馬會芹, 占樂云, 許晴雯

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科, 湖北 宜昌 443000)

阿片類藥物是從阿片(罌粟)中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物, 與中樞特異性受體相互作用, 能緩解疼痛。 阿片類藥物主要包括可待因、 嗎啡、 羥考酮、 芬太尼、 哌替啶等; 新出現(xiàn)的混合阿片類藥物和通過黏膜通路傳遞的阿片類藥物(如鼻內(nèi)芬太尼、 舌下芬太尼)已經(jīng)上市[1], 并廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛。 不受控制的疼痛不僅會對身體造成有害的影響, 而且持續(xù)的疼痛會破壞患者的自主性、 尊嚴(yán)和決策能力[2]。 術(shù)后疼痛的有效控制和管理顯然是手術(shù)患者最關(guān)心的問題, 也是外科醫(yī)生最關(guān)心的問題, 因為手術(shù)疼痛的生理反應(yīng)可能會產(chǎn)生很多不良影響。 多模態(tài)的圍手術(shù)期疼痛管理為提高術(shù)后恢復(fù)和降低發(fā)病率提供了基礎(chǔ), 阿片類藥物在術(shù)后疼痛管理中仍占有重要的地位[3-4]。 阿片類藥物在圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛效果個體差異較大, 需及時調(diào)整劑量, 否則鎮(zhèn)痛效果欠佳。 造成這些差異的因素有很多, 其中遺傳因素占有重要的地位, 本文對影響阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的因素進行綜述。

1 遺傳因素

基因是生物遺傳信息的載體, 所以遺傳的本質(zhì)是基因。 藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 基因在阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的個體差異中發(fā)揮重要的作用[5]。 已有研究報道證實, 藥物代謝酶、 轉(zhuǎn)運蛋白、 受體和藥物作用靶點的基因多態(tài)性特別是基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)是引起阿片類藥物效應(yīng)和副作用個體差異的重要原因[6]。

1.1 藥物代謝酶基因多態(tài)性

代謝酶基因多態(tài)性是藥物代謝遺傳多態(tài)性的基礎(chǔ), 是指一個或多個等位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生的遺傳變異, 可引起代謝酶活性的變化, 或引起蛋白酶部分甚至全部消失。

關(guān)于代謝酶基因多態(tài)性對阿片類藥物影響的研究十分廣泛, Yuan等[7]從88例膽道手術(shù)患者提取人肝微粒體, 研究芬太尼在人肝微粒體中的代謝, 得出與攜帶野生型等位基因*1/*1的患者或攜帶*1/*1G的雜合患者相比, *1G/*1G變體的芬太尼代謝率明顯降低, 得出CYP3A4*1G基因多態(tài)性影響中國患者肝微粒體中芬太尼的代謝; Yan等[8]證實CYP3A4*1G多態(tài)性與芬太尼宮腔鏡手術(shù)鎮(zhèn)痛效果有關(guān), 突變基因攜帶者使用同樣劑量的芬太尼鎮(zhèn)痛效果佳; Zhang等[9]對191例行肺切除術(shù)的肺癌患者行基因分型得出CYP3A4*1G基因多態(tài)性患者在肺切除術(shù)中全身麻醉所消耗的舒芬太尼明顯較低; Lv等[10]對產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛舒芬用量進行研究得出純合子CYP3A4*1G的產(chǎn)婦和野生型相比舒芬太尼用量較少; Dagostino等[11]對224例意大利慢性下腰痛患者用可待因或羥考酮治療的隊列進行回顧性分析,得出CYP2D6多態(tài)性與阿片類藥物治療結(jié)果明顯相關(guān)。 Toce等[12]報道了1例12歲男性UGT1A1功能缺失多態(tài)性, 靜脈注射嗎啡后中樞呼吸暫停延長; 藥物基因組測試顯示患者在UGT1A1(一種參與嗎啡代謝的酶)的rs887829 SNP上T等位基因純合, 這種多態(tài)性是功能缺失的變體, 導(dǎo)致嗎啡代謝受損。 Zhang等[13]對115例胃癌根治術(shù)患者術(shù)后行自控鎮(zhèn)痛芬太尼用量進行臨床觀察分析, 得出攜帶兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)基因單倍型ACCG的患者在術(shù)后第24、 48 h消耗芬太尼最多。

以上研究支持了代謝酶基因突變的基因位點影響代謝酶的活性, 降低代謝率的同時達到更好的鎮(zhèn)痛效果, 同時不良反應(yīng)的風(fēng)險增加, 提醒我們在接受阿片類鎮(zhèn)痛藥之前需要進行個體患者的基因分型, 行精確用藥指導(dǎo), 提高治療效果, 減少不良反應(yīng)。

1.2 藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性

藥物轉(zhuǎn)運體在體內(nèi)藥物的吸收(absorption)、 分布(distribution)、 代謝(metabolism)及排泄(excretion)的過程(ADME)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[14]。 轉(zhuǎn)運體在各組織器官的不同分布以及其基因多態(tài)性, 導(dǎo)致某些藥物的吸收、 分布、 代謝和排泄過程產(chǎn)生明顯的個體差異。

P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白B家族成員1(ABCB1)基因編碼的轉(zhuǎn)運蛋白。 ABCB1基因C3435T SNP與阿片類藥物差異有關(guān)[15-16]; 一項回顧性研究[17]證實ABCB1基因C3435T多態(tài)性可能與患者術(shù)后24 h 視覺模擬評分法(VAS)評分無關(guān),但攜帶T等位基因的非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量可能更少,其多態(tài)性可以作為該類患者術(shù)后阿片類藥物使用量的預(yù)測指標(biāo); 朱敏等[18]研究尚不能認為ABCB1 C3435T、 G2677A/T影響癌痛患者的疼痛感知,但ABCB1 C3435T、 G2677A/T可能會影響癌痛患者24 h 阿片需求量,可能是阿片用量個體差異的因素之一。 Hajj等[19]通過對95例患者基因多態(tài)性及術(shù)后嗎啡需求量進行研究, 結(jié)果顯示, ABCB1 C3435位點基因CC/CT型的患者所需嗎啡劑量遠高于TT型患者, ABCB1 C3435T位點基因多態(tài)性對術(shù)后患者嗎啡鎮(zhèn)痛治療劑量有很大影響。

關(guān)于轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性對阿片類藥物的影響的研究不是特別廣泛, 目前得出的結(jié)論是其可能是阿片用量個體差異的原因, 期待更廣泛的、 更有力的研究證明轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與阿片類藥物應(yīng)用個體化差異之間的關(guān)系。

1.3 藥物受體基因多態(tài)性

阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用, 根據(jù)阿片受體激動后產(chǎn)生不同的藥理效應(yīng)將其分為4種類型, 即μ受體、 δ受體、 κ受體和σ受體; 其中μ受體是內(nèi)源性和外源性阿片物質(zhì)鎮(zhèn)痛、 耐受、 依賴等效應(yīng)的關(guān)鍵性靶點, 由μ受體基因(OPRM1)編碼。 由OPRM1編碼的mu-opioid receptor (MOR), 自然地調(diào)節(jié)對疼痛的鎮(zhèn)痛反應(yīng), 并控制許多藥物濫用的回報效應(yīng), 包括阿片類藥物、 尼古丁和乙醇, OPRM1的遺傳變異, 特別是非同義多態(tài)性A118G, 已經(jīng)多次與治療疼痛和各種阿片類藥物依賴的有效性聯(lián)系在一起[20]。

薈萃分析證實了μ阿片類受體(OPRM1)的A118G SNP對術(shù)后疼痛和阿片類反應(yīng)的變異性影響[21]。 與野生型A118A相比, 118A>G OPRM1需要更多劑量的嗎啡[22]; 李穎等[23]檢測66例癌痛患者OPRM1 A118G多態(tài)性,比較不同基因型患者阿片類藥物的使用劑量, 得出OPRM1 A118G基因型可影響我國漢族癌痛患者阿片類藥物的使用劑量。

關(guān)于代謝酶、 轉(zhuǎn)運體和受體基因多態(tài)性對阿片類藥物應(yīng)用之間的關(guān)系的研究均有報道, 但是藥物在體內(nèi)的過程十分復(fù)雜, 基因與疼痛的關(guān)系也很復(fù)雜, 可能涉及多個基因之間的相互作用。 今后的研究方向應(yīng)考慮不同靶點, 不同位點, 多個基因的聯(lián)合作用, 不同種族環(huán)境及基因間的相互作用, 開展多中心、 多種族的大規(guī)模臨床試驗來研究阿片類藥物ADME過程中的個體差異, 為真正實現(xiàn)阿片類藥物在臨床上的個體化用藥打下基礎(chǔ)。

2 其他因素

除了基因因素以外, 其他的一些因素如年齡、 性別、 肥胖、 肝病和腎臟疾病等同樣影響著阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。

2.1 年齡

由于年齡的差異, 藥物的作用可有較大變化和嚴(yán)重臨床后果。 嬰幼兒和老年人這兩個群體在阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果與青壯年人相比存在明顯差異。 盡管隨著年齡的增長, 身體構(gòu)成發(fā)生了變化, 阿片類藥物的分布通常不會改變[24-25], 與年齡有關(guān)的代謝變化更為明顯。

影響嬰兒阿片類藥物持續(xù)時間及效果的因素有: (1)細胞色素P450系統(tǒng)未成熟; (2)腎清除率減少(導(dǎo)致半衰期延長); (3)血腦屏障未成熟, 導(dǎo)致大腦中藥物濃度較高。 新生兒和嬰兒的清除和代謝高于成人和兒童, 這可能是由于肝血流量增加(按體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化)和/或蛋白結(jié)合改變所致, 芬太尼是目前在新生兒重癥監(jiān)護中應(yīng)用最廣泛的阿片類鎮(zhèn)痛藥物[26]。 阿片類藥物的有效劑量在兒童間和同一兒童在不同時間有很大差異, 沒有上限鎮(zhèn)痛作用, 需要以小劑量遞增, 直到疼痛得到有效控制, 同時監(jiān)測副作用[27]。

阿片類藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)有重要的年齡變化, 與年齡相關(guān)的肝血流減少導(dǎo)致高肝提取藥物的清除減少和半衰期增加, 年齡相關(guān)性腎功能下降可導(dǎo)致活性代謝副產(chǎn)物的積累, 而產(chǎn)生阿片類毒性, 在老年人中阿片類藥物都具有增強的藥效學(xué)敏感[24]。 嗎啡的平均劑量隨年齡的增加而減少[22]; 因此, 為了盡量減少藥物不良事件, 與青壯年人相比, 老年人和嬰幼兒用藥需更加謹慎, 劑量變化應(yīng)緩慢。

2.2 性別

隨著臨床醫(yī)生向更個性化的疼痛治療策略邁進, 生物性別的重要性變得越來越明顯。 回顧研究疼痛和鎮(zhèn)痛的性別差異的臨床和動物模型表明, 阿片類藥物在男性中比女性中更有效[28-29], 女性可能需要比男性更多的鎮(zhèn)痛藥物。 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)及其向嘴端腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)(rostral ventromedial medulla, RVM)和脊髓背角的下降投影是阿片類鎮(zhèn)痛中觀察到的性別差異的關(guān)鍵解剖學(xué)基礎(chǔ)[28, 30]。

所以在女性的疼痛管理方案中, 性別差異須加以考慮, 直到新的或其他非阿片類藥物在男性和女性治療中同樣有效。

2.3 肝病和腎病

所有的阿片類藥物都經(jīng)肝臟代謝, 經(jīng)腎臟清除。 由于多種因素導(dǎo)致的腎功能受損會改變阿片類藥物代謝, 尤其是半衰期, 排泄減少導(dǎo)致阿片類代謝物的積累。 肝臟代謝的改變, 如肝血流量的改變, 肝酶的誘導(dǎo), 蛋白結(jié)合的改變和生物利用度的改變, 使這一過程更加復(fù)雜[31]。 對肝腎功能不全患者, 對給定劑量阿片類藥物或代謝物的消除和積累受損、 酸堿變化、 蛋白質(zhì)水平變化、 分布量和吸收變化都能導(dǎo)致對阿片類藥物反應(yīng)的改變。

一篇關(guān)于芬太尼及其衍生物舒芬太尼、 阿芬太尼和瑞芬太尼在兒科人群中的藥理作用的綜述統(tǒng)計分析了800名患兒, 得出芬太尼及其衍生物的藥動學(xué)似乎不會因慢性腎臟或肝臟疾病而改變, 但是嚴(yán)重肝病會增加其呼吸抑制的風(fēng)險[26]; 一項回顧性研究[32]有明確的證據(jù)表明嗎啡代謝活性產(chǎn)物在腎損害中的積累, 對海洛因和可待因的潛在毒性做出了類似的假設(shè), 因為涉及到相同的代謝途徑。

阿片類藥物仍然是減輕疼痛的關(guān)鍵, 不應(yīng)該延遲對肝病、 腎病患者阿片類止痛藥的適當(dāng)使用。 可以減少給藥頻率或劑量以改善患者的不良反應(yīng)。

2.4 肥胖

肥胖的定義是指相對于瘦體質(zhì)的身體脂肪或脂肪組織過量。 常用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)評價肥胖程度, 其計算公式為BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2, BMI≥30 kg/m2為肥胖。

Han 等[33]提出了肥胖患者與非肥胖患者相比有更高的絕對藥物清除率, 藥物的清除率與瘦體質(zhì)量(LBW)呈線性關(guān)系。 一項關(guān)于芬太尼在臨床嚴(yán)重肥胖青少年患者進行減肥手術(shù)的藥動學(xué)研究表明芬太尼在肥胖青少年臨床重度肥胖患者中的清除作用增強[34]; 一項關(guān)于性別、 BMI與踝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后疼痛評分的關(guān)系的研究得出在疼痛評分相似的情況下, 肥胖患者在使用調(diào)整體質(zhì)量(ABW)時, 與非肥胖患者相比, 在術(shù)中接受基于體質(zhì)量的嗎啡劑量相近[35]。 陳志勇等[36]研究以瘦體質(zhì)量給藥在肥胖患者無痛人流中的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)瘦體質(zhì)量組雖然芬太尼的總量相對減少, 但是術(shù)中肢體扭動并無增加, 宮縮痛也未明顯增加, 得出芬太尼在肥胖患者中適合按瘦體質(zhì)量給藥。

一項全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)的研究[37]發(fā)現(xiàn)OPRM1與脂肪攝入量有關(guān), 阿片類受體激動劑的使用會增加脂肪攝入量, 引起肥胖。 阿片類藥物在肥胖患者中的鎮(zhèn)痛效果差異是否還有其他機制我們需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來進一步探索。 目前對于肥胖患者阿片類給藥建議的證據(jù)并不充分, 需要更大的樣本量進行強有力的方法學(xué)臨床結(jié)果研究, 為目前這些藥物的劑量建議提供經(jīng)驗證據(jù)[38]。

阿片類藥物的使用是一把“雙刃劍”, 合理應(yīng)用阿片類藥物能給患者帶來舒適安全無痛的就醫(yī)體驗, 否則將會產(chǎn)生很多不利影響。 阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果是多因素共同作用的結(jié)果, 使用時需結(jié)合患者個體情況全面考慮, 合理應(yīng)用。 精準(zhǔn)醫(yī)療是未來醫(yī)療發(fā)展的大趨勢, 目前仍有許多問題尚待解決, 期待真正實現(xiàn)這一目標(biāo)。