韓璐

2019年10月22日，一則來自日本和美國同時發(fā)布的消息引起了轟動。衛(wèi)材與渤健（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的、針對早期阿爾茨海默病試驗(yàn)性治療藥物Aducanumab，在與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和外部專家討論之后，決定于2020年初向FDA遞交上市申請。

兩家公司的正式新聞稿一經(jīng)發(fā)出，醫(yī)藥界及資本市場的反應(yīng)迅速且直接，渤健的股價(jià)一開盤就飆升逾26%。

1個月后，衛(wèi)材株式會社執(zhí)行役、衛(wèi)材（中國）投資有限公司和衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司總經(jīng)理馮艷輝在接受《21CBR》記者專訪時回憶道，他們內(nèi)部聽聞消息時已按捺不住興奮，因?yàn)椴徽搶πl(wèi)材還是渤健來說，Aducanumab的新進(jìn)展與申報(bào)上市的信息，是一度陷入絕望低谷后的大逆轉(zhuǎn)。

從2007年渤健獲得Aducanumab的全球開發(fā)和營銷權(quán)，到2017年10月衛(wèi)材加入研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程的12年時間里，2019年是交織著無奈、灰心和驚喜的一年。

2017年，Aducanumab完成臨床1b期試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示該藥物能夠顯著降低阿爾茨海默病輕度患者大腦中β淀粉樣蛋白的程度。渤健決定持續(xù)投入開發(fā)這款新藥，衛(wèi)材也在其后加入Aducanumab的后期研發(fā)與商業(yè)化。衛(wèi)材曾開發(fā)了適用于所有階段阿爾茨海默病的藥物多奈哌齊（安理申），1996年獲得FDA批準(zhǔn)。

不過，在新藥研發(fā)這件事上，成敗不取決于持之以恒的投入。2019年3月，壞消息傳來。

基于對Aducanumab的療效和安全性的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中（1647名患者的ENGAGE和1638名患者的EMERGE）的臨床數(shù)據(jù)分析，美國獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會給出了無效性分析，明確表示該藥物達(dá)到預(yù)期效果的可能性很小。

在臨床上，這樣的評估意味著，藥企可以停止無效的資源投入，及時止損。12年的沉默成本，對于內(nèi)部藥企人員、外部股東方來說，很難接受這個結(jié)果。

3月22日，渤健和衛(wèi)材宣布，將停止兩項(xiàng)阿爾茨海默病的三期臨床試驗(yàn)，同時停止的還有一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)的安全性研究，以及一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)的再度開展。

受消息影響，渤健股價(jià)盤前跌超過28%，盤中最低跌至224.6美元，最大跌幅達(dá)29.94%，當(dāng)日最終報(bào)收226.88美元，創(chuàng)2013年8月以來最低，市值抹去近180億美元。今年6月，在衛(wèi)材召開的全球股東大會上，大家一樣沒能繞開對Aducanumab的追問。

馮艷輝理解資本市場的表現(xiàn)，也明白大家失望的原因。在阿爾茨海默病的治療上，藥企及其股東關(guān)注的不僅是商業(yè)回報(bào)、市場份額。更多人害怕的是，在這場看不見終點(diǎn)的較量中，仍然處于下風(fēng)的人類還有多少彈藥？攻擊力能有多強(qiáng)？每一個人都在焦慮，如果是自己或者親人得病時，究竟該怎么辦？

早診之難

人類關(guān)于阿爾茨海默病的記載，始于1901年。德國醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在法蘭克福精神病院收治了一名叫奧古斯特·德特爾（Auguste Deter） 的51歲女性患者。當(dāng)時的患者癥狀是記憶力下降、有幻聽、失語、妄想偏執(zhí)等，伴有神經(jīng)精神障礙。

5年后，患者因褥瘡敗血癥死亡。阿爾茨海默醫(yī)生對患者大腦的幾個不同功能區(qū)進(jìn)行顯微分析后發(fā)現(xiàn)，患者大腦顳葉明顯萎縮，好幾處大腦下部區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)元缺失以及纖維病變，并且有生物沉淀遍布大腦。

1906年，阿爾茨海默醫(yī)生在一次精神病學(xué)家會議上進(jìn)行了首次病例演說，當(dāng)時沒有引起太多關(guān)注。直到1910年克雷佩林（Kraepelin）在第八版《精神病學(xué)》中對該疾病描述，將其命名為阿爾茨海默病，一直沿用至今。

或許和誕生時的遭遇一樣，被忽略是阿爾茨海默病的宿命。

盡管像美國前總統(tǒng)里根、英國鐵娘子撒切爾夫人、《百年孤獨(dú)》作者加西亞·馬爾克斯都在晚年與阿爾茨海默病斗爭，可不論在中國還是歐美國家，認(rèn)知程度低、就診率低、接受治療比例低的狀況始終存在。

阿爾茨海默病的早期“潛伏期”達(dá)到10年甚至20年，隨后又被分為7個階段：第一階段到第三階段為阿爾茨海默病早期，無明顯癥狀或病癥輕微，是防治的黃金時期，也稱可逆轉(zhuǎn)階段。從第四階段開始稱中期，沒有治療方法，只能進(jìn)一步延緩惡化情況。至第五階段往后，就很難控制或者延緩惡化進(jìn)展。

可大部分患者及其家屬，在阿爾茨海默病“找上門”的時候，是全然不知的。

2011年，徐欣博士畢業(yè)后進(jìn)入新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院，從事阿爾茨海默病研究，主要方向是疾病的早篩早診。5年前，她所在的研究組在新加坡的 Polyclinics （新加坡最常見的一種初級醫(yī)療體系）做過一次失智癥篩查研究。數(shù)據(jù)顯示，在1000多名參與研究的老年人中，誤診率高達(dá)66.7%?！靶录悠掠休^完善的初級醫(yī)療體系，很大程度上幫助三級醫(yī)院分流，以及協(xié)助早期篩查和轉(zhuǎn)診， 依然出現(xiàn)了如此高的誤診率，我們都很意外?！?/p>

8年間，作為最前線的臨床與科研工作者，徐欣的感受是，在全球范圍內(nèi)，人們對阿爾茨海默病的認(rèn)知度都很有限?！霸陂_展早篩研究的時候，我常去醫(yī)院，有一天遇到一位40多歲的女兒帶著白發(fā)蒼蒼的母親，我詢問他們是否愿意加入項(xiàng)目組接受免費(fèi)檢查。女兒說，母親已經(jīng)認(rèn)不得人了，脾氣暴躁，言行古怪，她不清楚這到底是怎么了?！边@位母親便是非常典型的阿爾茨海默病。

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)細(xì)胞損失導(dǎo)致的不可逆的退行性疾病，是癡呆相關(guān)疾病中最主要的類型，占比高達(dá)60%-80%。人們常會忽略阿爾茨海默病，與其發(fā)病年齡相關(guān)。除遺傳導(dǎo)致的早發(fā)型阿爾茨海默病，大部分發(fā)病年齡在65歲之后。因此在中國，有個口語化的俗稱“老年癡呆”。在正常衰老和疾病之間，存在著一定的辨識誤區(qū)。

“中國的文化背景導(dǎo)致阿爾茨海默病患者的現(xiàn)狀與海外有所不同。對于中國患者來說，傳統(tǒng)觀念中對于老年人的記憶力沒有特別的關(guān)注，甚至偏頗地認(rèn)為‘老糊涂是正常的，因此醫(yī)院中就診的患者往往是中度甚至重度的阿爾茨海默病患者，這也為阿爾茨海默病的有效治療和控制帶來了極大的挑戰(zhàn)?！瘪T艷輝表示。

人類60歲后的正常下滑曲線，和阿爾茨海默病的病變退行是完全不同的陡度，前者忘記信息后會再想起或者勞動時感到體力不支，后者常常無法回憶，無法識別事物甚至無法認(rèn)出自己或者認(rèn)識的人。

在診斷時的記憶量表、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查上，兩者的差別更明顯。阿爾茨海默病的診斷中，簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）的分?jǐn)?shù)往往低于23分，腦脊液中Aβ和tau等指標(biāo)異常，腦部影像可見明顯的顳葉和海馬萎縮，血流及代謝降低。在正常衰老中，這些指標(biāo)不會出現(xiàn)明顯異常。

徐欣還記得，自己的第一個阿爾茨海默病患者是一位退休的銀行高管。第一次見面時，她穿著精致的粉色洋裝，銀發(fā)梳得一絲不茍，希望徐欣盡快結(jié)束診斷，她想盡早回去上班，辛苦工作是為了給自己在國外讀書的兒子寄錢。

可實(shí)際上，她因?yàn)橛洃浟ν嘶?，已?jīng)從原先的工作崗位上退下，來接送她治療的，正是那個早就學(xué)成歸國做了多年經(jīng)濟(jì)學(xué)教授的兒子?！八齼鹤痈嬖V我們，母親自從患病以來，不愿意換衣服，常會在家獨(dú)自哭泣，也會莫名其妙發(fā)脾氣，忘了自己的丈夫已經(jīng)過世?！?/p>

2019年10月，這位患者去世，在其患上阿爾茨海默病的第7個年頭。這些患者從早期丟三落四，容易忘事，到性情變化，暴躁易怒，再到后期失智失能，最終在中樞神經(jīng)不可逆的退行過程中，結(jié)束生命。

在目前臨床表現(xiàn)上，阿爾茨海默病在發(fā)病后的壽命年數(shù)，平均為6-10年，與癌癥發(fā)病后的生存期幾乎一樣，“但阿爾茨海默病在人們心中的重要程度，不及癌癥的百分之一?！毙煨勒f。

根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會官網(wǎng)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》，全球每3秒鐘就有1例癡呆患者產(chǎn)生。2018年全球約有5000萬人患有癡呆，到2050年將增至1.52億人，是現(xiàn)在的3倍之多。據(jù)估計(jì)，2018年全球癡呆相關(guān)成本為1萬億美元，到2030年將增至2萬億美元，一名癡呆癥患者的終身護(hù)理費(fèi)用估計(jì)為350174美元。

今年3月，美國阿爾茨海默病協(xié)會的一份名為《2019年阿爾茨海默病現(xiàn)狀和數(shù)據(jù)》的報(bào)告顯示，2019年美國共有阿爾茨海默病患者580萬人，每65秒就有一個美國人患上阿爾茨海默病，2050年患者人數(shù)將達(dá)到1400萬。

在患者照看上，家人和朋友為主要照看者，人數(shù)超過1600萬人，每年的照看總時長累計(jì)達(dá)到185億小時，價(jià)值2340億美元。2019年，在認(rèn)知癥的醫(yī)護(hù)方面，預(yù)計(jì)美國將花費(fèi)2900億美元（約合1.9萬億元人民幣，對比參考：2018年中國醫(yī)?？傊С?.76萬億元人民幣）。2000年到2017年，因?yàn)樾呐K病死亡的人數(shù)下降了9%。同期，因?yàn)榘柎暮Ｄ∷劳龅娜藬?shù)增長了145%。因認(rèn)知障礙而死的人數(shù)，是乳腺癌和前列腺癌致死人數(shù)的總和。

在老齡化問題逐漸突出的中國，情況也不樂觀。北京宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任賈建平教授在《阿爾茨海默病在中國以及世界范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)的重新評估》一文中表示，我國阿爾茨海默病患者總數(shù)超過800萬。預(yù)計(jì)到2050年，我國將是世界上阿爾茨海默病患者最多、患病率增長速度最快的國家。2015年中國阿爾茨海默病患者的年人均花費(fèi)約合人民幣13萬元。疾病所致社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總額約合人民幣11406億元。預(yù)計(jì)到2030年，該經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到人民幣17萬億元。

只是阿爾茨海默病致病與診斷的復(fù)雜性，以及患者的污名化問題，依舊是全球難題。85%的老年人認(rèn)為檢查思維和記憶能力很重要，卻只有16%得到常規(guī)認(rèn)知評估。全球關(guān)于神經(jīng)退行性疾病的出版物與癌癥相關(guān)出版物的比例是1：12。

越早篩查，挽回的余地越大，節(jié)省的社會成本也越多。先于藥物開發(fā)，關(guān)于阿爾茨海默病的診斷技術(shù)研究，從未停止。

有媒體報(bào)道，2019年6月，徐欣所在的新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個科研團(tuán)隊(duì)，發(fā)表了最新研究，稱耗時兩年，開發(fā)出了檢測阿爾茨海默病的APEX血液系統(tǒng)，1小時內(nèi)即能確診阿爾茨海默病。

5個月后，日本名古屋市立大學(xué)神經(jīng)生化學(xué)教授道川誠等人組成的團(tuán)隊(duì)又宣布，發(fā)現(xiàn)了有可能通過微量血液早期診斷阿爾茨海默病的檢查方法，計(jì)劃推進(jìn)全面的臨床研究，希望兩三年內(nèi)投入實(shí)際運(yùn)用。

兩則消息都在發(fā)布當(dāng)天被熱議。徐欣解釋，當(dāng)時團(tuán)隊(duì)的研究，是用一種更快速高效的血液檢測來代替昂貴的Amyloid PET掃描，并不等代表此技術(shù)可以用來確診阿爾茨海默病，但外界的積極反饋，一定程度上反映出公眾希望盡早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的迫切之心。

直面的勇氣

與阿爾茨海默病的抗?fàn)帲且粓龊Ｆ矫嬷碌膽?zhàn)役。社會老齡化過程中逐漸增加的認(rèn)知障礙患者，科研界對致病機(jī)理的基礎(chǔ)研究，制藥企業(yè)對藥物研發(fā)的決心和投入，多種復(fù)雜因素交匯，牽扯著患者、家屬、醫(yī)生、藥企等各方利益。

2019年5月，一檔名為《忘不了餐廳》的綜藝節(jié)目開播，首播不久拿下了豆瓣9.4分高評分。這檔綜藝的主角不是明星，而是5位充當(dāng)餐廳服務(wù)員的老人，他們均是患有輕度認(rèn)知障礙的阿爾茨海默病患者。

節(jié)目的初衷是希望讓更多人關(guān)注、了解阿爾茲海默癥，對身邊患有認(rèn)知障礙的老人提供更多的陪伴和理解。

《忘不了餐廳》的5位老人，有身體硬朗的退伍軍人，有會四國語言的退休老師，有退休的婦產(chǎn)科醫(yī)生、水電維修工人。他們活潑開朗，能用英文招待外國食客，但他們會忘記前一天一起共舞的客人，也會記不起共事50年之久、才通過電話的老友。

節(jié)目中展現(xiàn)出老人們面對疾病的勇氣以及家人的理解與幫助，可感動和治愈的同時，也讓人反思，綜藝節(jié)目中的理想狀況，或許沒有反映出現(xiàn)實(shí)里的殘酷。

神經(jīng)/ 精神類疾病的臨床試驗(yàn)關(guān)注度僅次于腫瘤

數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)

在第二期節(jié)目中，有子女帶著患病老人前來就餐，子女們猶豫是否要告訴老人患有認(rèn)知障礙，擔(dān)心她身邊的朋友會因此疏遠(yuǎn)。前來勸慰的胡公英79歲，10年前感到經(jīng)常忘事后去就診，確診為阿爾茨海默病，當(dāng)時醫(yī)生的判斷是壽命僅有5年。

積極的治療與樂觀的心態(tài)，讓胡公英帶病生活了10年，且一直將病情控制在輕度，她依舊在老年大學(xué)教授英語，學(xué)習(xí)鋼琴和畫畫。胡公英對參加綜藝節(jié)目有過顧慮，害怕知道她患病后，老年大學(xué)會拒絕聘用她。在阿爾茨海默病患者心中，外部社會接納度低，是他們不愿敞開心懷、直面疾病的重要原因。

從目前研究看，阿爾茨海默癥分為家族性和散發(fā)性。家族性往往由遺傳因素引起，每代都會有患病者，往往疾病早發(fā)于65歲前。散發(fā)性與遺傳因素?zé)o關(guān)，與基因突變有相關(guān)性，現(xiàn)階段研究認(rèn)為，APOE4等位基因攜帶者是散發(fā)性阿爾茨海默病的高危人群。其他因素，包括低教育程度、心腦血管疾病、高血糖、高膽固醇等同樣會加重阿爾茨海默病的患病危險(xiǎn)。

理論上，最好的篩查是進(jìn)入社區(qū)，為60歲以上的老人提供記憶量表評估，這是最簡單有效且低成本的方式。風(fēng)險(xiǎn)評分高的老人，再進(jìn)一步引導(dǎo)至影像診斷，看是否有器質(zhì)性病變。可這項(xiàng)免費(fèi)又無創(chuàng)的篩查，在實(shí)際操作中并不容易推進(jìn)。

馮艷輝介紹，衛(wèi)材每年在普及教育和宣傳義診上，發(fā)現(xiàn)大部分人擔(dān)心查出患病后，會被親朋鄰里議論，也有人害怕有疾病后影響工作，逃避成了大多數(shù)人的選項(xiàng)。有些有阿爾茨海默病家族史的人，寧愿早早開始吃藥，也不樂意去醫(yī)院進(jìn)行確診。

于是，在藥物治療上，也呈現(xiàn)出了些許不同。

衛(wèi)材旗下的多奈哌齊（安理申）是一款非常經(jīng)典的阿爾茨海默病藥物。從1980年至今，學(xué)術(shù)界對阿爾茨海默病的致病機(jī)制不斷探究，其中膽堿能神經(jīng)損傷學(xué)說是被廣泛認(rèn)可的一種致病機(jī)理。

1983年，衛(wèi)材的科學(xué)家在日本筑波研究所開始研發(fā)，15年時間研制出多奈哌齊。1997年，該藥物通過FDA批準(zhǔn)上市，1999年引入中國。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于重度阿爾茨海默病（2017年，在中國批準(zhǔn)用于重度阿爾茨海默病），于是多奈哌齊成為全球第一款可以覆蓋阿爾茨海默病發(fā)病全程治療的藥物，20多年來在全球超過 90個國家上市，超過400萬患者服用。

馮艷輝說，阿爾茨海默病的發(fā)展，好比是一輛正在下坡的馬車，現(xiàn)有藥物的療效，可以看成是努力要勒住這輛馬車，拉力本身是有限的，效果取決于所處坡度、劑量和依從性。

患者在服用藥物后，從什么都認(rèn)不清楚，到緩解癥狀，病情得到控制，記憶能力有所保留，身體機(jī)能退化進(jìn)展放緩，在當(dāng)下阿爾茨海默病的治療中，已經(jīng)是很理想的狀態(tài)。作為終身疾病，患者需要持續(xù)隨診和復(fù)診，以便判斷疾病的進(jìn)展、藥物的調(diào)整，甚至涉及到疾病進(jìn)展不同階段里，是否需要更換藥物，需要患者家屬支持持續(xù)治療。

2019年的世界阿爾茨海默病日，主題定為“從容面對，不再回避”，便是希望有更多的人從自身做起，重視阿爾茨海默病，不恐懼談?wù)撋踔辆驮\。

藥企的等待

到目前為止，F(xiàn)DA總共只批準(zhǔn)過5款阿爾茨海默病藥物：他克林（1993年）、多奈哌齊（1997年）、卡巴拉?。?000年）、加蘭他敏（2001年）、美金剛（2003年）。其中他克林在上市后，因?yàn)楦弊饔眠^大停止銷售，2014年多奈哌齊和美金剛的聯(lián)合療法被批準(zhǔn)。

在時間軸上，2001年之后，阿爾茨海默病的新藥批準(zhǔn)是空白。

藥界無進(jìn)展，不是現(xiàn)有藥物已經(jīng)滿足需求。目前已上市藥物都不是治療阿爾茨海默病，僅能起到延緩疾病進(jìn)展的作用，因此新藥的研發(fā)迫在眉睫。美國阿爾茨海默病協(xié)會估計(jì)，假設(shè)一種新藥可以將阿爾茨海默病的發(fā)病時間推遲5年并在2025年被批準(zhǔn)，那么美國的相關(guān)患者數(shù)可以減少約40%，到2050年，每年預(yù)計(jì)可節(jié)省3670億美元。

神經(jīng)/ 精神類疾病臨床試驗(yàn)數(shù)量TOP5

數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)

FDA 迄今只批準(zhǔn)了五款治療阿爾茨海默病的藥物上市

因?yàn)橹虏C(jī)制的復(fù)雜性，數(shù)百個相關(guān)新藥都折戟在研發(fā)階段。根據(jù)去年美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會的報(bào)告《阿爾茨海默病藥物研究：挫折和跳板》，1998年至2017年期間，研發(fā)治療和預(yù)防阿爾茨海默病藥物的嘗試失敗了146次，只有4種新藥被批準(zhǔn)用來治療該疾病。

2.67%的研發(fā)成功率，遠(yuǎn)低于一般藥物10%的研發(fā)成功率。自2000年以來，包括拜耳、禮來、葛蘭素史克、默沙東、輝瑞等33家公司表示，已經(jīng)在研發(fā)阿爾茨海默病的新藥方面投資超過6000億美元，僅2017年的投資就達(dá)714億美元。

制藥業(yè)巨頭輝瑞，在2018年年初宣布，將停止目前所有的阿爾茨海默病和帕金森病的新藥開發(fā)，在未來幾個月里裁撤300人。

這讓全球市場對阿爾茨海默病藥物開發(fā)的信心跌落，最明顯的是資本市場的冷淡。資本希望能有看得見的回報(bào)，相比阿爾茨海默病，針對癌癥的新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)更受投資機(jī)構(gòu)的青睞。

盡管腫瘤藥物的研發(fā)費(fèi)用也高達(dá)十幾億美元，但因?yàn)橥悬c(diǎn)明晰，研制成功率高，商業(yè)回報(bào)可期。阿爾茨海默病的藥物研發(fā)不僅成本高，而且前期治療靶標(biāo)的選擇就是難題，選定靶標(biāo)后的藥物開發(fā)需要經(jīng)歷漫長的時間，在臨床層面則因?yàn)槭巧窠?jīng)性疾病，觀察期和樣本數(shù)量相比癌癥，增加了數(shù)十倍量級。

臨床的人數(shù)和時間增加，對應(yīng)著真金白銀的投入。

暨南大學(xué)新藥研究所所長王玉強(qiáng)，曾在上世紀(jì)90年代初在美國硅谷的一家醫(yī)藥公司從事藥物研究與開發(fā)。他所在團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了美金剛治療阿爾茨海默病的臨床前研究，獲得了美國FDA的臨床研究批件，直接推動了治療中重度至重度阿爾茨海默病型癡呆的藥物——美金剛的誕生。

王玉強(qiáng)解釋，對于現(xiàn)有阿爾茨海默病的患者來說，可及的藥物都是基于“延緩病情進(jìn)展”這一治療前提的。和以腫瘤本身為靶標(biāo)的治療型藥物相比，不是進(jìn)展和停止或者治愈的差別，往往是進(jìn)展快與慢的區(qū)別。“在阿爾茨海默病目前的治療方式中，療效需要通過比較來看，同樣一組患者，用藥和使用安慰劑的發(fā)病進(jìn)展情況不同，就證明藥物是有延緩病情的作用?！?/p>

對于阿爾茨海默病的治療，可以理解為高血壓、糖尿病這樣的慢性病，控制病情、延緩病情，延長患者生命期。

2005年回國后，王玉強(qiáng)很長時間都沒有再投入阿爾茨海默病藥物研發(fā)。“一來是目前為止我們對疾病最基本的發(fā)病機(jī)理不清楚，更重要的是臨床太難了?！痹诿澜饎偱R床試驗(yàn)時，因?yàn)闆]有量表、標(biāo)志物等，加上病程長、進(jìn)展慢，藥物療效往往數(shù)月不見成效。

王玉強(qiáng)向記者解釋，盡管在標(biāo)志物的獲取上，現(xiàn)在相比20年前有所完善，血液、腦脊液以及影像資料的獲取和判斷變得簡單了，可阿爾茨海默病的藥物研發(fā)主要依靠行為學(xué)和記憶力指標(biāo)，標(biāo)志物依舊是輔助參考指標(biāo)。

許鵬（化名）曾在一家知名藥企負(fù)責(zé)阿爾茨海默病藥物的開發(fā)，創(chuàng)業(yè)后也從事該領(lǐng)域研究。他表示，沒有一款藥物僅僅因?yàn)闃?biāo)志物或者影像學(xué)上的改善而獲批的。FDA過去一直在討論是不是依靠行為或者記憶作為標(biāo)準(zhǔn)太嚴(yán)苛，也在鼓勵研發(fā)人員參考標(biāo)志物，但后者始終只是參考?！鞍柎暮Ｄ〔皇呛唵蔚纳窠?jīng)學(xué)科，研究之難就在于沒有一項(xiàng)是決定性指標(biāo)，它是一個綜合性指標(biāo)?！?/p>

在臨床階段，阿爾茨海默病的試驗(yàn)變量也比腫瘤類疾病多。

有一種普遍認(rèn)知是，早期試驗(yàn)階段通常會用的小白鼠，不能模擬人腦的變化。“很多藥物在小白鼠身上能起作用，但是畢竟和靈長類動物大腦的復(fù)雜結(jié)構(gòu)不同，這也可能是諸多藥物進(jìn)入后期失敗的原因?！痹S鵬表示，目前沒有有效的措施來改善，即便以后通過轉(zhuǎn)基因改用猴子來做生物實(shí)驗(yàn)，成本也會難以承受。

另外，和腫瘤患者的招募相比，尋找足量的阿爾茨海默病患者入組并不容易。

“早期患者難意識，難篩查，難診斷。要在后期實(shí)驗(yàn)中找到合適的患者進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，就更難?！币晃唤o藥企提供阿爾茨海默病新藥臨床招募的人員向記者透露，“這家藥企需要尋找早期或者尚無明顯癥狀的阿爾茨海默病患者入組，如果把60歲以上的老人都找過來做一遍篩查是非常困難的，且成本很高。因?yàn)锳poE4攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)高，我們就想，先篩選一個地區(qū)所有ApoE4陽性的人，再找愿意去醫(yī)院就診的人入組。”

目前整個招募剛剛啟動，進(jìn)展速度不快，“阿爾茨海默病的患者不會買基因檢測產(chǎn)品，我們甚至想過，通過檢測結(jié)果，找到基因檢測產(chǎn)品購買者的上一輩，進(jìn)行目標(biāo)定點(diǎn)排查”。

風(fēng)險(xiǎn)高，進(jìn)展難，見效慢，使得阿爾茨海默病的藥物研究變得異常困難。

“中樞神經(jīng)領(lǐng)域的治療向來比其他疾病更難，所以像阿爾茨海默病的藥物開發(fā)，投資機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)投資方的熱情不高，我主動接觸的幾家公司，猶豫顧慮的態(tài)度居多?！焙驮S鵬一樣無奈的研究者不在少數(shù)。

王玉強(qiáng)也向記者表示，不少藥物的開發(fā)，從化合物到最后藥品商業(yè)化，往往是產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的成果。在國內(nèi)院校，阿爾茨海默病的課題很熱門，可要談到臨床開發(fā)、商業(yè)化，很多人都持觀望態(tài)度。

在阿爾茨海默病的賽道上，大家迫切需要一個好消息。Aducanumab的進(jìn)展，恰恰處在這樣一個時間點(diǎn)。對于同方向在研的藥企來說，Aducanumab的數(shù)據(jù)逆轉(zhuǎn)，讓他們有了繼續(xù)下去的勇氣。

全方位嘗試

過去百年間，科學(xué)家們不斷探索阿爾茨海默病的致病機(jī)制，誕生了神經(jīng)遞質(zhì)耗竭假說、膽堿能損傷假說、興奮性氨基酸毒性假說、免疫炎癥損害假說、氧化應(yīng)激假說、內(nèi)分泌失調(diào)假說等數(shù)十種不同機(jī)制的假說。

致病機(jī)制的復(fù)雜，意味著控制疾病的難度增加。馮艷輝解釋道：“大腦的復(fù)雜性使得神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新藥研發(fā)異常艱難，臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)極高，尤以阿爾茨海默病為最，臨床失敗率高達(dá)99.6%。阿爾茨海默病的最大難度是發(fā)病機(jī)制尚不明確，用于研究的動物模型都是模擬早發(fā)的、家族性的阿爾茨海默病，在臨床實(shí)踐中這類患者比較少。另外，阿爾茨海默病的臨床前期時間比較長，缺乏合理的研究手段。”

現(xiàn)在大多數(shù)人認(rèn)為，兩種蛋白集聚是阿爾茨海默病的元兇。一個是Aβ淀粉樣蛋白，在阿爾茨海默病患者大腦中達(dá)到異常水平、形成斑塊，聚集于神經(jīng)元中擾亂細(xì)胞功能。另一個則是Tau蛋白，累積到異常水平，在神經(jīng)元內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，阻塞神經(jīng)元的傳輸系統(tǒng)?？蛇@些蛋白質(zhì)是如何相互關(guān)聯(lián)的，到底是什么導(dǎo)致它們對大腦造成如此嚴(yán)重的破壞，還不清楚。

藥企將抗Aβ淀粉樣蛋白和抗Tau蛋白過度磷酸化，作為新藥研發(fā)的兩個思路，過去20年里，又以抗Aβ淀粉樣蛋白居多。只是伴隨著一家家藥企臨床試驗(yàn)的喊停，Aβ淀粉樣蛋白的賽道，成了藥企折戟重災(zāi)區(qū)，對于該假說的質(zhì)疑隨之而來。

2019年，Aducanumab臨床研究的反轉(zhuǎn)劇情，重燃了該假說的希望。

在今年3月份宣布終止臨床試驗(yàn)后，渤健對包含3285名患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在EMERGE的臨床試驗(yàn)中，接受高劑量（10 mg/kg）Aducanumab治療的患者，認(rèn)知能力評分與對照組相比顯著改善了23%。在ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，持續(xù)接受高劑量Aducanumab治療的部分患者的認(rèn)知能力也得到了提高，這些患者在認(rèn)知和功能測試（如記憶、定向和語言）方面有顯著改善，可以更好地處理個人財(cái)務(wù)、做家務(wù)，甚至獨(dú)自出門旅行。

這一發(fā)現(xiàn)，讓渤健和衛(wèi)材決定重新啟動對Aducanumab的申請程序。

馮艷輝告訴記者，既往成功的藥物主要是兩大類，一類是基于膽堿酯酶抑制劑，主要起到提高突觸間隙的乙酰膽堿的濃度，改善臨床癥狀的作用，可用于阿爾茨海默病的全程治療;一類是NMDA受體拮抗劑，主要作用于谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，可用于中重度至重度阿爾茨海默病。

目前在研新藥主要作用于抗Aβ淀粉樣蛋白和抗Tau蛋白過度磷酸化兩個主要發(fā)病因素，和既往藥物不同的是，既往藥物主要是用于改善癥狀，疾病的致病基礎(chǔ)依然存在，所以疾病持續(xù)進(jìn)展。而目前的藥物從根本上針對病因，可以更早期干預(yù)，延緩疾病的進(jìn)程。

簡單理解，如果以患者Aβ淀粉樣蛋白數(shù)量打比方，多奈哌齊、美金剛這樣藥物是讓原本100的患者，緩慢積累到120，不服用藥物的患者積累可能達(dá)到150的水平。新藥物則是將患者100的數(shù)量降低到了80，甚至更低值。盡管目前的有效性是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，更多人也期待有足夠多的數(shù)據(jù)來證明效果。

當(dāng)然，除了Aβ淀粉樣蛋白外，目前的阿爾茨海默病研究中，大家都在齊頭并進(jìn)驗(yàn)證不同靶標(biāo)的可能性，包括Tau蛋白、神經(jīng)炎癥和免疫等理論，以期擴(kuò)大研究范圍，提高研究效率。

王玉強(qiáng)告訴記者，他正在進(jìn)行美金剛二代的開發(fā)研究，并在國內(nèi)申報(bào)了臨床審批，“從1997年開始，我已經(jīng)在做美金剛的結(jié)構(gòu)改造，到現(xiàn)在已經(jīng)20多年了”。