張 偉， 李華軍

大連醫(yī)科大學 1.微生物學教研室； 2.微生態(tài)學教研室,遼寧 大連 116044

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種革蘭陰性菌，在胃上皮中定植[1]。這種細菌初次被分離出來時，曾被誤認為是假單胞菌。1982年澳大利亞學者Robin Warren和Barry Marshall通過分離培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)此菌為幽門彎曲菌，并因此獲得了2005年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。后來細菌的名字被更改為H.pylori。

H.pylori是人類最常見的細菌感染之一，全世界約50%的人口感染。通常，H.pylori感染發(fā)生在兒童時期，在未提供適當治療的情況下，在整個生命中H.pylori將持續(xù)存在。一些研究表明，兒童可以通過接觸母親口中受污染的胃液而感染H.pylori，這是孩子感染H.pylori的主要來源[2-4]。

H.pylori的傳播大約在58 000年前來自東非，后來發(fā)展成許多具有不同致病性的H.pylori菌株。一般來說，H.pylori感染的流行程度因年齡、地區(qū)、種族和社會經(jīng)濟狀況而有所不同。H.pylori的感染率在發(fā)展中國家為50.8%，在發(fā)達國家為34.7%[2]，在不同地理區(qū)域的感染率各不相同。許多研究表明，人類是H.pylori的主要宿主，其傳染源主要是人[2-3]。H.pylori除了在人類胃部定植外，還可以在人類的牙菌斑和唾液中存活，故傳播主要是通過口腔、胃腸道等消化道途徑來完成。另外，在水中也發(fā)現(xiàn)H.pylori的存在，證明H.pylori感染也可通過水傳播。事實上，除了人類，H.pylori也可以在羊、貓等動物的胃中存活，也可以在其他一些動物的奶中存活。H.pylori可能是所有已知細菌中最具有傳染性的細菌之一，H.pylori與多種胃腸道疾病密切相關，如慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜相關B細胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT)、萎縮性胃炎和胃腺癌等，也可能與某些腸道外疾病有關，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血、心血管疾病和糖尿病等。

但是越來越多的研究結(jié)果表明，H.pylori的存在也可能對人體有益，如與完全無H.pylori定植的個體相比，H.pylori定植的兒童發(fā)生過敏性哮喘、過敏性鼻炎和特異性皮炎的發(fā)病風險明顯降低。因此有研究認為，H.pylori不能單純地歸類為致病菌或正常菌群，認為它是一種“共生細菌”[3]。

近年來，隨著高通量測序技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)除了H.pylori外還存在著其他細菌，胃部存在著一定的微生態(tài)系統(tǒng)[4]。H.pylori感染后可以影響胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的微生態(tài)平衡性，進而可能會引起微生物菌群和(或)局部甚至全身免疫系統(tǒng)的變化，從而導致H.pylori相關疾病的發(fā)生與發(fā)展。另外，口腔也是一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，尤其是具有獨特的生物膜結(jié)構(gòu)的菌斑。口腔中唾液、牙菌斑、黏膜都可以成為H.pylori的聚集地，定植于口腔的H.pylori與口腔其他微生物菌群相互影響，改變口腔微生態(tài)系統(tǒng)的平衡，促進口腔或口腔外疾病的發(fā)生、發(fā)展。

下面，本文就H.pylori與人體微生態(tài)系統(tǒng)(如胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)、口腔微生態(tài)系統(tǒng)等)及其與人類相關疾病的關系作一概述。

1 H.pylori的介紹

1.1H.pylori的生物學H.pylori是一類革蘭氏染色陰性，彎曲成弧形、S形或海鷗狀的微需氧菌，菌體一端有4～6根帶鞘鞭毛，運動活潑。H.pylori營養(yǎng)要求較高，原代培養(yǎng)通常需要3～6 d甚至更長的時間才能形成針尖狀半透明的小菌落。

H.pylori尿素酶豐富，可迅速分解尿素釋放氨，是鑒定該菌的主要依據(jù)之一。H.pylori在尿素酶的幫助下，將尿素分解成二氧化碳和氨。氨進一步中和胃酸，這有利于H.pylori在胃黏膜上皮中的移動及順利進入胃黏膜上層。H.pylori穿透胃上皮，進而在胃上皮中定居。H.pylori還有一些使其在胃上皮中成功定植的致病因素，包括細菌的形狀、極性鞘鞭毛、移動性、趨化性和黏附性等[5]。除此之外，H.pylori的致病物質(zhì)還包括與毒力增強有關的侵襲因子和毒素，如細胞毒素相關基因A(CagA)、空泡毒素A(VacA)、外炎癥蛋白A(OipA)、十二指腸潰瘍促進基因A(dupA)、唾液酸結(jié)合黏附素(SabA)和血型抗原結(jié)合黏附素(BabA)等[6]。值得關注的是，針對毒力因子基因(vacA、cagA、cagE、oipA、babA2、babB和iceA)的普遍性研究表明，這些被認為或確認為是H.pylori毒力標志的基因和H.pylori感染的臨床結(jié)果有較大的差異[7-8]。實際上，H.pylori感染后所致疾病的臨床結(jié)局不是單一的某個因素的作用結(jié)果，而是細菌毒力因子、宿主免疫反應和胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)平衡之間復雜的相互作用的結(jié)果，僅僅研究和觀察H.pylori的毒力因子有時可能是不夠全面的。

1.2H.pylori-胃黏膜感染的免疫機理一般來說，機體對病原體的免疫反應可分為先天性免疫反應和適應性免疫反應。H.pylori是先天性免疫反應和適應性免疫反應的激活者。定植在胃黏膜中的H.pylori可以觸發(fā)固有的宿主防御機制，包括NOD1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR9，從而激活胃上皮細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和巨噬細胞[9]。樹突狀細胞和巨噬細胞被激活后，可以產(chǎn)生細胞因子，包括IL-6、IL-10、IL-12、IL-18和IL-8等[24]。

Th1/Th2細胞比例的變化是理解黏膜適應性免疫和炎癥的重要概念。H.pylori所激發(fā)的細胞因子譜顯示，感染H.pylori的胃黏膜是以Th1為主的宿主免疫應答，這與樹突狀細胞和巨噬細胞分泌的IL-12、IL-18和TNF-α等促進炎癥的細胞因子的表達有關。許多研究表明，H.pylori在Th17細胞參與下刺激IL-17的產(chǎn)生。IL-17進一步誘導IL-8的表達，導致中性粒細胞的募集[10]。H.pylori還可引起強烈的特異性全身及黏膜IgG和IgA抗體反應，但其感染所產(chǎn)生的體液免疫反應并不是保護性的。另外，也有研究表明，H.pylori可以誘導調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)反應，以避免宿主的先天性和適應性免疫防御系統(tǒng)，進而維持長期的胃黏膜定植。

H.pylori具有很強的免疫逃避能力。H.pylori感染通常發(fā)生在兒童期，如果不接受抗生素治療，這種狀況可持續(xù)一生[11]。盡管H.pylori鞭毛蛋白可以在受感染的患者中誘導抗鞭毛蛋白抗體，但是因為它不被Toll樣受體5(TLR-5)所識別，人體的免疫系統(tǒng)并不能消除H.pylori的定植。

2 H.pylori與人體微生態(tài)系統(tǒng)的關系

2.1H.pylori與胃內(nèi)微生態(tài)的關系胃一直被認為是無菌的，特別是它的高酸環(huán)境。胃被認為是細菌生長的“不毛之地”，直到H.pylori被鑒定出來?，F(xiàn)在，隨著胃內(nèi)其他微生物菌群的不斷發(fā)現(xiàn)，胃和它的微生態(tài)系統(tǒng)(由H.pylori和非H.pylori細菌構(gòu)成)被認為是兩個不同的“器官”，它們共享同一個地方，相互影響。事實上，胃黏膜的微觀結(jié)構(gòu)，如黏液層和腔內(nèi)容物等，也會影響局部菌群，反之亦然。H.pylori感染與胃和非胃疾病的發(fā)生、發(fā)展呈正相關，也有呈負相關。疾病的發(fā)展往往與慢性炎癥反應有關。除此之外，現(xiàn)在越來越清楚的是H.pylori還通過改變胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)來誘發(fā)宿主因素的變化。

惡劣的胃環(huán)境，如胃部的快速蠕動、低pH值和高膽汁酸濃度等，曾被認為是限制胃內(nèi)微生物群復雜性的關鍵因素。 但是，隨著宏基因組學和高通量基因測序技術(shù)在微生物學中的應用，人們逐漸認識到胃內(nèi)微生物群落的多樣性和復雜性。目前認為胃內(nèi)約有100余種細菌群，包含5 種優(yōu)勢菌門，分別是擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門、放線菌門和變形菌門，優(yōu)勢菌屬有羅氏菌屬、梭桿菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬、奈瑟菌屬、乳酸菌屬、普氏菌屬、卟啉單胞菌屬等。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，健康成人的胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)中的菌門權(quán)重大小、菌屬數(shù)量等有很大差異，原因可能要考慮各種不同的影響因素，如地域的跨度、文化的不同、飲食習慣的差異，還與被研究人群的年齡和性別、檢測樣本的方法、抗生素的使用情況、是否患有其他疾病等有關。

關于H.pylori對胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的影響，仍然存在一些爭議。在菌門水平上，比較H.pylori陽性與H.pylori陰性樣本，胃內(nèi)微生物菌群的多樣性和/或均質(zhì)性都無明顯差異。同樣，在H.pylori感染的小鼠模型中，急性和慢性H.pylori感染均未改變小鼠胃內(nèi)微生態(tài)菌群的質(zhì)量、數(shù)量和豐度[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)，當H.pylori變?yōu)槲竷?nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的主導時，在H.pylori陽性和H.pylori陰性受試者的胃活組織檢查中，可以觀察到胃內(nèi)微生物菌群的微小差異[13]。與以上研究不同的是，也有研究表明，H.pylori的存在顯著降低了胃內(nèi)微生物群的多樣性[14]，并通過增加變形菌、螺旋體和梭桿菌的相對豐度來改變微生物菌群，同時減少放線菌、擬桿菌和厚壁菌門的細菌。THORELL等[15]研究也得出了相似的結(jié)果，指出低水平H.pylori的受試者中放線菌、擬桿菌和厚壁菌展現(xiàn)為高豐度。這種差異可能是由于受試者之間的差異，因為胃內(nèi)微生物群似乎對飲食和生活方式等外在因素更敏感，同卵雙生子的相關分析也表明了這一點[16]。

實驗性接種H.pylori進入成年的恒河猴群體中，并未影響他們胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)中的微生物群落、數(shù)量、結(jié)構(gòu)和豐度，而感染的幼年小鼠胃內(nèi)微生物群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)卻發(fā)生了改變[17]。因此，研究者們提出了一個新的假設：在生命中，獲得H.pylori的不同時間點是胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生差異的一個重要因素。比較H.pylori陽性與H.pylori陰性兒童，研究者觀察到他們胃內(nèi)微生物菌群的多樣性和構(gòu)成上存在明顯差異。與成人相比，無論兒童H.pylori是什么狀態(tài)(H.pylori陽性或陰性)，胃內(nèi)微生物菌群的多樣性和群落組成方面都與成年人存在較大差異[18]。這種兒童感染H.pylori與成年人感染H.pylori后胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的差異，可能的原因是早期(即兒童期)獲得H.pylori可能會通過誘導改變胃內(nèi)的局部微環(huán)境來塑造自身的微生物組。其中，H.pylori的尿素酶在塑造微生物組方面起到了至關重要的作用。尿素酶分解胃內(nèi)的尿素產(chǎn)生氨和碳酸氫鹽。它們除了改變胃的pH值外，這些化合物還可以作為其他細菌的基質(zhì)，這有利于其他微生物菌落的定植，如氮還原菌。

此外，H.pylori誘導的胃pH升高也有利于一些菌群向胃部遷移。實際上，這些遷徙而來的菌群原本通常是局限于腸道內(nèi)的，如擬桿菌和梭桿菌。H.pylori對胃酸分泌的影響取決于所誘導的胃炎類型[19]。如果以胃竇炎為主，胃酸分泌就增多，而如果以胃體炎為主，胃酸分泌將減少。因此，兩種情況下的微生物菌群的易位可能是不同的，由此所組成的胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)也是不同的。事實上，胃酸過多會增加胃內(nèi)的微生物多樣性，且它與胃腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關[20]。而當pH增加時，胃黏液層的黏度降低，使得其他微生物更容易定植于胃上皮細胞，但是卻不增加微生物組的多樣性。

另外，H.pylori的毒力因子對胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)中微生物群的影響有一些相互矛盾的報道。一個來自人體胃黏膜活組織檢查的研究表明，與CagA陰性人群相比，CagA陽性人群的胃內(nèi)微生物群不存在顯著差異[21]，由CagA介導的促炎細胞因子的產(chǎn)生和增加似乎對胃內(nèi)微生物組的多樣性無影響。盡管如此，由于該研究中的樣本量較小(n=10)，因此可能需要在較大的樣本中重新評估CagA對微生物群的影響。相反地，在CagA表達的轉(zhuǎn)基因果蠅模型中，CagA完全可以改變宿主胃腸道微生物菌群[22]。

H.pylori是胃中一個復雜微生態(tài)系統(tǒng)的微生物菌群的一部分，它與其他微生物菌群的相互作用共同影響著宿主的健康狀況，尤其是影響宿主對某些疾病的反應。H.pylori已被認為是胃腺癌發(fā)生最相關的微生物因素，但是研究者們?nèi)哉J為H.pylori感染所致的胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的變化與其發(fā)生密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，正常人群與胃腺癌人群的胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的菌群構(gòu)成比例、多樣性和豐度差異顯著[23]。一些研究表明，胃腺癌人群的胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的組成菌群有更高的多樣性[24]，也有研究認為，胃腺癌人群的微生物菌群的多樣性降低了[25]，這一看似矛盾的研究結(jié)果卻反映出了H.pylori確實對胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生了顯著影響。在胃內(nèi)微生物菌群的豐度方面，研究發(fā)現(xiàn)，在胃腺癌的人群中存在一些新出現(xiàn)的或豐度顯著增加的細菌，如假單胞菌屬、硝酸鹽還原酶菌、毛螺菌科、L.coleohominis、硝化螺旋菌門等[25]，這些細菌可能直接或間接參與胃腺癌的發(fā)生、發(fā)展。例如，假單胞菌屬的基因組DNA可以通過某種機制轉(zhuǎn)移至人類體細胞中，進而上調(diào)原癌基因的表達，對胃腺癌的發(fā)生起到促進作用[26]；硝酸鹽還原酶菌可以通過其產(chǎn)生的硝酸鹽還原酶在胃內(nèi)生成亞硝酸鹽，增加氮亞硝基化合物的合成，促進胃腺癌的發(fā)生[27]；在這些H.pylori感染情況下豐度有所增加的細菌群落中，毛螺菌科似乎展現(xiàn)了與上述細菌所不同的對機體的保護作用，研究表明，毛螺菌科可以減少艱難梭菌的定植，降低腸道炎癥和腸癌的發(fā)生[25]。當然，除了以上的細菌，還發(fā)現(xiàn)了胃腺癌人群中胃內(nèi)某些細菌的豐度明顯低于正常人群，如卟啉單胞菌屬、奈瑟菌屬、TM7、蟲草菌屬等[25]。另外，在H.pylori對宿主的影響方面，早期獲得的H.pylori對于胃內(nèi)微生物群的影響非常值得深入研究，因為這些早期定植的H.pylori通過改變微生態(tài)系統(tǒng)的平衡從而可能決定宿主的終身免疫狀況，進而決定了一些系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展[28]。

2.2H.pylori與口腔微生態(tài)及口腔疾病的關系很長時間內(nèi)，人們一直認為胃是H.pylori生存的唯一環(huán)境，但自從口腔中發(fā)現(xiàn)并分離出H.pylori以來，很多研究證明，唾液、菌斑及齦溝液也可以培養(yǎng)出H.pylori，而且經(jīng)過“標準的三聯(lián)療法”治療后，已經(jīng)不能從胃黏膜中被檢出，卻仍可在口腔內(nèi)檢測到H.pylori，提示口腔可能是胃部H.pylori感染的重要儲存庫。目前，學術(shù)界對于口腔中H.pylori的來源看法有所不同。有學者認為是通過胃食管反流到達口腔，也有學者認為是先寄居在口腔，再在適當?shù)臅r候進入胃黏膜。

口腔是一個復雜的微生態(tài)環(huán)境，尤其是牙菌斑具有獨特的生物膜結(jié)構(gòu)，微生物可以借此逃避抗生素的殺滅。菌斑也是一個菌群多樣性處于低水平的微生態(tài)系統(tǒng)，其中優(yōu)勢菌群為鏈球菌屬、放線菌屬和乳酸桿菌屬[29]。在這個微生態(tài)系統(tǒng)中，從牙菌斑中自然分離出來的具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌通常都與H.pylori的存在密切相關，而牙齦卟啉單胞菌通過菌毛也可能參與它們這種相互作用。

鏈球菌屬作為齦上菌斑的主要優(yōu)勢菌屬，它可以將碳水化合物發(fā)酵成酸性產(chǎn)物(乙酸、甲酸和乳酸等)，從而可以使局部pH降低到5。但是這種酸性的微環(huán)境卻不利于具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌的存活，因為它們能夠耐受的最低pH分別為6.5和5.5。因此，這兩個菌屬非常需要能夠與緩沖酸性pH的微生物緊密結(jié)合。H.pylori能夠產(chǎn)生具有非常高活性的尿素酶，將尿素轉(zhuǎn)化為二氧化碳和氨，緩沖了齦上口腔微生態(tài)系統(tǒng)中優(yōu)勢菌所產(chǎn)生的酸性微環(huán)境，利于那些不能夠耐受過低pH的菌群的生存及保持口腔菌群的多樣性。體外研究也表明，產(chǎn)生氨的能力是保持口腔生物膜中微生物菌群多樣性的關鍵因素。在尿素的生理濃度(唾液中1～10 mmol/L尿素)的培養(yǎng)基中，可觀察到微生物菌群的多樣性。如果在尿素酶產(chǎn)生缺陷或尿素不存在的培養(yǎng)物中，與傳統(tǒng)的口腔疾病密切相關的病原菌(具核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普雷沃菌)以及奈瑟氏菌和口腔鏈球菌的存活率將急劇下降，甚至由致齲齒細菌(即鏈球菌屬和乳桿菌屬)所構(gòu)成的生物膜也被嚴重削弱。

作為齦上菌斑微生態(tài)系統(tǒng)中的主要優(yōu)勢菌群和早期定植者，鏈球菌屬可能存在調(diào)節(jié)口腔H.pylori的生理學功能。研究者們在體外觀察到鏈球菌具有抑制H.pylori生長的能力，使H.pylori轉(zhuǎn)化為不可被培養(yǎng)的球形形態(tài)，但在體內(nèi)的齦上菌斑中情況更復雜。研究發(fā)現(xiàn)，在齦上菌斑中鏈球菌僅在與H.pylori共存時才會表達磷酸甘油酸激酶(PGK)。PGK是一種糖酵解酶，負責將3-磷酸甘油醛轉(zhuǎn)化為1,3-二磷酸甘油酸。在齦上菌斑這個微生態(tài)系統(tǒng)中，鏈球菌的PGK促進生物膜的形成及細胞與細胞之間的相互作用[30]。鏈球菌在H.pylori存在下才表達PGK的這種情況，可能有益于在抗生素和DNA重排壓力條件下快速選擇適應良好的鏈球菌菌株。在齦上菌斑形成的早中期，鏈球菌的相關因子和相對低水平的Autoinducer-2[31](Autoinducer-2是一種化學增生劑，可促進H.pylori與生物膜的分散)的存在，促使H.pylori作為不可被培養(yǎng)的球形形態(tài)定植于此，而在以高密度的鏈球菌為特征的齦下菌斑，H.pylori則以螺旋形和球形的兩種混合形態(tài)存在。

牙周炎的特點是齦下菌斑的細菌積聚，引起炎癥反應，導致結(jié)締組織附著在牙齒上，牙槽骨吸收和牙齒脫落。齦下菌斑及其生物膜中存在著由多種微生物組成的微生態(tài)系統(tǒng)，包括放線菌、福賽斯坦納菌、具核梭桿菌、螺旋體和互養(yǎng)菌等[29]。此外，還存在副溶血鏈球菌屬、真桿菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬和彎曲菌屬等。這個微生態(tài)系統(tǒng)中的某些細菌與牙周炎的發(fā)病密切相關。在一項研究中，HENNE等[32]觀察到在牙周病患者中，與健康對照組相比，在患病的齦下部位可檢測到直腸彎曲桿菌水平顯著升高，而簡明彎曲桿菌則與其相反。同時，在牙周病患者的齦下生物膜中一些常見的構(gòu)成口腔微生態(tài)平衡的微生物菌群也發(fā)生了數(shù)量上的變化，尤其是牙齦卟啉單胞菌 (牙周病15.9%vs正常人0)、具核酸桿菌(牙周病33.9%vs正常人3.1%)和福賽斯坦納菌(牙周病28.2%vs正常人0.1%)。HU等[33]也研究了H.pylori對炎癥嚴重程度和口腔病原體存在的影響。在對牙齦病變樣本進行分析后發(fā)現(xiàn)，當與H.pylori共存時，牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普里沃菌和齒密螺旋體的數(shù)量比例明顯升高，而這些細菌都與牙周病的惡化密切相關。H.pylori的存在與致牙周病的嗜銀放線菌呈反比。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因尚不清楚，可能是由于H.pylori可以限制局部環(huán)境中的L-乳酸含量，而L-乳酸是放線菌的生長因子。

口腔H.pylori還對胃部H.pylori感染和H.pylori根除療效產(chǎn)生影響。ZOU等[34]證實，在胃部感染H.pylori的患者中，口腔H.pylori的定植率顯著高于胃部未感染H.pylori的患者。即使是進行了標準的H.pylori三聯(lián)根治療法，定植于口腔的H.pylori通過形成生物膜和球形的能力常使得胃部H.pylori的根治很難獲得成功。

口腔存在許多微生物，它們自然地共存定植在口腔中。這些微生物菌落潛在地影響著H.pylori的形態(tài)、生理和功能。在齦上菌斑中，H.pylori以不可被培養(yǎng)的球菌形式存在。齦下菌斑中則與大量的致病菌有關，H.pylori作為螺旋和球狀形態(tài)混合存在。對于H.pylori與口腔微生態(tài)系統(tǒng)及口腔疾病關系的研究將使人們更容易理解口腔H.pylori的生物學作用，有助于理解其作為胃外H.pylori儲存庫的作用，也使我們正視口腔H.pylori根除治療的必要性和重要性。

2.3H.pylori與腸道微生態(tài)及腸道外疾病的關系實際上，胃內(nèi)所有環(huán)境改變都可能對局部微生物群產(chǎn)生影響，并引起整個胃腸道的變化。微生物可以很容易地通過動態(tài)的液體交換從一個胃腸道段遷移到另一個胃腸道段。一些H.pylori的感染就是通過這種交換方式改變局部腸道微生態(tài)系統(tǒng)進而影響腸道中鐵和維生素B12的吸收，以及影響宿主碳水化合物和氨基酸代謝過程。除了H.pylori在胃腸道中的直接作用外，細菌引發(fā)的免疫反應也會影響局部微生物組，以及人體更遠端部位的細菌群。

在人類和小鼠中的研究[35]表明，H.pylori感染使腸道微生物組的構(gòu)成、豐度和多樣性存在明顯差異。HEIMESAAT等[36]證明，H.pylori的慢性感染可以改變蒙古沙鼠的腸道微生態(tài)菌群狀態(tài)，如大腸中Akkermansia菌屬的豐度明顯增加，而這種細菌往往和腸道的黏液降解能力密切相關。另外，H.pylori感染在影響腸道微生態(tài)系統(tǒng)的同時，也影響和改變著腸外系統(tǒng)。如H.pylori存在下的腸道微生物菌群的改變往往伴隨著胃和肺中與免疫相關的基因表達的變化，研究者認為，早期的H.pylori感染引起的胃內(nèi)微生態(tài)和微環(huán)境的變化(例如，菌群多樣性和胃內(nèi)pH值改變)影響了宿主某些免疫相關基因表達的改變，而肺內(nèi)的相關基因表達變化可能是由H.pylori引發(fā)的免疫和(或)炎癥反應的累積變化所引發(fā)的。這些變化也可以在宿主生物體的遠處位點觀察到，并且螺桿菌屬的其他成員也可以展現(xiàn)相似的影響。如，肝臟螺桿菌在小鼠消化道的自然定植可以導致腸道微生物群的轉(zhuǎn)變，進而產(chǎn)生一些亞臨床性的炎癥和嚴重的免疫損傷[37]。

除了對腸道微生物組的影響，H.pylori定植與宿主局部甚至全身免疫系統(tǒng)的關系也備受重視。H.pylori通過干擾抗原呈遞和T細胞反應調(diào)節(jié)來影響適應性免疫反應[38]。根除H.pylori的相關研究揭示了這種免疫反應調(diào)節(jié)在預防胃外免疫性和炎癥性疾病(如胃食管反流病、兒童哮喘和變態(tài)反應)以及代謝紊亂方面的重要性[39]。H.pylori可以通過毒力因子γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和VacA的介導，調(diào)節(jié)肺內(nèi)的CD24+、CD25+細胞(Treg細胞)水平。這些細胞分泌的細胞因子，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，阻止或調(diào)節(jié)對于過敏原的Th2反應，健康兒童的過敏原特異性免疫反應向免疫耐受轉(zhuǎn)變，從而防止哮喘和其他過敏性疾病的發(fā)展[11,39]。另外，H.pylori還可以作用于淋巴管中免疫細胞而影響遠處的黏膜病。H.pylori對免疫系統(tǒng)的影響與胃生理學及其微生物群的改變及胃外疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。在H.pylori對疾病的影響方面，體現(xiàn)了H.pylori感染對宿主影響的復雜性。H.pylori的定植既可以對某些疾病發(fā)揮保護性作用，如哮喘、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化等，又對一些疾病呈現(xiàn)負面效應，如缺血性心臟病、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、2型糖尿病等。

綜上，H.pylori對胃腸道微環(huán)境及微生物菌群有很強的作用，對宿主的免疫狀態(tài)也有很強的影響，甚至可以使機體不同部位的微生物群(如口腔和腸道微生物群等)發(fā)生變化。這些變化不僅與胃腸道疾病的發(fā)生有關，還與一些非胃腸道疾病的發(fā)生相關。在分析這些對人體的影響時，H.pylori是在生命的早期還是較晚期定植是一個關鍵點。在H.pylori與宿主共同進化過程中，不同時期的H.pylori定植對宿主的免疫系統(tǒng)影響也不盡相同，從而形成了具有差異性的微生物菌群。因此，更好地理解這些可能與特定疾病的發(fā)生、發(fā)展有關的確切機制，以及H.pylori誘導微生物群的變化機理，將有助于我們?nèi)蚀_預測、診斷、治療和預防與H.pylori有關的疾病，也會使得我們重新去認識H.pylori的微生態(tài)學作用。