段美邑 黃曉琴 陳 莉 梁志堅 楊夢琦 潘雪瑛 蔡 暉 江桂妙 溫顯隆

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530021

癌癥和腦梗死是兩種常見疾病。近年來癌癥患者腦梗死發(fā)生率有升高趨勢，癌癥相關治療、高凝狀態(tài)及癌腫栓塞等原因有可能直接或間接導致腦梗死。由于癌癥細胞生長部位、病理類型等的多樣性，不同的癌癥并發(fā)腦梗死的臨床特點及發(fā)病機制有所不同。因此，單獨研究一種特定癌癥所并發(fā)的腦梗死更具有針對性，對相關的臨床診療工作幫助更大。

鼻咽癌是一種對放療敏感的惡性腫瘤，散發(fā)于世界各地，在東亞及東南亞地區(qū)尤為多見[1]。因現(xiàn)代醫(yī)療技術的發(fā)展，鼻咽癌患者的生存時間越來越長，而由鼻咽癌直接或間接導致的腦梗死風險逐漸升高。研究顯示，鼻咽癌患者患腦梗死的風險是正常人群的1.66倍[2]。鼻咽癌導致腦梗死發(fā)生的發(fā)病機制尚未明確。本研究收集2012-01—2018-08廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院治療的鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者的臨床資料，同時選擇性收錄同期住院治療的相同年齡的單純鼻咽癌患者的臨床資料，初步探討鼻咽癌并發(fā)腦梗死的臨床特點及發(fā)病機制。

1 資料與方法

1．1研究對象回顧性收集2012-01-01—2018-08-31廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院治療的鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者29例，同時按1∶2比例隨機收集同期住院治療的相同年齡的單純鼻咽癌患者58例。病例選取按照國際疾病分類ICD-10標準，先以編碼C11查詢鼻咽癌患者的資料，然后同時以編碼C11、163查詢鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者的資料。

1．2診斷標準參考LEE等[2]活動性鼻咽癌的診斷標準，同時參考中華醫(yī)學會2018年最新修訂的腦梗死診斷標準，制訂入組標準。

1．3納入及排除標準鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者納入標準：病理診斷為鼻咽癌；臨床未治愈或被證實復發(fā)、轉移；發(fā)生類似急性腦梗死表現(xiàn)的言語不清、肢體乏力麻木、口角歪斜等神經(jīng)功能缺損癥狀；影像學檢查證明患者存在急性期腦梗死；因新發(fā)腦梗死住院治療期間發(fā)現(xiàn)并確診鼻咽癌者；病例的入組分別由對本研究不知情的腫瘤學、神經(jīng)病學和神經(jīng)影像學專家各1名共同審核確定。

鼻咽癌并發(fā)腦梗死組的排除標準：并發(fā)其他癌癥者；鼻咽癌顱內(nèi)轉移患者；病例相關資料不全者；鼻咽癌并發(fā)血液系統(tǒng)疾病患者；鼻咽癌并發(fā)腦出血患者。

單純鼻咽癌患者納入標準：隨機納入與試驗組入院時間、年齡相匹配的活動性單純鼻咽癌患者。

單純鼻咽癌組的排除標準：鼻咽癌并發(fā)其他惡性腫瘤者；鼻咽癌有顱內(nèi)轉移者；鼻咽癌并發(fā)中樞系統(tǒng)疾病者。

1．4臨床資料的收集收集年齡、性別等一般人口學特點，腦梗死的傳統(tǒng)危險因素(包括吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、房顫史)、腦梗死的臨床癥狀及體征，應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評價神經(jīng)功能缺失的嚴重程度，改良Rankin評分量表(modified Rankin Scale，mRS)評價腦梗死發(fā)生后30 d的預后，mRS 3～5分為預后不良。收集鼻咽癌相關資料(包括鼻咽癌細胞學及組織病理學檢查、是否轉移等)，收集血液學檢查(血常規(guī)、肝功能、血脂、凝血功能、D-二聚體等)及頭顱CT、MRI影像學檢查等臨床資料。

2 結果

共篩查鼻咽癌患者6 545例，符合標準的鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者29例(0.44%)，男27例，女2例，年齡(61.8±11.0)歲；29例鼻咽癌患者全部為鱗狀細胞癌，17例(58.62%)發(fā)病在鼻咽癌診斷6個月以內(nèi)，2例(6.90%)發(fā)病6個月～2 a，10例(34.48%)發(fā)病2 a以上，其中21例(72.41%)已發(fā)生轉移。鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者NIHSS評分1～17(5.1±4.4)分，8例(24.30%)預后不良(mRS評分3～5分)，其中1例死亡，21例(72.41%)頭顱MRI或CT顯示有累及不同動脈供血區(qū)域的2個及以上腦梗死病灶，15例(51.7%)無傳統(tǒng)的腦梗死危險因素。與單純鼻咽癌相比，鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者的血漿D-二聚體、纖維蛋白原水平更高(P<0.1)，紅細胞、白蛋白、血紅蛋白、高密度脂蛋白更低(P<0.1)。見表1。Logistic回歸分析顯示，與單純鼻咽癌相比，鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者的血漿D-二聚體、纖維蛋白原水平更高(P<0.1)，白蛋白水平更低(P<0.1)。血漿D-二聚體、纖維蛋白原升高、白蛋白降低是鼻咽癌患者發(fā)生腦梗死的獨立危險因素(OR=1.006，90%CI1.003～1.010；OR=2.477，90%CI1.243～4.937；OR=0.749，90%CI0.581～0.967)。

表1 單純鼻咽癌及鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者的臨床資料

3 討論

本研究中半數(shù)以上鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者缺乏傳統(tǒng)的腦梗死危險因素，提示癌癥可能存在特殊的機制導致腦梗死。近年來多項研究表明癌癥可通過多種機制直接或間接地導致腦梗死[3-7]，其中包括癌癥相關治療[2，8-10]、高凝狀態(tài)[11-14]及癌腫栓塞[15-16]等。

鼻咽癌并發(fā)腦梗死是否存在其獨特的臨床特點值得探討。2011年，LEE等[2]通過查閱臺灣醫(yī)療保險報銷數(shù)據(jù)，研究了1 094例主要診斷為鼻咽癌并住院治療的患者，分析12 a隨訪數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，這些鼻咽癌患者患腦梗死的風險是正常人群的1.66倍，且腦梗死主要發(fā)生在鼻咽癌確診后6個月內(nèi)。RYU等[11]通過觀察在韓國三星醫(yī)療中心住院的88例惡性腫瘤患者的頭顱DWI檢查發(fā)現(xiàn)，涉及多個動脈供血區(qū)域的多發(fā)腦梗死較單發(fā)腦梗死更常見，且這些患者多數(shù)缺乏傳統(tǒng)的腦梗死危險因素。本次研究收入的29例鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者中，21例(72.41%)頭顱MRI或CT顯示有累及不同動脈供血區(qū)域的2個及以上腦梗死病灶，17例(58.62%)患者腦梗死發(fā)病在鼻咽癌診斷6個月以內(nèi)，腦梗死的影像學特點及發(fā)病時間與前述研究相似，這一情況應在臨床工作中引起注意。

SCHWARZBACH等[12]追蹤了140例德國海德堡大學醫(yī)學院卒中中心腦梗死并發(fā)活動性實體腫瘤的患者發(fā)現(xiàn)，相比單純腦梗死患者，癌癥并發(fā)腦梗死的患者出現(xiàn)累及多個動脈供血區(qū)域的多發(fā)腦梗死病灶更常見，血漿D-二聚體水平明顯更高，且深靜脈血栓和肺栓塞的患病率也相對較高。本研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者的血漿D-二聚體、纖維蛋白原較單純鼻咽癌患者明顯升高(P<0.1)，提示鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者體內(nèi)高凝狀態(tài)存在。本次研究中29例鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者中15例(51.7%)缺乏傳統(tǒng)的腦梗死危險因素，提示這些患者發(fā)生腦梗死的機制與癌癥相關，不同于傳統(tǒng)的腦梗死機制。目前研究顯示，血漿D-二聚體升高是癌癥相關腦梗死的獨立危險因素[12，17-18]，癌癥導致的高凝狀態(tài)可由癌癥引起的血管損傷等而來[11]，且癌癥導致的高凝狀態(tài)及血栓形成風險與癌癥的活動性相關[19]，但具體機制現(xiàn)尚不明確，有待進一步研究。

本次研究中，鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者除血漿D-二聚體及纖維蛋白原等凝血指標顯著增高外，血漿白蛋白降低差異有統(tǒng)計學意義(P<0.1)。SUN等[20]研究顯示，癌癥并發(fā)腦梗死患者有更低的BMI、血漿白蛋白及血紅蛋白水平，其認為可能由于癌癥為消耗性疾病，且腦梗死有可能導致患者吞咽困難、飲水嗆咳，均可導致患者飲食、飲水量下降，致機體營養(yǎng)不良，血漿白蛋白及血紅蛋白降低。本研究中鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者白蛋白降低情況與上述研究相似，鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者比單純鼻咽癌患者白蛋白水平低。

鼻咽癌并發(fā)腦梗死具有獨特的臨床特點，包括半數(shù)以上患者無傳統(tǒng)腦梗死危險因素，腦梗死發(fā)病時間多在鼻咽癌確診后6個月內(nèi)，一次發(fā)病出現(xiàn)累及多個動脈供血區(qū)域的多發(fā)腦梗死病灶，血漿D-二聚體、纖維蛋白原增高，血漿白蛋白降低等。鼻咽癌并發(fā)腦梗死可能的發(fā)病機制可根據(jù)是否有傳統(tǒng)的腦梗死危險因素大致分為兩類，一部分存在腦梗死危險因素的患者，發(fā)病機制可能與傳統(tǒng)腦梗死機制相似，而另一部分缺乏傳統(tǒng)危險因素的患者發(fā)生腦梗死的機制可能與鼻咽癌相關的高凝狀態(tài)有關。

目前值得關注的問題是如何預防和治療鼻咽癌并發(fā)腦梗死，部分鼻咽癌并發(fā)腦梗死患者缺乏傳統(tǒng)腦梗死危險因素，與癌癥有關的腦梗死發(fā)病機制仍在探索中。目前研究認為，癌癥細胞能導致血液高凝狀態(tài)[11，21-23]，雖然具體機制未明確，但仍然可以針對高凝狀態(tài)做一些處理，如對沒有抗凝禁忌的患者進行常規(guī)抗凝和抗血小板治療，定期復查凝血功能、D-二聚體等生化指標可對癌癥患者腦梗死發(fā)生的有一定預測作用[24-25]。SEOK等[26]研究提到，當使用抗凝藥物后，用TCD檢測癌癥相關腦梗死患者的勁動脈血流發(fā)現(xiàn)微小栓子信號顯著減少，證實了抗凝治療能一定程度上減少癌癥患者頸動脈血栓，降低腦梗死發(fā)生的風險。現(xiàn)階段活動期癌癥并發(fā)腦梗死溶栓治療效果尚存在爭議，有研究認為在非腫瘤放化療時期行溶栓治療是安全的[27-28]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在活動期癌癥并發(fā)腦梗死患者中，溶栓治療的效果并未達到預期[29-30]。相比非腫瘤患者，腫瘤患者溶栓住院期間病死率未見明顯提升，但顱內(nèi)出血的概率增大，需要評估溶栓后的出血風險[31]。

本研究為回顧性病例對照研究，入組病例數(shù)較少，對闡明鼻咽癌并發(fā)腦梗死的發(fā)病機制欠佳，仍需未來前瞻性、多中心、充足病例進一步研究。