石玉鑄， 郝新民

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoie-ticstem cell transplantation，allo-HSCT)是治療白血病、淋巴瘤和其它惡性血液病及免疫學(xué)疾病的有效措施，但是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生顯著影響了其治療作用，其中移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的發(fā)生是導(dǎo)致造血干細(xì)胞移植失敗的最主要原因之一[1]。目前對(duì)于異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GVHD的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道非常少見(jiàn)。筆者回顧性分析12例血液病患者allo-HSCT術(shù)后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的MRI表現(xiàn)，旨在提高對(duì)本病的診斷水平，為臨床治療提供幫助。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2013年6月-2017年12月北京陸道培醫(yī)院血液腫瘤中心臨床診斷為allo-HSCT后中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性移植物抗宿主病(GVHD)的12例患者的臨床及影像資料。其中男8例、女4例，年齡3～51歲，中位年齡15歲；急性淋巴細(xì)胞白血病6例，急性髓系白血病3例，T淋巴母細(xì)胞瘤1例，骨髓異常增生綜合征1例，再生障礙性貧血1例。主要臨床表現(xiàn)：言語(yǔ)不清5例，其中2例伴有眼顫，1例出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀，1例伴有雙側(cè)聽(tīng)力下降；3例出現(xiàn)視物模糊、失明和凝視表現(xiàn)，其中2例合并有抽搐、間斷意識(shí)喪失；1例為8癲癇發(fā)作伴部分記憶喪失；3例無(wú)明顯臨床癥狀。12例患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)cGVHD的發(fā)病時(shí)間為移植術(shù)后5～37個(gè)月，中位數(shù)為10個(gè)月。

2.檢查方法

使用GE Signa HD 3.0T超導(dǎo)磁共振儀和8通道頭線圈。掃描序列和參數(shù)：橫軸面液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列T1WI(TR 2000 ms，TE 17 ms)和T2WI(TR 7800 ms，TE 145 ms)、橫軸面FSE T2WI(TR 4100 ms，TE 126 ms)及橫軸面EPI序列DWI(TR 6000 ms，TE 90 ms，b=0、1000 s/mm2)，層厚5 mm，間隔1 mm，激勵(lì)次數(shù)2～4，視野24 cm×24 cm。增強(qiáng)掃描常規(guī)采用橫軸面T1WI，對(duì)比劑使用Gd-DTPA，注射流率2.5 mL/s，劑量0.1 mmol/kg。

3.圖像分析

由2位有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師分別對(duì)MRI圖像進(jìn)行分析，主要觀察內(nèi)容包括病灶分布、形態(tài)和信號(hào)特點(diǎn)，對(duì)存在分歧的病例，經(jīng)共同討論后達(dá)成一致意見(jiàn)。

結(jié) 果

1.病灶分布

本組12例患者均以白質(zhì)受累為主，主要分布于深部、皮層下及側(cè)腦室周圍的腦白質(zhì)區(qū)域，其中3例同時(shí)伴有小腦及深部核團(tuán)受累，1例腦干受累。本組所有患兒胼胝體均未見(jiàn)受累，9例患者伴有不同程度的腦萎縮改變。

2.病灶形態(tài)

病灶累及皮層下白質(zhì)，呈弧形、U型、腦回樣及條狀(圖1a)；累及小腦者呈小團(tuán)片狀(圖1b)；累及深部及側(cè)腦室周圍白質(zhì)，呈對(duì)稱或不對(duì)稱分布、大片狀和/或團(tuán)片狀(圖2)；累及深部灰質(zhì)團(tuán)塊及腦干者多呈小斑片狀或小細(xì)條形(圖3、4)。

3.信號(hào)特點(diǎn)

累及白質(zhì)、小腦和腦干的病灶，在T1WI上呈等或稍低信號(hào)，在T2WI上呈等或高信號(hào)，在FLAIR序列T2WI上呈等或高信號(hào)，2例病灶表現(xiàn)為“核心+暈環(huán)”征；在DWI上部分位于深部及皮層下白質(zhì)的病灶呈高信號(hào)，其它病灶呈等信號(hào)，2例病灶可見(jiàn)“暈環(huán)”征；增強(qiáng)后1例病灶呈帶有小缺口的環(huán)狀強(qiáng)化，表現(xiàn)為“開(kāi)環(huán)”征(圖5)。

討 論

目前，allo-HSCT已成為治療造血系統(tǒng)疾病的重要方法之一，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，移植后并發(fā)癥也受到廣泛關(guān)注。有研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是引起移植相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和死亡的主要原因之一[2]，可占同種異體造血干細(xì)胞移植后并發(fā)癥的9%～14%[3]。

GVHD是指異基因移植物供者的免疫活性細(xì)胞(主要為T細(xì)胞)識(shí)別受者組織相容性抗原，并對(duì)其細(xì)胞進(jìn)行免疫攻擊，導(dǎo)致受者全身性組織損傷的一種疾病，臨床上依據(jù)其發(fā)病時(shí)間，術(shù)后100天以內(nèi)或以后發(fā)病者分別稱為急性(acute GVHD，aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD，cGVHD)。aGVHD主要發(fā)生于皮膚、腸道和肝臟，而cGVHD可發(fā)生于大部分器官。然而，對(duì)GVHD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者文獻(xiàn)報(bào)道并不多[4-6]。如何能對(duì)allo-HSCT后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)cGVHD進(jìn)行早期準(zhǔn)確診斷，指導(dǎo)臨床早期采取相應(yīng)的治療措施，具有重要的臨床意義。

目前，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中樞神經(jīng)系統(tǒng)cGVHD主要有以下3種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)臨床表現(xiàn)：腦血管疾病、脫髓鞘疾病和免疫反應(yīng)性腦炎[7]。腦血管疾病主要表現(xiàn)為腦梗死、腦出血和腔隙綜合征；脫髓鞘疾病相關(guān)表現(xiàn)可類似于急性脫髓鞘性腦脊髓炎或多發(fā)性硬化癥；免疫性腦炎，則需要通過(guò)組織活檢來(lái)明確診斷[8]。

本組患者主要以腦白質(zhì)受累為主，當(dāng)病灶累及皮層下白質(zhì)時(shí)，多表現(xiàn)為弧形、U型、腦回樣及條狀，累及深部白質(zhì)者呈對(duì)稱(或不對(duì)稱)分布的大片狀和(或)團(tuán)片狀病灶，累及小腦內(nèi)白質(zhì)呈團(tuán)片狀，累及腦干及深部核團(tuán)者則呈小條形病灶。累及白質(zhì)、小腦和腦干的病灶，在T1WI上呈等或稍低信號(hào)，在T2WI上呈等或高信號(hào)，在T2-FLAIR序列上呈等或高信號(hào)，部分病灶可見(jiàn)“核心+暈環(huán)”征象；DWI上部分累及深部及皮層下白質(zhì)病灶呈高信號(hào)，其它病灶則呈等信號(hào)，部分累及深部白質(zhì)的病灶可見(jiàn)“暈環(huán)”征；增強(qiáng)后1例病灶呈帶有小缺口的環(huán)狀強(qiáng)化，表現(xiàn)為“開(kāi)環(huán)”征。筆者認(rèn)為，以上MRI表現(xiàn)的病理機(jī)制如下：①血管周圍或(及)血管壁內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)所致的血管炎，造成腦血管周圍的血腦屏障破壞，甚至導(dǎo)致血管壁壞死、血管腔破壞；②類似于多發(fā)性硬化樣的脫髓鞘改變[9-10]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性GVHD累及深部和皮層下白質(zhì)區(qū)時(shí)，MRI釓劑增強(qiáng)后可見(jiàn)點(diǎn)狀及曲線樣強(qiáng)化區(qū)域，本組病例中未見(jiàn)此征象[9]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，造血干細(xì)胞移植后可并發(fā)腦膜移植物抗宿主病，MRI釓劑增強(qiáng)后顯示幕上及幕下腦膜均可見(jiàn)點(diǎn)狀及曲線樣強(qiáng)化改變[11]。本組所有患者胼胝體均未見(jiàn)受累及。

圖1 再生障礙性貧血患者，男，15歲，行allo-HSCT術(shù)后30個(gè)月，全身皮膚呈皮革樣改變，血壓間斷升高。a)T2-FLAIR序列顯示雙側(cè)額葉皮層下有弧形、U型和條狀高信號(hào)灶；b)顱底層面T2-FLAIR序列，顯示左側(cè)小腦內(nèi)有類圓形高信號(hào)灶。 圖2 急性淋巴細(xì)胞白血病患者，男，10歲，行allo-HSCT術(shù)后8個(gè)月，無(wú)明顯臨床癥狀。T2-FLAIR序列顯示雙側(cè)額頂葉深部腦白質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)呈對(duì)稱分布的大片狀高信號(hào)區(qū)。 圖3 急性淋巴細(xì)胞白血病患者，男，3歲，allo-HSCT術(shù)后8個(gè)月，言語(yǔ)不清。T2-FLAIR序列顯示雙側(cè)額頂葉見(jiàn)深部白質(zhì)區(qū)內(nèi)有多發(fā)團(tuán)片狀高信號(hào)灶，非對(duì)稱分布。 圖4 急性髓系白血病患者，女，48歲，行allo-HSCT術(shù)后22個(gè)月，無(wú)明顯臨床癥狀。T2-FLAIR序列顯示腦干內(nèi)多發(fā)細(xì)小條形高信號(hào)灶。 圖5 急性髓系白血病患者，男，4歲，allo-HSCT術(shù)后11個(gè)月，視物模糊，偶伴有失明。a)T2-FLAIR序列顯示雙側(cè)顳枕葉深部白質(zhì)內(nèi)有呈非對(duì)稱分布的多發(fā)團(tuán)片狀病灶，中心呈稍低信號(hào)，周圍有高信號(hào)環(huán)繞，呈“核心+暈環(huán)”征；b)DWI序列上病灶表現(xiàn)為“暈征”；c)增強(qiáng)掃描顯示病灶表現(xiàn)為帶有小缺口的環(huán)形強(qiáng)化，即“開(kāi)環(huán)”征。

本組9例患者伴有不同程度的腦萎縮樣改變，表現(xiàn)為幕上腦室擴(kuò)大、腦溝腦裂增寬，以腦皮質(zhì)萎縮為著，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相同，考慮為移植后長(zhǎng)期應(yīng)用激素類及環(huán)孢素類藥物有關(guān)[12]。

本組患者的主要臨床表現(xiàn)為言語(yǔ)不清、眼顫，共濟(jì)失調(diào)、視物模糊、失明、凝視、抽搐、癲癇及間斷意識(shí)喪失等，與其它造血干細(xì)胞移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)相似，無(wú)明顯特殊癥狀。本組患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)cGVHD相關(guān)癥狀距移植術(shù)的時(shí)間間隔為5～37個(gè)月，中位間隔時(shí)間為10個(gè)月，其是否為造血干細(xì)胞移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性GVHD的好發(fā)時(shí)間范圍，有待進(jìn)一步研究。

造血干細(xì)胞移植后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)cGVHD主要應(yīng)與進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(progressive multifocalleukencephalopathy，PML)進(jìn)行鑒別：后者是一種罕見(jiàn)的中樞系統(tǒng)脫髓鞘病變，由多瘤病毒種屬中的JC 病毒在體內(nèi)激活所致。在接受免疫抑制治療的血液病造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植術(shù)后患者并發(fā)PML 的報(bào)道近年來(lái)呈現(xiàn)增多趨勢(shì)，其原因可能與新型強(qiáng)力免疫抑制藥物的廣泛應(yīng)用有關(guān)[13]，MRI表現(xiàn)為雙側(cè)腦白質(zhì)區(qū)非對(duì)稱分布圓形或橢圓形病灶，一般多發(fā)且遠(yuǎn)離腦室周圍，好發(fā)于頂枕葉皮質(zhì)下白質(zhì)內(nèi)，且有逐步融合增大的趨勢(shì)；病灶在T1WI上呈低信號(hào)，T2WI上呈高信號(hào)，T2-FLAIR序列上呈高信號(hào)，無(wú)占位效應(yīng)，增強(qiáng)后多數(shù)病灶不強(qiáng)化[14-15]。

綜上所述，MRI是發(fā)現(xiàn)血液病異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性移植物抗宿主病的有效手段，對(duì)本病的診斷及鑒別診斷具有重要價(jià)值，有利于指導(dǎo)臨床制訂最佳治療方案。