柳云婷，劉 敏，李 強，姚 瑋，王玉平，郭慶紅，關(guān)泉林，周永寧

1.蘭州大學第一醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學甘肅省胃腸病重點實驗室； 3.蘭州大學第一醫(yī)院急診科； 4.蘭州大學第一醫(yī)院腫瘤外科

胃黏膜腸上皮化生(intestinal metaplasia，IM)是指由于胃黏膜長期慢性炎性損傷導致正常上皮細胞被腸型上皮細胞取代，進而出現(xiàn)杯狀細胞、潘氏細胞及吸收上皮細胞的一種病理形態(tài)學改變，被認為是胃癌癌前病變[1]。Correa級聯(lián)即慢性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-惡性腫瘤是目前認可的胃癌發(fā)生的主要模式[2]。近年來，隨著胃癌疾病預防的研究深入，學者們對于IM有了進一步的認識，雖然早期的研究人員提出胃癌來自胃中的“腸化”腺體，但目前尚不清楚IM是胃癌的直接前體還是僅僅是高癌癥風險的標志。日本的一項研究表明，IM是腸型胃癌發(fā)生的唯一條件[3]。亦有研究表明，腸化生者發(fā)生胃癌的相對風險為健康人的10～20倍。目前，IM的診治尚存在爭議，國內(nèi)亦缺乏相應的診療指南?！皹O限點”觀點認為，IM有可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展的“不可逆轉(zhuǎn)點”，即當慢性胃炎發(fā)展為IM時，根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)治療對于胃癌的預防作用消失[4]。IM的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素共同參與的結(jié)果，明確其發(fā)病機理并采取積極有效的防治措施，可能成為胃癌預防的關(guān)鍵。

1 IM的危險因素

炎癥是胃癌患者病程中最常并存的病理過程，持續(xù)的炎癥反應導致感染者喪失胃黏膜的正常結(jié)構(gòu)，胃腺體及特殊細胞消失，后期常伴隨IM及異型增生甚至癌變的出現(xiàn)。此外，炎癥可誘發(fā)應激反應和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能反饋，通過影響機體糖代謝而進一步構(gòu)成炎癥-應激-高血糖-炎癥惡性循環(huán)，最終影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展[5]。故IM的發(fā)生與多種導致胃黏膜慢性炎癥的因素有關(guān)。年齡、性別、吸煙、飲酒、飲食習慣、H.pylori感染、胃癌家族史、胃食管反流病、維生素D缺乏等多種因素可能共同參與IM的發(fā)生、發(fā)展。2017年寧夏地區(qū)一項研究[6]表明，年齡(≥55歲)與IM的發(fā)病呈正相關(guān)，且隨著年齡增長，發(fā)生IM的危險性也隨之升高。吸煙、飲酒、喜食辛辣、油炸食品、高鹽飲食、腌制咸菜等生活習慣也增加了IM的發(fā)生率。這可能與長期炎癥因素刺激使得胃黏膜壁細胞脫落，胃黏膜正常結(jié)構(gòu)破壞，不僅導致慢性炎癥反應的發(fā)生，且增加了機體對致癌原的易感性有關(guān)。此外，該研究還證實，吃水果≥3次/周、食用枸杞制品≥3次/周為IM的保護性因素。水果蔬菜中富含大量的維生素C，維生素C是一種較好的抗氧化劑，可通過減少氧自由基的生成，對抗致癌物質(zhì)。而枸杞多糖成分抗基因突變、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體免疫力、抵抗病毒及感染等多種生物活性功能，已在近代藥理學研究中得到證實。IM發(fā)病率的性別差異目前尚存在爭議，有大型隊列研究[7]發(fā)現(xiàn)，中度和重度IM在男性患者中比在女性患者中更常檢測到，年齡≥50歲胃潰瘍患者更容易發(fā)生IM，但單因素分析發(fā)現(xiàn)，男性與女性IM總體發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。低維生素D水平是胃腺癌發(fā)生的危險因素，SINGH等[8]研究表明，維生素D不足和維生素D缺乏在不完全性IM患者中比健康受試者更常見，維生素D不足比維生素D缺乏更普遍，由此推測維生素D缺乏可能在胃腺癌相關(guān)癌前病變的形成中起一定作用。1994年世界衛(wèi)生組織在觀察研究的基礎(chǔ)上將H.pylori定為胃癌Ⅰ類致癌物[9]。H.pylori感染主要在胃癌的起始階段，在胃黏膜病變早期，與H.pylori感染有關(guān)的胃黏膜上皮細胞發(fā)生過度凋亡與增殖，細胞增殖加速上皮更新，促進胃黏膜腺體萎縮和腸化的形成[10]。日本一項大型多中心研究[11]通過對2 455例患者研究發(fā)現(xiàn)，IM在H.pylori感染者中患病率為43.1%，陰性患者中患病率為6.2%，H.pylori陽性患者IM的患病率在<30歲的患者中為8.9%，在≥60歲的患者中為57.1%，故IM與H.pylori密切相關(guān)。然而韓國一項小型隊列研究[12]通過對46例患者進行胃液檢測以探索胃液pH值、萎縮性胃炎、腸上皮化生和H.pylori感染之間的關(guān)系，結(jié)果顯示,H.pylori的感染率與萎縮性胃炎和IM無統(tǒng)計學相關(guān)性，該研究結(jié)果與上述研究結(jié)果的差異性可能與研究人群的大小及地域差異有關(guān)。膽汁反流性胃炎是由過量十二指腸胃反流引起的化學性胃病。膽汁酸反流減弱胃黏膜屏障功能，引起H+彌散增加，而導致的胃黏膜慢性炎癥，病理上常表現(xiàn)為黏膜炎癥、腸化、胃小凹增生、IM、異型增生甚至癌變。常麗麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膽汁反流可造成胃黏膜各種損傷，男性和女性之間膽汁反流高峰年齡、相關(guān)危險因素、內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)有一定的差距。遺傳因素同樣是導致IM的重要因素之一，有胃癌家族史的人群發(fā)生IM的風險較普通人群更高，因此臨床工作中調(diào)查患者有無胃癌家族史對評估IM的發(fā)生率具有重要的意義[14]。目前IM機制尚不明確，H.pylori感染、飲食習慣、吸煙、飲酒等危險因素已被大量試驗研究證實，但IM在年齡、性別等方面的差異尚存在爭議，需進一步研究探討。

2 與胃癌的相關(guān)性研究

IM在解剖學上分為局限性病變和彌漫性病變。如果黏膜病變局限于胃的1個區(qū)域，則稱為局限性IM，如果涉及胃的2個以上區(qū)域則稱為廣泛性IM。組織學上，IM分為完全型和不完全型。完全型IM(I型)由具有成熟的吸收細胞、杯狀細胞和刷狀緣的小腸黏膜上皮取代胃黏膜上皮，不完全型IM(Ⅱ型)分泌唾液黏蛋白，組織學上類似于結(jié)腸上皮細胞，在分化的不同階段具有柱狀“中間”細胞，且無刷狀緣[15]。日本一項有關(guān)H.pylori感染患者腸型胃癌的風險指數(shù)評估研究[3]表明，癌癥患者中IM的發(fā)生率明顯高于對照組。在胃癌風險指數(shù)中，IM的存在是與日本腸型胃癌發(fā)展相關(guān)的唯一標準。CORREA于1975年提出了一種胃癌發(fā)生的模型[2]，認為腸型胃癌是胃黏膜漸進性改變的結(jié)果，以慢性胃炎為起點，其次為多灶性萎縮性胃炎和IM，該模型于1988年和1992年更新為正常胃黏膜→淺表性胃炎(后來改名為非萎縮性胃炎)→多灶性萎縮性胃炎，無IM→完全型IM→不完全型IM→低度異型增生→高級別不典型增生→浸潤性腺癌[16]。目前Correa級聯(lián)反應已逐漸被學者們認可并被認為是腸型非賁門癌的常規(guī)進展路程，而H.pylori感染則是觸發(fā)級聯(lián)反應的關(guān)鍵因素。一項包括整個歐洲、亞洲和拉丁美洲的24項觀察性研究的系統(tǒng)評價[17]表明，在14項橫斷面研究中，13項報道稱不完全IM的患病率在胃癌中顯著高于其他胃病變。在10項隨訪研究中，6項發(fā)現(xiàn)不完全IM與隨后的胃癌風險之間存在顯著相關(guān)性。根據(jù)這項全面的概述，大多數(shù)科學證據(jù)支持將IM分類為胃癌風險預測因子。然而，在臨床實踐中，病理學家通常不區(qū)分不同類型的IM。因為不完全IM和完全型IM可以共存，使得這種區(qū)別可能難以實現(xiàn)[18]。此外，有學者發(fā)現(xiàn)，IM發(fā)生胃癌的風險與腸化部位及程度有關(guān)。相比局限于胃竇的IM，累及賁門、胃小彎的IM及彌漫性胃黏膜累及的IM具有更高的胃癌風險[19]。

3 IM的診斷

目前，內(nèi)鏡是許多國家篩查早期胃癌及癌前病變的首選方法，但普通白光內(nèi)鏡檢查(white light imaging，WLI)對IM診斷的靈敏度非常低，并且單獨的WLI也不能用于確定IM的程度和范圍。因此,IM的診斷仍以病理診斷為金標準。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，多種新型內(nèi)鏡技術(shù)尤其是圖像增強內(nèi)鏡(image-enhanced endoscopy，IEE)的應用使得胃黏膜IM的檢出率明顯提高，為疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供了有力保證。目前,IEE包括窄帶成像內(nèi)鏡(narrow-band imaging，NBI)、智能電子分光技術(shù)(flexible spectral imaging colour enhancement，F(xiàn)ICE)、藍激光成像(blue laser imaging，BLI)、聯(lián)動成像(linked color imaging，LCI)等。研究[20]表明，相比于白光內(nèi)鏡，胃鏡下LCI診斷IM具有較高的病理符合率，可行性高，應用價值高，值得臨床推廣。該研究對128例患者進行WLI和LCI檢查，并與病理診斷結(jié)果進行比較，結(jié)果顯示用于胃IM的WLI和LCI的診斷率分別為19.0%和91.4%。WLI診斷IM準確率為23.7%，LCI為84.2%。LCI有望成為常規(guī)內(nèi)鏡檢查中檢測胃腸上皮化生的新型診斷工具。NBI又稱為電子染色內(nèi)鏡，是一種全新的內(nèi)鏡成像診斷技術(shù)，它是利用濾光器過濾掉WLI光源中的寬帶光譜，利用藍光、綠光的窄帶光譜觀察病變部位，同時可結(jié)合放大功能以增強黏膜層的微觀結(jié)構(gòu)及毛細血管的可視度[21]。有學者[22]前瞻性地分析了窄帶成像與放大內(nèi)鏡(NBI-ME)在實時檢查中評估癌前病變的診斷性能。該研究將59例患者通過NBI-ME進行檢查，并于胃竇、胃體、胃角切跡等部位分別進行組織活檢，內(nèi)鏡檢查與活檢結(jié)果對比顯示NBI-ME診斷IM準確度為80.2%，靈敏度為80.43%，特異性為80%。該研究還發(fā)現(xiàn)，NBI-ME在診斷萎縮性胃炎、異型增生等癌前病變中也顯示出較高的準確度、靈敏度和特異性，尤其是在診斷異型增生時顯示出91.1%的準確度、83.3%的靈敏度和91.81%的特異性。NBI-ME是評估癌前病變有價值的工具，但這種方法尚待標準化，且對操作者的培訓和專業(yè)知識具有較高的要求。FICE能夠顯著提高毛細血管形態(tài)的對比度和清晰度，對淺表贅生物微血管形態(tài)改變及紋理進行可視化分析，且同時具有內(nèi)鏡圖像染色效果，因此稱之為“電子染色”。KIKUSTE等[23]使用FICE對126例年齡>50歲的患者行內(nèi)窺鏡檢查和組織學檢查，結(jié)果顯示IM診斷靈敏度、特異性、準確度分別為71%、87%、86%。該方法簡便實用，可用于普通人群的疾病篩查。BLI是近年來內(nèi)鏡檢查中的一項新技術(shù)，該技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡可以清楚地顯示病灶黏膜微血管和微腺管的結(jié)構(gòu)形態(tài)，有利于判斷病變性質(zhì)及病理特點。首都醫(yī)科大學進行的一項病例對照研究[24]顯示，在320例患者中，169例經(jīng)放大內(nèi)鏡聯(lián)合藍激光成像(ME-BLI)診斷存在IM，其中156例經(jīng)病理學證實存在不同程度IM，151例患者經(jīng)ME-BLI診斷為非IM。應用ME-BLI對于IM胃黏膜診斷的靈敏度、特異性、準確度、陽性預測值及陰性預測值分別為100%、92.07%、95.94%、92.31%、100%。目前，各種內(nèi)鏡技術(shù)對于IM診斷差異性尚缺乏大型臨床研究，且由于經(jīng)濟、技術(shù)等限制，各種新型內(nèi)鏡技術(shù)尚未得到有效推廣及實施。

4 IM的治療

盡管IM作為胃癌癌前病變可導致患者的癌變風險升高的觀點已被普遍認可，臨床尚缺乏對IM特異性的治療措施。IM是多種致病因素共同作用的結(jié)果，其中H.pylori感染被認為是觸發(fā)Correa級聯(lián)反應的始動因素。因此，根除H.pylori治療成為IM乃至胃癌預防的關(guān)鍵一步。臨床研究[25-26]表明，抗H.pylori治療能夠改善胃黏膜腺體的萎縮程度，降低胃癌發(fā)生風險。但亦有研究[27-29]證實，一旦H.pylori胃炎進展到晚期癌前病變，根除H.pylori治療預防胃癌發(fā)生的作用就會減弱，甚至不能阻止IM繼續(xù)進展為胃癌。盡管根除H.pylori治療對于胃癌的預防作用存在很大爭議，許多專家共識及指南仍將根除H.pylori作為預防癌變的重要手段。且建議H.pylori的篩查和治療應該早期進行，尤其在胃癌的高風險受試者和地方性高危地區(qū)應更加重視。

有證據(jù)表明非甾體類抗炎藥在胃癌過程中可能具有預防性質(zhì)。學者們發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除治療和塞來昔布[一種選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑]治療8～12周后萎縮性胃炎、IM和低度不典型增生等癌前病變消退，并提出選擇性COX-2抑制劑對于胃癌的預防作用可能與誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖和血管生成有關(guān)[30-31]。國內(nèi)亦有學者[32]證實，采用根除H.pylori聯(lián)合塞來昔布治療能有效逆轉(zhuǎn)長期存在的IM或控制IM進展。但目前NSAIDs對于癌前病變尤其是IM的保護性作用機制尚不明確，需進一步的臨床試驗來闡述。

SIPPONEN等[33]早在2002年就提出，胃癌的發(fā)生率在男性與女性之間存在明顯差異，男性高發(fā)是一種全球存在的現(xiàn)象，在胃癌高發(fā)和低發(fā)人群中相似，而女性只有在絕經(jīng)年齡之后，胃癌發(fā)生率才顯著增高。學者們由此推測，性激素(雌激素)在女性胃癌發(fā)生過程中可能起到潛在的保護作用。有報道顯示，絕經(jīng)后使用激素替代療法的女性和用雌激素治療前列腺癌的男性其胃癌發(fā)生的風險比例下降[34-35]。他莫昔芬是最常用的外源性雌激素藥物與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在臨床上廣泛用于乳腺癌的治療。近年來，他莫昔芬降低胃癌發(fā)生率的研究得到廣泛關(guān)注。2014年一項對433例乳腺癌術(shù)后≥6個月接受內(nèi)鏡下胃十二指腸鏡檢查(EGD)的女性患者的胃鏡活組織評估分析結(jié)果顯示，他莫昔芬使用(≥3個月)與IM風險降低相關(guān)，與未服用他莫昔芬的患者相比，他莫昔芬的使用也與改善的IM評分相關(guān)。該研究表明，他莫昔芬可以降低IM癌變的風險[36]。但也有報道顯示，他莫昔芬不僅與胃癌發(fā)生率的降低無關(guān)，甚至有可能增加患癌風險。目前雌激素對于胃癌的保護作用機制尚不明確，他莫昔芬治療胃癌前病變能否降低胃癌發(fā)生風險尚有待進一步研究證實。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，內(nèi)鏡檢查及治療在胃部疾病診療中的作用越來越突出，內(nèi)鏡下胃黏膜切除術(shù)(EMR)與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)廣泛應用于早期胃癌的治療。但目前尚無關(guān)于IM內(nèi)鏡下治療的共識指南。由于萎縮性胃炎和IM患者胃癌風險增加，歐洲胃腸內(nèi)鏡學會于2012年發(fā)布了與這些人群有關(guān)的監(jiān)測指南。該指南建議每隔3年對患有廣泛性萎縮性胃炎或胃IM的患者進行內(nèi)鏡監(jiān)測。如果發(fā)現(xiàn)異型增生早期胃癌，則盡早行內(nèi)鏡下治療[37]。由于腸化生型胃癌發(fā)生率的區(qū)域性差異，廣泛的胃鏡篩查不僅對內(nèi)鏡醫(yī)師的技能和設備的供應具有較高的要求，且容易造成資源的浪費，因此有學者嘗試構(gòu)建基于生物學標記的風險分層，用于識別高風險個體和預測患胃癌的風險，以便將有限的胃鏡檢查資源分配給高風險個體。胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、PGⅡ、PGⅠ/Ⅱ比例、抗H.pylori抗體IgG和胃泌素-17(G-17)等血清學標志有可能在癌前病變胃癌風險預測中扮演重要角色[38]。