林曉婉，劉貝貝 ，孫 立，馬 麗，任 鵬 綜述 郭文治 審校

七氟烷是全身麻醉中最常用的吸入麻醉劑之一，它的藥理特點(diǎn)是血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，麻醉誘導(dǎo)迅速，作用時(shí)間短暫，蘇醒迅速而完全，且對(duì)氣道刺激小，具有獨(dú)特的芳香氣味，因而被廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科及嬰幼兒全身麻醉。胎兒在母體妊娠末期及嬰幼兒出生后最初幾年是人類大腦快速發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，易受多種因素影響，如環(huán)境刺激、應(yīng)激、藥物等[1]。近年來研究表明，七氟烷對(duì)發(fā)育期大腦具有一定神經(jīng)毒性，可能影響大腦后期發(fā)育及認(rèn)知功能[2]。2016年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)提出警告：妊娠末3個(gè)月孕婦或3歲以下兒童在手術(shù)中重復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間(>3 h)使用包括七氟烷在內(nèi)的全麻藥和鎮(zhèn)靜藥可能會(huì)影響胎兒及兒童的大腦發(fā)育[3]。2017年FDA發(fā)布通告正式將上述警告加入全麻藥和鎮(zhèn)靜藥的藥品標(biāo)簽說明。這提醒廣大醫(yī)師及家長(zhǎng)在孕婦及嬰幼兒身上使用這些藥物時(shí)應(yīng)衡量利弊，選擇最合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，制定合適的手術(shù)方案[4]。但在多種情況下，全麻藥及鎮(zhèn)靜藥的使用難以避免，因此近年來眾多基礎(chǔ)和臨床科研人員對(duì)此展開了大量研究。

1 七氟烷全身麻醉可能對(duì)發(fā)育期大腦產(chǎn)生不良影響

1.1 對(duì)神經(jīng)損害作用的相關(guān)基礎(chǔ)研究 在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)新生小鼠暴露于一定濃度(>2%)的七氟烷一定時(shí)間(>2 h)，可造成小鼠青年期空間記憶能力損傷，對(duì)新環(huán)境適應(yīng)能力下降，且該改變?cè)谝欢ǚ秶鷥?nèi)成濃度與時(shí)間依賴性[2, 5, 6]。在另一項(xiàng)基礎(chǔ)研究中，接受七氟烷麻醉的小鼠表現(xiàn)出顯著的記憶損害，且年齡越小，在隨后的水迷宮測(cè)試中表現(xiàn)越明顯。這也證明了小鼠在生命早期接受七氟烷暴露將導(dǎo)致成年期空間記憶損害，且重復(fù)暴露間隔時(shí)間越短，缺陷越明顯[7]。同時(shí)，文獻(xiàn)[6]發(fā)現(xiàn)七氟烷暴露將造成遠(yuǎn)期海馬區(qū)功能缺陷，降低海馬區(qū)突觸后膜致密物質(zhì)-95(postsynaptic density-95，PSD-95)表達(dá)。而Zhou等[8]發(fā)現(xiàn)出生后7 d小鼠接受2.3%七氟烷暴露6 h可檢測(cè)到海馬區(qū)神經(jīng)元活化天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containing aspartate-specific proteases-3，Caspase-3)表達(dá)增多而神經(jīng)源性一氧化氮合酶(neuronal NOS，nNOS)表達(dá)降低，表明七氟烷可造成小鼠海馬區(qū)神經(jīng)組織病理性改變、凋亡及降低nNOS水平。

總之，七氟烷的神經(jīng)毒性作用在多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，其損傷小鼠空間記憶能力可能是其損傷海馬區(qū)神經(jīng)元，造成海馬區(qū)神經(jīng)元病理改變、凋亡等的結(jié)果，且在一定范圍內(nèi)成濃度和時(shí)間依賴性。

1.2 對(duì)神經(jīng)損害作用的相關(guān)臨床研究 基礎(chǔ)研究關(guān)于七氟烷對(duì)大腦可能產(chǎn)生神經(jīng)損害作用結(jié)論較為肯定，而臨床研究仍有一定的不確定性，主要因?yàn)榕R床研究的混雜因素較多及其他局限性所致，如手術(shù)、疾病、患者自身狀態(tài)、疼痛等均可能對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生影響。在Fan等[9]的一項(xiàng)研究中，93例接受七氟烷全麻的兒科患者根據(jù)麻醉時(shí)間被分為3組(<1 h、1～3 h、≥3 h)，對(duì)比該3組患兒術(shù)后認(rèn)知功能改變，結(jié)果顯示暴露時(shí)間≥3 h組術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)的發(fā)生率顯著高于其他兩組，表明長(zhǎng)時(shí)間的七氟烷暴露可促進(jìn)小兒POCD的發(fā)生，七氟烷對(duì)發(fā)育期大腦具有一定不良影響。然而，最近正在進(jìn)行的另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)似有不同的結(jié)果。其中GAS試驗(yàn)(general anaesthesia compared to spinal anaesthesia trial，GAS)中期結(jié)果表明，沒有證據(jù)顯示與區(qū)域阻滯相比嬰兒接受小于1 h的七氟烷麻醉會(huì)增加2歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育副作用的風(fēng)險(xiǎn)[10]，而PANDA試驗(yàn)(pediatric anesthesia and neurodevelopment assessment, PANDA)顯示3歲前接受七氟烷麻醉的患兒在 8 歲和15 歲兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，與其雙胞胎兄弟/姐妹相比，無神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)差異[11]。這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均在一定程度上表明短時(shí)間的早期七氟烷暴露具有一定的安全性。但考慮到受試者大多來自于擁有比普通人經(jīng)濟(jì)條件更好一些的家庭，從而擁有豐富的環(huán)境條件[12]，這在一定程度上影響了試驗(yàn)結(jié)果。鑒于臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，更多的研究還有待繼續(xù)。

2 七氟烷對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)損害作用的可能機(jī)制

七氟烷對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)損害作用的機(jī)制尚未十分明了，既往許多研究提示其可能同時(shí)通過幾種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)損害作用。

2.1 細(xì)胞凋亡 在七氟烷相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，觀察組織微觀結(jié)構(gòu)均可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元凋亡[2, 5, 8, 13]，但造成神經(jīng)元凋亡的相關(guān)機(jī)制各不相同，包括外源性細(xì)胞凋亡及內(nèi)源性細(xì)胞凋亡[14, 15]等，提示細(xì)胞凋亡是七氟烷毒性的微觀表現(xiàn)，而微觀結(jié)構(gòu)的病理性改變最終促進(jìn)了個(gè)體行為學(xué)改變。有關(guān)七氟烷引起細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步探究。

2.2 神經(jīng)炎性反應(yīng) 有研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷暴露后海馬區(qū)神經(jīng)元腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的表達(dá)水平上升[16]，這說明七氟烷的神經(jīng)毒性作用與其激活神經(jīng)炎性反應(yīng)有關(guān)。而膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)中具有重要作用，有研究表明七氟烷可激活小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路進(jìn)而提高炎性反應(yīng)因子如IL-6、TNF-α等的表達(dá)水平[17, 18]。另外，七氟烷還可通過JAK/STAT信號(hào)通路抑制新生小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和膠原纖維素酸性蛋白的表達(dá)[19]，因而膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)及相關(guān)神經(jīng)炎性反應(yīng)可能在七氟烷的神經(jīng)損害作用中發(fā)揮重要作用。

2.3 Tau蛋白磷酸化 Hu等[20]發(fā)現(xiàn)，出生后7 d小鼠接受3%七氟烷麻醉6 h，其海馬神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)蛋白排列紊亂，麻醉后1 d及7 d組，其tau蛋白mRNA表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，同時(shí)Ser404及Ser396位點(diǎn)磷酸化的tau蛋白水平也顯著升高。不難推理，tau蛋白磷酸化與七氟烷所致神經(jīng)毒性具有一定相關(guān)性。Tao等[21]的研究不僅證實(shí)了七氟烷可提高海馬神經(jīng)元tau蛋白磷酸化水平，同時(shí)還可激活糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)，提高IL-6水平，降低PSD-95水平，而在tau基因敲除小鼠中未觀察到上述改變，提示tau蛋白磷酸化在七氟烷的神經(jīng)毒性中具有重要作用。

2.4 與七氟烷相關(guān)的信號(hào)通路 七氟烷的神經(jīng)毒性作用涉及多種信號(hào)通路：(1)下調(diào)過氧化物酶增生物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)表達(dá)從而促進(jìn)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)七氟烷誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[22]；(2)通過PI3K/Akt信號(hào)途徑導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡[23]；(3)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起ERK磷酸化受抑制等[24]。

2.5 其他 既往研究證實(shí)，七氟烷具有激動(dòng)γ-氨基丁酸A受體(γ-Aminobutyric acid，GABA)和抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)的特性，而當(dāng)大腦處于快速發(fā)育期時(shí)GABA受體是興奮性的，此時(shí)應(yīng)用七氟烷引起神經(jīng)元凋亡顯著，可能與其作用于GABA和NMDA受體影響神經(jīng)興奮性相關(guān)。Wang等[25]研究了特殊位置和含特殊亞單位的NMDA受體在七氟烷所致神經(jīng)毒性中的作用，發(fā)現(xiàn)突觸內(nèi)含NR2A亞單位的NMDA受體活化以及突觸外含NR2B亞單位的NMDA受體抑制均可緩解七氟烷的神經(jīng)毒性作用。以上均表明特殊受體在七氟烷神經(jīng)損害作用中具有一定作用，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步探究。

3 可能的預(yù)防和保護(hù)措施及其潛在作用機(jī)制

3.1 合適的氧濃度 在一項(xiàng)研究中，生后7 d小鼠分別接受2、4、6 h的七氟烷麻醉，同時(shí)分別以21%和30%氧氣為載體氣體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是否具有額外的氧氣供給，新生小鼠接受長(zhǎng)時(shí)間的七氟烷麻醉暴露都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)凋亡和遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙。但通入30%氧氣可以相對(duì)緩解神經(jīng)凋亡且改善遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙[26]，這可能與適當(dāng)?shù)难鯘舛饶芨纳平M織氧供、促進(jìn)神經(jīng)元代謝、保持細(xì)胞活力有關(guān)。

3.2 環(huán)境富集 后天豐富的環(huán)境刺激可緩解七氟烷所致神經(jīng)毒性以及學(xué)習(xí)記憶能力受損[12]，相反，社會(huì)疏離和富集剝奪可加重神經(jīng)行為學(xué)損傷[27]。這可能與大腦神經(jīng)發(fā)育的特性有關(guān)，豐富的環(huán)境刺激可促進(jìn)大腦神經(jīng)發(fā)育，進(jìn)而彌補(bǔ)發(fā)育期七氟烷暴露所致的神經(jīng)元損害，這同時(shí)也提醒我們后天學(xué)習(xí)的重要性。

3.3 相關(guān)藥物對(duì)七氟烷神經(jīng)損害作用的影響 右美托咪啶作為一種新型鎮(zhèn)靜藥，可引起患者類似生理性及可喚醒的睡眠，且具有一定鎮(zhèn)痛作用，常于全麻時(shí)做輔助藥物，具有一定的麻醉保護(hù)作用。然而Lee等[28]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶并不能直接減輕七氟烷誘導(dǎo)神經(jīng)損傷，鑒于它能提供一定的麻醉深度和鎮(zhèn)痛效果，其表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)作用可能是由于“節(jié)約麻醉藥”效應(yīng)，而不是損傷保護(hù)效應(yīng)。

另有研究表明，α硫辛酸[23]、N-花生四烯酸乙醇胺類似物N-硬脂酰-L-酪氨酸[29]可以緩解七氟烷所致神經(jīng)細(xì)胞凋亡及認(rèn)知功能障礙。而促紅細(xì)胞生成素可通過EPOR-ERK1/2-NRF2/BACHL信號(hào)通路對(duì)七氟烷所致原代小鼠皮層神經(jīng)元凋亡起保護(hù)作用[30]。

綜上所述，七氟烷作為臨床最常用的吸入麻醉劑之一，其表現(xiàn)出的發(fā)育期神經(jīng)毒性日漸受到關(guān)注。近年來展開的研究提示七氟烷對(duì)發(fā)育期大腦具有神經(jīng)毒性作用，可引起海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡等病理改變，進(jìn)而引起遠(yuǎn)期空間記憶能力受損，而七氟烷對(duì)成年小鼠神經(jīng)毒性作用不顯著。另外相關(guān)臨床試驗(yàn)在一定程度上證實(shí)了七氟烷的安全性，這使得家長(zhǎng)們不必過于擔(dān)憂。而七氟烷神經(jīng)毒性涉及多種機(jī)制，包括多種通路、受體、細(xì)胞凋亡等，但確切的機(jī)制尚未十分明了。盡管基礎(chǔ)研究證實(shí)了七氟烷對(duì)發(fā)育期大腦具有神經(jīng)毒性作用，但是在某些情況下，尤其是面臨生命威脅時(shí)，手術(shù)與麻醉不可避免，因此尋求防治七氟烷造成的神經(jīng)毒性損傷的藥物及措施具有重大意義，相關(guān)研究初現(xiàn)成果，但還需進(jìn)一步探索。