓塞性沉積[2]。(5)伴單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID)常表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變，但本例患者栓塞性病變更突出，因此，本例考慮為ICMDD。

表1 腎小球袢腔內(nèi)及動脈管腔內(nèi)栓塞的鑒別

MGRS：具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病

與單克隆IgM相關且有明確腎活檢病理描述的報道多為小樣本及個案研究[3-7]。以中老年男性為主，血液系統(tǒng)可表現(xiàn)為華氏巨球蛋白血癥(WM)、MGRS、淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病等，多發(fā)性骨髓瘤少見。M蛋白IgM-κ多于IgM-λ，超過半數(shù)患者補體C3、C4下降，以腎小球病變?yōu)橹鞯牟±蓹z測出冷球蛋白血癥，少數(shù)患者腎外出現(xiàn)皮膚損害[3,6]、關節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)受累[6]，常無高粘滯綜合征表現(xiàn)。腎活檢病理類型多樣[3-6]，有AL型淀粉樣變性，非淀粉樣變性的腎小球疾病(如ICMDD、冷球蛋白血癥相關腎小球腎炎、免疫管狀腎小球病、PGNMID、系膜增生性腎小球腎炎、輕鏈沉積病)，腎小管間質(zhì)性疾病(輕鏈腎小管病、輕鏈管型腎病，腎間質(zhì)腫瘤細胞浸潤)，非M蛋白直接相關的腎臟損傷(如TMA、急性腎小管損傷等)。腎臟損害臨床表現(xiàn)與病理類型相關，為腎病綜合征、慢性腎臟病、AKI、范可尼綜合征等。治療上針對其致病克隆進行化療。

本例患者臨床上不符合骨髓瘤診斷標準；骨髓活檢未見淋巴漿細胞性淋巴瘤的表現(xiàn)，且MYD88L265P突變檢測陰性，暫無WM證據(jù)；縱膈內(nèi)胸腺區(qū)結節(jié)，縱膈及肺門淋巴結腫大，但缺乏活檢證據(jù)，目前臨床考慮MGRS。本例患者的腎臟病理類型符合ICMDD，突出表現(xiàn)為(1)單克隆IgM栓塞沉積于腎小球毛細血管袢腔內(nèi)及間質(zhì)小管腔，并不局限于腎小球，(2)腎小球增生性病變不突出，(3)電鏡下無特殊超微結構，(4)血冷球蛋白陰性。ICMDD占單克隆IgM相關疾病病例報道的3～38%，該病變類型應列為MGRS的特殊類型[8]。此外，有ICMDD的病例出現(xiàn)腦卒中的報道[6]，本例患者腦血管病變不除外與單克隆IgM栓塞有關。

冷凝集素是在低溫時識別紅細胞上的抗原的自身抗體，最常為IgM，單克隆冷凝集素較常見，通常與淋巴細胞增生性疾病有關。低溫時引起紅細胞凝集和血管外溶血，大多數(shù)病例血清C3和C4因消耗而下降。本例患者考慮為單克隆IgM冷凝集素。

本例患者腎活檢病理還表現(xiàn)為腎小球基膜內(nèi)皮下疏松，動脈內(nèi)皮細胞增生，即TMA樣病變，考慮M蛋白通過間接機制介導所致[9]。該患者IgM-ACL抗體陽性但滴度<40 U/ml，有腦梗塞癥狀但不能區(qū)分是“血栓”事件還是M蛋白栓塞，目前診斷抗磷脂抗體綜合征證據(jù)不足。病理上重度急性腎小管損傷的原因可能為：(1)單克隆IgM相關的急性腎小管壞死[6]，(2)患者在服用中藥后出現(xiàn)AKI，不除外腎毒性藥物所致，(3)間質(zhì)血管內(nèi)栓塞可能引起腎臟缺血所致。

總之，本例為少見的ICMDD，以腎小球毛細血管袢腔內(nèi)及動脈管腔內(nèi)較多PAS強陽性蛋白栓塞為特征，電鏡下電子致密物無特殊超微結構，臨床表現(xiàn)為尿檢異常及腎功能不全，MGRS，IgM-κ型M蛋白陽性，腦梗塞。注意尋找原發(fā)病，針對其致病克隆進行化療。