李 娟 張洪偉 于春梅 劉 勇 李志毅 金瑞鋒

山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250022

抗 N-甲基 D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體腦炎是一種細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)性自身免疫性腦炎，主要表現(xiàn)為精神行為異常、言語減少、記憶障礙、驚厥發(fā)作、意識(shí)障礙、肢體異常運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙等?？梢娪谌魏文挲g，已成為最常見的腦炎之一，近 50%為兒童患者[1]。本病早期缺乏特異性表現(xiàn)，臨床過程復(fù)雜，易延誤診治而遺留神經(jīng)精神后遺癥。本研究對(duì)我科收治的9例抗NMDA受體腦炎患兒的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)行總結(jié)分析，從而深入認(rèn)識(shí)該病。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象2017-01—2018-12于山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房住院的抗NMDA受體腦炎患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)為符合自身免疫性腦炎中關(guān)于抗NMDA受體腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，所有檢測均獲得患兒家長知情同意。

1．2研究方法一般資料包括性別、發(fā)病年齡、起病癥狀、精神行為、驚厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙及其他系統(tǒng)并發(fā)癥。輔助檢查：血尿常規(guī)、生化、血氨、血乳酸，血及腦脊液抗谷氨酸受體(NMDA)抗體。腹部超聲、腫瘤相關(guān)標(biāo)記物檢測、頭顱影像學(xué)資料、腦電圖檢查。治療藥物選擇及治療時(shí)機(jī)，觀察藥物不良反應(yīng)等。隨訪方式為門診復(fù)診及電話隨訪。內(nèi)容包括后續(xù)治療情況、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估、認(rèn)知評(píng)估及癲癇發(fā)作情況等。

2 結(jié)果

2．1臨床資料患兒9例，女6例，男3例，發(fā)病年齡1歲5個(gè)月～13歲，圍生期及發(fā)育里程碑均無異常。首發(fā)癥狀不一，其中驚厥發(fā)作6例，運(yùn)動(dòng)障礙2例，意識(shí)障礙1例。起病前無明確誘因，主要臨床表現(xiàn)為驚厥、精神行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)、睡眠障礙、偏癱等。部分患兒伴發(fā)熱。結(jié)果見表1。

2．2輔助檢查8例患兒頭顱MRI均無明顯異常，1例患兒MRI表現(xiàn)為額葉點(diǎn)片狀長T2信號(hào)。8例患兒腦脊液及血清自身抗體檢測為抗NMDA受體抗體均陽性，1例患兒血清抗NMDA受體抗體檢測陰性，而腦脊液抗NMDA受體陽性。所有患兒腫瘤篩查陰性。腦電圖檢查：1例腦電圖正常，余8例患兒表現(xiàn)為異常，5例患兒為全導(dǎo)聯(lián)彌漫性或半球?yàn)橹鞯摩牟òl(fā)放，3例監(jiān)測到前頭區(qū)部分性發(fā)作及臨床下發(fā)作。

2．3治療患兒入院后予對(duì)癥支持治療，先予一線免疫治療，藥物包括免疫球蛋白(2 g·kg-1·d-1，分2 d)及甲潑尼龍(15～20 mg·kg-1·d-1，總量不超過500 mg，3 d)，后改為口服潑尼松(1.5～2 mg·kg-1·d-1，總量不超過50 mg，頓服，4 d)，7 d為1個(gè)療程，激素維持治療3～6個(gè)月。二線免疫治療包括利妥昔單抗，3例患兒接受二線藥物治療，375 mg/m2，1周1次，連用4次。驚厥發(fā)作抗癲癇治療，包括丙戊酸鈉、奧卡西平、氯硝西泮，出現(xiàn)精神癥狀口服阿立哌唑。

2．4病情轉(zhuǎn)歸及隨訪末次隨訪病程為6～24個(gè)月。患兒目前均恢復(fù)良好，1例仍潑尼松維持治療中，2例仍在口服抗癲癇藥物，臨床無發(fā)作，運(yùn)動(dòng)功能均正常。但3例學(xué)齡期兒童遺留認(rèn)知問題，學(xué)習(xí)成績較差，大多數(shù)患兒存在輕度的行為異常，如發(fā)脾氣、攻擊行為、易激惹等。

3 討論

抗NMDA受體腦炎自2007年首次報(bào)道后，全世界病例急劇增多，目前病例數(shù)已超過其他免疫性腦炎[2]。典型臨床表現(xiàn)包括精神癥狀、驚厥、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、中樞性通氣不足、自主神經(jīng)功能紊亂等。但早期臨床表現(xiàn)不特異，常被認(rèn)為是病毒性腦炎[3]。診斷主要依靠在血和(或)腦脊液中檢測到特異性抗NMDA受體抗體[4]?？筃MDA受體為胞膜受體，廣泛分布于大腦和脊髓，在海馬、前額葉皮質(zhì)、顳葉、杏仁核、丘腦高表達(dá)，其功能包括調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑，參與學(xué)習(xí)和記憶等[5]。

表1 9例抗NMDA受體腦炎患兒臨床資料比較

兒童抗NMDA受體腦炎的起病表現(xiàn)與成人存在差別。首發(fā)癥狀以認(rèn)知和(或)精神行為障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙(不自主運(yùn)動(dòng))最常見，其發(fā)生率與年齡相關(guān)[6]，12歲以下患兒中50%以癲癇 發(fā)作或運(yùn)動(dòng)障礙起病。SAI等[7]對(duì)23例抗NMDA受體腦炎患兒納入研究，其中20例患兒以驚厥和運(yùn)動(dòng)障礙起病，3例以精神癥狀起病。而且發(fā)現(xiàn)>6歲的患兒較6歲以下表現(xiàn)為精神癥狀的比例更高。ARMANGUE等[8]研究則認(rèn)為大于12歲的患兒比12歲以下的精神癥狀多見。本文除1例以意識(shí)障礙起病外，余均以癲癇發(fā)作或不自主運(yùn)動(dòng)起病，3例后期出現(xiàn)明顯精神癥狀的患兒，年齡最小7歲，這些均與上述學(xué)者的結(jié)果一致。究其原因，考慮一是兒童精神癥狀易表現(xiàn)為發(fā)脾氣、多動(dòng)、易怒等，多較難發(fā)現(xiàn)，二是可能與患兒年齡小，不能詳盡描述如妄想或幻覺等有關(guān)。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為約90%以上的抗NMDA受體腦炎患兒臨床癥狀大于等于3個(gè)，只有不到1%表現(xiàn)為單一癥狀[7]。也有學(xué)者認(rèn)為不到5%為單一臨床表現(xiàn)[8]。因此，當(dāng)臨床只有單一癥狀時(shí)，我們?cè)谠\斷抗NMDA受體腦炎時(shí)應(yīng)給予更多思量及評(píng)估，血清及腦脊液抗體需要重復(fù)檢測。然而對(duì)于復(fù)發(fā)病例，單一癥狀如行為異?；蛘Z言障礙等可單獨(dú)作為復(fù)發(fā)癥狀出現(xiàn)，而且嚴(yán)重程度一般較初發(fā)時(shí)輕[9]。本文8例出現(xiàn)3種及3種以上抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)，只有1例幾乎以運(yùn)動(dòng)障礙為單獨(dú)表現(xiàn)，雖同時(shí)伴輕微的植物神經(jīng)受累表現(xiàn)，但無其他明顯異常，后經(jīng)抗體檢測才得以明確診斷。

抗NMDA受體腦炎的發(fā)生與諸多因素有關(guān)。本病好發(fā)于青年女性，兒童患者尤為多見，女性發(fā)病明顯多于男性。本文患兒多為學(xué)齡期兒童，女性多于男性，與多數(shù)研究一致。該病與病毒感染相關(guān)，單純皰疹病毒腦炎后常常繼發(fā)抗NMDA受體腦炎。另與腫瘤相關(guān)，研究顯示，年齡越小，合并腫瘤的概率越低[10]，大部分病例發(fā)生于青春期后，兒童腫瘤的發(fā)生率與年齡呈正相關(guān)[11]。即使如此，對(duì)于診斷為抗NMDA受體腦炎的患兒也應(yīng)積極排查腫瘤。本文隨訪至今未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤的病例。

抗NMDA受體腦炎的頭顱MRI約70%無異常表現(xiàn)，少數(shù)可見海馬、小腦、前額葉、島葉等異常信號(hào)[12]。本文除1例患兒頭顱影像有少許異常外，余8例患兒均無明顯異常。超過90%的患者腦電圖表現(xiàn)異常，呈慢波背景，部分可出現(xiàn)局灶性異?；虬B樣放電[13]。其中，δ刷是一種特征性腦電圖現(xiàn)象，被認(rèn)為是早期診斷抗NMDA受體腦炎的可靠依據(jù)[14]，但文獻(xiàn)報(bào)道該現(xiàn)象出現(xiàn)頻率不一[15]。ROSENFELD等[16]發(fā)現(xiàn)約30%抗NMDA受體腦炎成人患者EEG可見“末端δ刷”?！?δ刷”是否發(fā)生在抗NMDA受體腦炎的兒童患者，目前仍在研究中。本文9例患兒未發(fā)現(xiàn)此腦電圖表現(xiàn)。國內(nèi)學(xué)者陳小紅等[17]對(duì)28例抗NMDA受體腦炎患兒的腦電圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)僅有2例δ刷，其中1例曾應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物，推測兒童δ刷現(xiàn)象出現(xiàn)率低。

早期診斷并啟動(dòng)免疫相關(guān)治療，對(duì)改善預(yù)后非常重要[18.25]。對(duì)于高度懷疑或確診為抗NMDA受體腦炎的患兒，應(yīng)盡早啟動(dòng)免疫治療，60%～80%的患兒預(yù)后良好。一線免疫治療推薦甲基潑尼松龍、丙種球蛋白及血漿置換，前二者在兒科應(yīng)用廣泛，聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單藥治療。二線治療包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、麥考酚酯等，其中利妥昔單抗為最常選擇的二線治療藥物，用于重癥、復(fù)發(fā)抗NMDA受體腦炎患兒的治療[20]。

利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面CD20抗原的嵌合式單克隆抗體，該藥最初僅用于非霍奇金淋巴瘤的治療，隨后逐漸應(yīng)用于免疫相關(guān)性疾病。對(duì)于一線治療失敗的抗NMDA受體腦炎患兒，采用利妥昔單抗聯(lián)合激素或免疫球蛋白治療有效[13.19]。一項(xiàng)針對(duì)成人和兒童神經(jīng)病學(xué)家、兒童風(fēng)濕病學(xué)家的調(diào)查結(jié)果顯示[20]，大多數(shù)專家會(huì)選擇單獨(dú)應(yīng)用利妥昔單抗作為二線治療抗NMDA受體腦炎的藥物。國內(nèi)研究報(bào)道，研究該藥用于治療兒童神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其中包括抗NMDA受體腦炎5例，結(jié)果病情控制4例，效果顯著。另有學(xué)者[23]研究，對(duì)于單純皰疹病毒腦炎后繼發(fā)的抗NMDA受體腦炎，利妥昔單抗同樣具有良好的療效及安全性。本文3例患兒接受利妥昔單抗的治療，其中2例為一線免疫治療效果不佳時(shí)應(yīng)用，1例為在病程9個(gè)月復(fù)發(fā)后一線治療失敗時(shí)給予，使用后均病情控制，至隨訪結(jié)束1年余無復(fù)發(fā)。

一線治療效果不佳，對(duì)于何時(shí)啟動(dòng)二線治療目前尚無統(tǒng)一的意見。有學(xué)者[21]認(rèn)為，如果住院的兒童在一線治療啟動(dòng)后10～14 d，臨床仍無明顯改善可以考慮開始二線治療。還有學(xué)者[22]認(rèn)為應(yīng)對(duì)一線治療觀察至少1～2個(gè)月后再?zèng)Q定。目前利妥昔單抗最常用的方案為每周375 mg/m2，持續(xù)4周。國外有學(xué)者[23]研究，每周100 mg 連續(xù)4周的小劑量，也可使10例中30%的患者完全恢復(fù)，5例顯效。對(duì)于使用利妥昔單抗的安全性，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它是安全有效的。曾報(bào)道的病例中，38例只有1例因反復(fù)過敏停止治療，1例出現(xiàn)嚴(yán)重感染。另一項(xiàng)144例的研究[18]，包括39例抗NMDA受體腦炎患兒，只有12%的患兒發(fā)生輸液反應(yīng)，但可以通過抗過敏藥物治療迅速改善，只有1例病人不能耐受。本文病例治療過程中，也未發(fā)現(xiàn)患兒有明顯不耐受現(xiàn)象及嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

經(jīng)過一線、二線藥物治療，約75%的抗NMDA受體腦炎患者可以痊愈，25%遺留明顯的后遺癥甚至死亡[24]。約半數(shù)患兒在開始免疫治療1個(gè)月內(nèi)臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)，而完全恢復(fù)可持續(xù)到18個(gè)月以后[25]。復(fù)發(fā)率15%～25%[27]，復(fù)發(fā)的時(shí)間不等，初期進(jìn)行免疫治療可以降低復(fù)發(fā)率[6.26]，部分復(fù)發(fā)患者伴隨腫瘤。隨訪0.5～2 a，所有患兒均逐漸恢復(fù)，運(yùn)動(dòng)功能正常，3例認(rèn)知較正常落后，大多數(shù)患兒存在輕度的行為異常，如發(fā)脾氣、攻擊行為、易激惹或性格改變等。2例患兒仍在口服抗癲癇藥物治療，但臨床無驚厥發(fā)作。年長兒還是較小年齡患兒恢復(fù)更好，目前各家言論不一。有學(xué)者認(rèn)為年長兒預(yù)后好，恢復(fù)快，但也有認(rèn)為[7]越年幼的患兒預(yù)后越好。本研究還需要繼續(xù)隨訪以觀察患兒后續(xù)情況。

抗NMDA受體腦炎是一種常見的自身免疫性腦炎，兒童高發(fā)，可伴發(fā)腫瘤。一旦懷疑，行腦脊液及血液抗NMDA受體抗體檢測可幫助疾病盡早診斷。本病可致命但是可治愈，早期診斷及免疫治療或早期去除腫瘤可明顯改善預(yù)后。