梁銳烘，劉艷雯，曾慶思

馬爾尼菲藍狀菌病(Talaromycosis marneffeii，TSM)是由馬爾尼菲藍狀菌(Talaromyces marneffei，TM)感染所致的全身多系統(tǒng)播散性真菌性疾病，可累及肝、脾、骨髓、皮膚、淋巴及頭頸部等多個器官，其中肺臟是最常見的首發(fā)部位[1]。馬爾尼菲藍狀菌以往又稱為馬爾尼菲青霉菌，由于其分子生物學(xué)特性不同，2011年Samson等[2]將其從青霉菌屬中獨立出來并予以正式更名。TSM主要見于免疫功能缺陷或低下的人群。近年來，隨著獲得性免疫缺陷綜合征( acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者日益增多以及免疫抑制劑、腫瘤放化療和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用[3-5]，國內(nèi)外有關(guān)HIV陽性或陰性的免疫力低下人群合并TSM的胸部影像表現(xiàn)的病例報道逐年增加[6-8]，而對于免疫功能正?；蚪∪拗鞯腡SM胸部影像報道多為臨床個案或少數(shù)病例的分析[9-12]。本文回顧性分析本院18例免疫功能正常宿主的TSM患者的胸部CT、PET-CT和臨床資料，旨在提高對本病的認識及影像診斷水平。

材料與方法

1.病例資料

2010年2月-2019年1月在本院確診為TSM且免疫功能正常的患者共18例，其中男12例，女6例，年齡18～62歲，平均48歲。本組患者均無致免疫功能缺陷或低下的基礎(chǔ)疾病。

TSM的確診依據(jù)為病理活檢或體液培養(yǎng)，其中經(jīng)膿液培養(yǎng)6例，痰液培養(yǎng)4例，肺泡灌液洗3例，穿刺活檢2例，膿、痰液同時培養(yǎng)1例，支氣管鏡活檢和痰液培養(yǎng)1例，支氣管鏡活檢和膿液培養(yǎng)1例。

2.檢查方法

16例患者行胸部CT平掃及增強檢查，2例僅行胸部CT平掃。使用Siemens Definition AS 128層螺旋CT機。增強掃描自肘靜脈經(jīng)雙筒高壓注射器注入對比劑碘海醇(300 mg I/mL)，劑量1.1～1.2 mL/kg，注射流率3.0～3.5 mL/s。掃描參數(shù)：125 kV，自動mAs，螺距0.9，X線管旋轉(zhuǎn)速度為0.33 s/r，視野320 mm×320 mm，采集矩陣512×512，數(shù)據(jù)采集層厚0.625 mm，圖像重建層厚、層距均為2 mm，重建后數(shù)據(jù)傳送到工作站進行后處理。

5例同時使用GE Healtheare Discovery ST Hpower 60行PET-CT掃描，顯像劑為18F-FDG，注射劑量為4.44～5.55 MBq/kg(0.12～0.15 mCi/kg)。靜脈注藥40～60 min后進行顯像，分別得到 PET、CT及兩者的融合圖像，最后選取放射性濃聚程度最高的層面測量ROI的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUVmax)。

3.影像分析

所有患者的CT圖像由2位具有胸部影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師進行評價分析。分析內(nèi)容包括病灶的部位、范圍及表現(xiàn)形式(粟粒、結(jié)節(jié)、腫塊、實變影、小葉間隔增厚、空洞和支氣管擴張等)、肺門及縱隔淋巴結(jié)情況、骨質(zhì)破壞及修復(fù)情況。由兩位影像科醫(yī)師在PET-CT融合圖像上測量病灶的SUVmax。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

18例患者的主要臨床表現(xiàn)：咳嗽16例(88.9%)，發(fā)熱伴盜汗6例(33.3%)，胸悶伴胸痛9例(50.0%)，消瘦7例(38.9%)，全身皮膚包塊、皮疹、紅斑及潰瘍5例(27.8%)。實驗室檢查：白細胞數(shù)升高12例(66.7%)，中性粒細胞數(shù)升高14例(77.8%)，血沉升高16例(88.9%)，血紅蛋白降低16例(88.9%)；真菌(1-3)-β-D葡聚糖定量G試驗陰性13例(72.2%)。

2.影像學(xué)表現(xiàn)

患者均為兩肺為多發(fā)彌漫或散在病變，累及多個肺葉和/或肺段。表現(xiàn)為多發(fā)粟粒及小結(jié)節(jié)影(圖1a)7例(38.9%)，片狀實變影(圖2a)6例(33.3%)，腫塊及結(jié)節(jié)影(圖3a、b)3例(16.7%)，斑片及條索影2例(11.1%)；伴兩肺小葉間隔增厚(圖1c)7例(38.9%)；多發(fā)厚壁小空洞(圖1b)6例(33.3%)，其中位于左上肺2例(11.1%)、右上肺2例(11.1%)、兩肺散在分布2例(11.1%)；支氣管擴張4例(22.2%)；支氣管血管束增粗2例(11.1%)；右肺多發(fā)葉、段支氣管狹窄1例(5.6%)；左上肺毀損1例(5.6%)；胸腔積液8例(44.4%)，其中兩側(cè)胸腔積液4例(22.2%)；心包積液4例(22.2%)。伴骨質(zhì)溶骨性破壞(圖2b)7例(38.9%)，其中4例多發(fā)，3例單發(fā)；位于肋骨4例，鎖骨3例，胸骨2例，胸椎2例，肩胛骨1例。5例(27.8%)在治療過程中多次隨訪CT復(fù)查，可見原骨質(zhì)破壞區(qū)出現(xiàn)骨質(zhì)增生、修復(fù)改變(圖2c)，部分區(qū)域有骨痂形成，但椎體或其它部位新增骨質(zhì)破壞區(qū)，包括肋骨3例、胸椎2例、鎖骨2例、胸骨1例和肩胛骨1例。肺門、縱隔及鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大(圖4b)14例(77.8%)。1例縱隔淋巴結(jié)多發(fā)增大并累及食管和氣管，導(dǎo)致食管-縱隔瘺、氣管-縱隔瘺及縱隔與前胸壁間竇道形成。

5例PET-CT示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊或?qū)嵶冇埃?8FDG攝取均升高(圖4a)，SUVmax值為5.8～20.3，平均13.74±6.42。

討 論

馬爾尼菲藍狀菌(TM)是迄今所發(fā)現(xiàn)的惟一能使人類致病的雙相菌[13]，在25℃時呈青霉相(傳播相)，鏡下見典型帚狀枝和菌絲；在37℃時呈酵母相(致病相)，鏡下見光滑卵圓形孢子。TM通過呼吸道、消化道以及破損的皮膚侵入人體后，以具有致病力的酵母相感染宿主細胞。TSM好發(fā)于HIV陽性或陰性但免疫力低下的人群。近年來，TSM在免疫功能正常宿主中的發(fā)病率逐漸上升，但有關(guān)免疫功能正常TSM患者的影像表現(xiàn)的文獻報道極少。

圖1 女，24歲，咳嗽、胸痛伴消瘦4月余。a)CT顯示兩肺彌漫多發(fā)粟粒影，散在分布的磨玻璃密度影和實性小結(jié)節(jié)；b)CT顯示右上肺厚壁小空洞(箭)；c)CT顯示兩上肺局部小葉間隔增厚。 圖2 男，45歲，咳嗽、發(fā)熱伴胸痛20余天。a)CT顯示兩肺多發(fā)實變；b)CT骨窗圖像顯示右側(cè)第4肋骨破壞(箭)并軟組織內(nèi)積氣；c)治療后CT骨窗圖像顯示右側(cè)肋骨肋骨基本修復(fù)。

1.免疫功能正常者TSM臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)

TSM主要發(fā)生在東南亞和我國南部[14]，本組18例患者均為廣東或廣西人，與文獻報道相符合。有文獻報道HIV陽性TSM以青年男性為主，HIV陰性TSM以40歲左右中年人為主[5]，而本組病例年齡18～62歲，平均48歲，其中男性12例(66.7%)，推測免疫正常的TSM可能以中年男性多見，尚需大樣本資料證實。文獻報道機體免疫狀態(tài)不同，TSM的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果也有所不同[15]。健康宿主感染TM后引起全身嚴重炎癥反應(yīng)；表現(xiàn)為反復(fù)高熱、持續(xù)的白細胞及中性粒細胞顯著增高，伴血沉顯著增高，導(dǎo)致嚴重進行性消耗如體重下降、嚴重低蛋白血癥等[16]。本組病例臨床表現(xiàn)以咳嗽(占88.9%)、發(fā)熱(33.3%)、消瘦(38.9%)為主；伴白細胞(66.7%)、中性粒細胞(77.8%)、血沉升高(88.9%)及血紅蛋白減低(88.9%)。可見免疫功能正常的TSM是一種似惡病質(zhì)的損耗嚴重的感染性疾病，機體反應(yīng)強烈。皮膚損害是免疫功能正常TSM的臨床特征之一，主要與宿主體內(nèi)特異性體液免疫聚集中性粒細胞釋放溶酶清除TM引起的化膿性反應(yīng)有關(guān)[16-17]，本組出現(xiàn)5例(27.8%)，主要表現(xiàn)為全身大小不一皮膚包塊、皮疹、紅斑及潰瘍；以胸腹、四肢、背部、頸部多見。(1,3)-β-D葡聚糖定量檢測陽性有助于深部真菌感染的診斷，有學(xué)者報道一組大樣本HIV陽性合并TSM行(1,3)-β-D葡聚糖定量檢測，陰性率為21.95%[18]。而本組18例免疫功能正常TSM患者行(1,3)-β-D 葡聚糖定量檢測，13例陰性，陰性率為72.2%，表明其陰性率可能高于HIV陽性TSM。

2.免疫功能正常宿主TSM的胸部影像特征

圖3 女，27歲，全身多發(fā)性皮疹、潰瘍1月余。a)CT顯示左上肺腫塊伴兩肺散在結(jié)節(jié)影；b)增強掃描縱隔窗示左上肺腫塊不均勻強化，其內(nèi)見片狀低密度影；c)病理圖鏡下示肺泡腔內(nèi)大量組織細胞，胞漿大量菌樣顆粒，體積小，呈空泡狀或臘腸狀，偶見橫隔孢子樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)纖維化伴大量炎細胞浸潤(×400，HE)。圖4 女，48歲，咳嗽、胸痛1月余。a) PET-CT顯示右上肺實變影，SUVmax值約20.3； b) PET-CT顯示隆突下可見腫大淋巴結(jié)。

本組所有病例均為兩肺發(fā)病，具體特征如下：①多發(fā)散在或彌漫性病變，累及多個肺葉和肺段，病灶常為多形態(tài)并存。②以多發(fā)粟粒及小結(jié)節(jié)影(38.9%)、片狀實變影(33.3%)多見，腫塊伴結(jié)節(jié)影(16.7%)、斑片及條索影(11.1%)少見，這與黃雙雙等[12]認為病灶以斑片浸潤或腫塊影為主不同，可能與其研究樣本量較少有關(guān)。此外文獻[7]報道AIDS并TSM患者肺部病灶以單純的粟粒影(48.1%)多見，片狀實變影少見(13.5%)，而本組研究中不僅實變影多見，而且粟粒影常夾雜、合并散在磨玻璃密度和/或?qū)嵭缘慕Y(jié)節(jié)影，上肺多于下肺，部分沿支氣管血管束分布，未見單純粟粒影病例，此征象為免疫功能正常者與HIV陽性者的不同點之一。③肺間質(zhì)性病變多見(50%)，以小葉間隔增厚及支氣管血管束增粗為主，以往文獻中均未見支氣管血管束增粗的報道，而本組有2例出現(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)其中1例是因縱隔淋巴結(jié)病變累及食管、氣管，導(dǎo)致食管-縱隔瘺、氣管-縱隔瘺，致使縱隔內(nèi)炎癥累及廣泛，累及兩側(cè)肺門旁的支氣管血管束時表現(xiàn)為明顯增粗。④空洞性病變多見(33.3%)，以單肺多發(fā)厚壁小空洞為主，且分布部位多見于上肺尖、后段(66.7%)。與余成成等[17]報道的AIDS合并TSM的空洞表現(xiàn)相符，表明單側(cè)上肺多發(fā)厚壁小空洞可能是TSM肺炎的特點；此外，本研究中病灶內(nèi)小空洞常呈聚集性，筆者推測聚集性小空洞是免疫正常TSM的另一特點。⑤氣管性病變少見(27.8%)，其中支氣管擴張少見。在以往的文獻中，無論是HIV陽性[7,19]或是HIV陰性[1]但免疫低下者，支氣管擴張的發(fā)生率均較低，本組僅4例出現(xiàn)。筆者從影像表現(xiàn)和病史上分析這4例是在支氣管擴張的基礎(chǔ)上合并了TM的感染，并非TM感染所造成支氣管擴張；或者說因為支氣管擴張的存在，使患者更容易出現(xiàn)TSM。氣管狹窄更少見，本組僅見1例，表現(xiàn)為右中下肺氣道壁增厚、阻塞，與國外文獻報道相符[20]。推測患者吸入TM后因重力因素在氣道內(nèi)種植、播散。⑥兩肺門、縱隔及鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大常見(77.8%)，縱隔淋巴結(jié)分布以氣管隆突下(7區(qū))為主，與文獻報道一致[19]。提示此處可能為TM大量繁殖的中轉(zhuǎn)站；增強掃描顯示12例患者(12/14)的腫大淋巴結(jié)密度均勻、無壞死；而2例(2/14)淋巴結(jié)呈中心壞死的厚壁環(huán)形強化，邊緣模糊，部分融合，壞死區(qū)可相互交通。⑦肺毀損極罕見，本組僅1例，以往文獻亦未見報道。筆者推測原因可能為未能在疾病早期明確診斷而延誤治療導(dǎo)致的疾病晚期表現(xiàn)，嚴重者可突破胸腔而表現(xiàn)為反復(fù)膿胸[11]；或因為患者以往存在肺毀損病史，在其基礎(chǔ)上并發(fā)TM感染。由于病例數(shù)較少，有待進一步研究。⑧漿膜腔積液多見，包括胸腔積液(44.4%)及心包積液(22.2%)，而AIDS合并TSM出現(xiàn)胸腔積液少見[7,21]，提示TSM侵犯漿膜更多見于免疫功能正常者。⑨骨質(zhì)破壞(38.9%)多見，表現(xiàn)為溶骨性破壞伴周圍軟組織腫脹，為免疫功能正常者TSM全身化膿性反應(yīng)之一。溶骨性病變只見于免疫功能正?；颊?，最常見的部位是椎骨和股骨、肋骨[22,23]。本組出現(xiàn)骨質(zhì)破壞7例，4例多發(fā)，3例單發(fā)，以肋骨、鎖骨及胸椎破壞多見，與文獻報道基本相符。在治療中行CT隨訪，筆者發(fā)現(xiàn)71.4%患者骨質(zhì)破壞區(qū)出現(xiàn)骨質(zhì)增生、修復(fù)，而同時其它部位可新增骨質(zhì)破壞區(qū)，呈游走性、反復(fù)性骨質(zhì)破壞-骨質(zhì)修復(fù)的特點。筆者發(fā)現(xiàn)這種可逆性溶骨性破壞在以往文獻中均未提及，其與惡性骨腫瘤不斷進展、侵襲的不可逆性骨質(zhì)破壞不同，可作為免疫功能正常TSM與其它惡性腫瘤所致溶骨性破壞的鑒別特征之一。⑩肺部病灶在PET-CT上表現(xiàn)為18FDG攝取明顯升高，本組5例患者兩肺病灶的SUVmax為5.8～20.3，平均為13.74±6.42；表明受到TM侵犯的宿主，細胞增殖、代謝旺盛，糖酵解活動增加，機體損耗較高。

3.鑒別診斷

本病絮語以下基本鑒別。①肺結(jié)核：繼發(fā)性肺結(jié)核好發(fā)部位為兩上肺尖、后段以及兩下肺背段，典型病灶可見樹芽征及煙花征[24]，淋巴結(jié)鈣化及環(huán)形強化；粟粒性結(jié)核呈三均勻分布[25]，近肺尖區(qū)病灶較多。②肺癌：可見典型分葉、毛刺，支氣管截斷或扭曲、僵硬。③肺黏膜相關(guān)淋巴瘤：胸膜下腫塊或?qū)嵶儯吳?，?nèi)見支氣管擴張及血管造影征[26]。④其它常見真菌感染：支擴及空洞更常見，典型病灶邊緣見暈征，內(nèi)見半月征及空洞分隔征[27]。

綜上所述，免疫功能正常者TSM胸部病灶常以多形態(tài)并存，累及多個肺葉、肺段，CT表現(xiàn)主要為兩肺多發(fā)粟粒、結(jié)節(jié)、腫塊或片狀實變影，常伴小葉間隔增厚、厚壁小空洞、淋巴結(jié)腫大及漿膜腔積液；多伴骨質(zhì)破壞，且破壞區(qū)可有骨質(zhì)增生、修復(fù)改變。雖然影像表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但也具有一定特征性，再結(jié)合SUVmax明顯升高、臨床及實驗室指標(biāo)的檢查，應(yīng)考慮到TSM的可能性，并及時進行真菌培養(yǎng)或活檢以明確診斷。