黃婷婷 王 飛 胡文暉 周銀平 邢 威 吳云虎 周 舟△

1)河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院放射科，河南 鄭州 450000 2) 鄭州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 鄭州 450004

腦癱(cerebral palsy，CP)是導致兒童殘疾的主要疾病之一，嚴重威脅全球嬰幼兒健康成長的醫(yī)學難題[1-2]。雖然現(xiàn)代圍生醫(yī)學及新生兒科技術迅猛發(fā)展，但CP的患病率并未下降[3]，研究顯示世界范圍CP發(fā)病率為1.8‰～3.6‰[4-7]。腦室周圍白質軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)為缺血缺氧性腦損傷的一種后遺改變，是導致CP的重要因素之一[8-13]。目前，CP尚無有效的治療方法，因此，早期發(fā)現(xiàn)CP高危患兒是早期康復的關鍵[14-15]。然而，由于嬰幼兒期患兒肢體自主運動相對較少，CP臨床表現(xiàn)較為復雜，故僅憑臨床體征常難以及時做出早期診斷[16]，導致患兒失去最佳的康復時期，延誤病情[17]。因此，分析PVL患兒發(fā)生CP的相關危險因素，可改善患兒的預后、降低CP的發(fā)生率。

1 對象與方法

1．1對象收集2014-02—2018-03河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)顱腦磁共振診斷為PVL并入院治療的114例患兒為研究對象。所有患兒均需隨訪至臨床診斷明確以后，CP的診斷參考《中國腦性癱瘓康復指南》，分為CP組(87例)及非CP組(27例)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，均簽署知情同意書。

納入標準：(1)經(jīng)常規(guī)顱腦磁共振診斷為PVL[8]；(2)影像學及臨床資料完整；(3)所有患兒需隨訪至臨床最終診斷確定以后。排除標準：(1)嚴重先天性顱腦畸形；(2)合并遺傳代謝性疾?。?3)合并顱腦感染或腦積水。

1．2方法

1．2．1 資料收集：研究開始前，對2名分別具有5 a以上兒科臨床工作經(jīng)驗及兒科放射診斷經(jīng)驗的醫(yī)師進行相關知識的培訓。收集患兒的臨床資料，包括：①性別、磁共振檢查時年齡、胎齡、出生體質量；②圍生期因素：多胎、試管嬰兒、窒息、新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)、新生兒溶血、高膽紅素血癥、新生兒低血糖、小頭畸形、新生兒肺炎、先天性心臟病、新生兒顱內(nèi)出血、新生兒敗血癥/膿毒血癥、機械通氣、巨細胞病毒感染、臍繞頸；③母孕期相關因素：遺傳代謝性疾病、甲狀腺功能異常、貧血、高血壓、糖尿病、先兆流產(chǎn)、上呼吸道感染、陰道炎、高齡產(chǎn)婦(>35歲)、巨細胞病毒感染、羊水過少；④分娩因素：分娩方式(順產(chǎn)/剖腹產(chǎn))、多次生產(chǎn)(產(chǎn)次>2次)、多次懷孕(孕次>2次)、胎膜早破、羊水污染、前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破、第二產(chǎn)程延長，共39項危險因素。

2 結果

2．1人口統(tǒng)計學資料根據(jù)納排標準，最終共納入PVL患兒114例，確診為CP 87例，發(fā)生率76.3%，其中，男74例，女40例；年齡6個月～11歲，平均3.4歲，中位數(shù)(3.4±2.8)歲。PVL腦癱組87例，男/女：53/34例，年齡6個月～11歲，平均3.8歲，中位數(shù)(3.8±3.1)歲；非腦癱組27例，男21例，女6例，年齡8個月～10歲，平均4.2歲，中位數(shù)(4.2±2.5)歲。人口統(tǒng)計學資料表見表1。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2．2PVL腦癱危險因素的單因素分析單因素分析顯示，2組中性別、早產(chǎn)、低體質量、試管嬰兒、雙胎、缺血缺氧性腦病、新生兒顱內(nèi)出血、母孕期糖尿病、母孕期上呼吸道感染、母多產(chǎn)、前置胎盤、胎膜早破差異有統(tǒng)計學意義(P<0.15)。見表2。

2．3PVL發(fā)生腦癱的多因素Logistic回歸分析將P<0.15的影響因素納入多因素Logistic回歸分析，以CP作為因變量，各影響因素作為自變量。結果顯示早產(chǎn)、HIE、母孕期上呼吸道感染是PVL發(fā)生腦癱的獨立預測因素(P<0.05)，見表3。得到回歸方程如下：Logit(P/CP)=-2.235+1.342×早產(chǎn)+1.033×HIE+2.085×母孕期上呼吸道感染。

表1 PVL患兒的人口統(tǒng)計學資料

3 討論

目前普遍認為PVL是由多機制多因素聯(lián)合作用導致的腦室周圍白質的缺血性損傷。PVL與神經(jīng)發(fā)育密切相關，可以導致視力、聽力、認知和行為障礙等多種后遺癥，最嚴重的為CP[18]。本研究PVL發(fā)生CP共87例，發(fā)生率為76.3%。因此，早期評估PVL發(fā)生CP的高危風險因素，可以在孕期早期預防，早期干預，改善患兒的預后。本研究對PVL發(fā)生CP的單因素及多因素Logistic分析揭示了早產(chǎn)、HIE、母孕期上呼吸道感染是PVL發(fā)生CP的獨立危險因素。

早產(chǎn)與PVL發(fā)生CP密切相關[19-20]。近年來，隨著早產(chǎn)兒存活率的不斷提高，早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率也隨之增高，其中PVL已成為早產(chǎn)兒最常見的腦損傷類型，是引起早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和行為障礙的主要原因[21-22]。研究表明，胎齡<28周早產(chǎn)兒的CP發(fā)生率為85.5‰，28～31周為60.4‰，32～36周為6.2‰，而足月兒僅為1.3‰。MCADAMS等[23-24]學者提出在妊娠28～37周，是胎兒腦發(fā)育的關鍵時期，早產(chǎn)兒在這一時間段出生，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖生理學和神經(jīng)生物學發(fā)育還不成熟，易出現(xiàn)腦白質、腦灰質或其他部位損傷，阻礙腦的發(fā)育進程。其主要機制：(1)早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不成熟，長、短穿支匯合較少，使腦室周圍白質成為腦血流分布最少的區(qū)域，該區(qū)域最易遭受缺血性損傷[25-26]；(2)早產(chǎn)兒腦血管對于動脈血壓變化的自動調(diào)節(jié)功能較差，不能維持腦血流的相對恒定狀態(tài)，生后低血壓、低氧、窒息及輔助通氣等均可影響早產(chǎn)兒腦血流自主調(diào)節(jié)功能，使腦損傷加重[27]；(3)新生兒腦組織代謝旺盛且腦組織的糖原存儲量極少，對缺血缺氧極敏感[28-29]；(4)早產(chǎn)兒腦白質少突膠質細胞(OL)在28～32周時處于高分化狀態(tài)，對毒性自由基、炎性因子、谷氨酸的敏感性很高，可能與其缺乏抗氧化、抗自由基等有關，更容易在缺血時受損傷[30]，缺血能觸發(fā)晚期OL前體細胞提前死亡，形成髓鞘發(fā)育不良、延遲，造成白質疏松，甚至囊變、軟化[31]，即發(fā)生在視間孔周圍的病灶損傷皮質脊髓束引起痙攣型癱瘓和四肢癱[32]。本研究早產(chǎn)兒共58例，CP共51例，發(fā)病率為87.9%。其中，胎齡≤28周CP的發(fā)生率為11.76%，占該胎齡段總例數(shù)100%；胎齡28～32周，CP的發(fā)生率為29.4%，占該胎齡段總例數(shù)93.7%；32～36周，CP的發(fā)生率為49.0%，占該胎齡段總例數(shù)84.7%；早產(chǎn)兒CP中，多數(shù)呈痙攣型癱瘓，占所有CP的40.2%。因此，早產(chǎn)兒胎齡越小，CP的發(fā)生率越高，且以痙攣型癱瘓為主。因早產(chǎn)兒腦損傷常缺乏特異臨床表現(xiàn)，尤其是胎齡<28周的易被臨床忽略，因此應積極預防早產(chǎn)和積極治療早產(chǎn)兒腦損傷。

表2 PVL患兒發(fā)生CP的高危風險單因素分析

表3 PVL患兒發(fā)生腦癱的高危風險多因素分析

HIE也是PVL發(fā)生CP的一項重要危險因素，缺血缺氧引起線粒體功能障礙，激活氧自由基和谷氨酸的興奮性毒性損傷OL前體，而OL前體缺乏處理氧自由基的能力，對氧自由基具有明顯易損性；同時，缺氧缺血損傷后，腦白質內(nèi)的小膠質細胞和巨噬細胞釋放IL-6、TNF-α，大量細胞因子和趨化因子通過破壞的血腦屏障，進一步提高腦內(nèi)炎性遞質，細胞因子可以直接作用于OL誘導細胞死亡，最終導致腦白質發(fā)生水腫壞死伴膠質增生[33-34]，嚴重時腦室周圍的白質大部分由囊腔取代，使腦室周圍及半卵圓中心白質數(shù)量明顯減少。本研究HIE患兒共51例，CP共44例，發(fā)生率86.3%，由此可見，HIE是PVL患兒發(fā)生CP的一項危險因素。

母孕期上呼吸道感染是CP的重要危險因素，且相關性最高，與之前的研究一致[35]。先前有研究顯示感染在CP發(fā)病中作用遠大于缺血，感染可能通過Notch信號通路缺口而導致OL受損[36]。細菌產(chǎn)物和細胞因子可直接損害早產(chǎn)兒未成熟腦和其他器官。研究發(fā)現(xiàn)母體IL-6、TNF-cc、IL-10、IL-18表達水平與PVL和CP呈正相關，提示母體宮內(nèi)IL-6、TNF-cc和IL-10高表達在預測CP中有一定的參考價值[37-39]。缺氧缺血和活化氧可誘發(fā)炎癥反應；反之，促炎性遞質也可促使自由基生成和氧化應激，炎癥也可通過低血壓誘發(fā)缺氧、缺血，這些因素間的相互作用加重早產(chǎn)兒的腦損傷。

本研究尚存在一定的不足之處。本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇性偏倚；數(shù)據(jù)來源于單中心，樣本量相對較??；尤其PVL非CP的病例數(shù)較少，因其臨床癥狀相對較輕，故容易失訪；納入的觀察指標尚不夠系統(tǒng)全面，應該擴大樣本量，進行多中心研究，不斷完善。

早產(chǎn)、HIE、母孕期上呼吸道感染是PVL發(fā)生CP的獨立預測因素。針對以上高危因素指導進行孕期及圍生期保??；同時快速指導臨床進行早期篩查與評定，為早期診斷及早期干預等提供依據(jù)和參考，降低CP的發(fā)生率。