陳 曄(綜述),鄭嘉崗(審校)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化內(nèi)鏡科,上海 200032

隨著社會的快速發(fā)展,人們的生活水平也在不斷的提高,尤其是人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了較大的變化,消化道疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,消化道早期癌癥是患者消化道病變浸潤沒有超過消化道黏膜下層,任其發(fā)展至中晚期則病死率明顯增高。所以對患者進行早期的內(nèi)鏡診斷,有利于治療早期消化道癌癥,能有效降低患者的病死率,降低疾病對機體的損傷以及有利于改善預(yù)后[1]。消化內(nèi)鏡已從單一的診斷發(fā)展為診斷和治療融為一體的臨床治療手段,因此研究內(nèi)鏡新技術(shù)用于消化道早癌診治的臨床意義非常有必要。

內(nèi)鏡成像可顯示正常的解剖生理結(jié)構(gòu)、突顯異常的解剖病理結(jié)構(gòu),而新技術(shù)可進一步凸顯黏膜表面的微小病灶,如邊界、腺管、血管等。就目前的器械和技術(shù)發(fā)展來說,基于光譜順次方式成像原理的內(nèi)鏡成像可分為常規(guī)白光成像、圖像強調(diào)成像、放大成像、顯微成像、斷層成像、分子成像。其中圖像強調(diào)成像又分數(shù)字法(如FICE、IHb)、光數(shù)字法(如AFI、NBI、IRI等)、色素法;放大成像包括光學(xué)法(如常規(guī)放大內(nèi)鏡)和數(shù)字法(如電子變焦);顯微成像包括光學(xué)法(如細胞內(nèi)鏡)和共聚焦法(如內(nèi)鏡顯微術(shù));斷層成像包括光學(xué)相干斷層成像術(shù)和超聲內(nèi)鏡。另外,隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)鏡與人工智能相結(jié)合的技術(shù)也應(yīng)運而生?？萍嫉倪M步也帶來了內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展,本文主要就以下內(nèi)鏡新技術(shù)進行一定探討。

1 窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging,NBI)

為目前開展最為廣泛的新技術(shù)。NBI是利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的寬帶光譜,僅留下窄帶光譜而識別消化道病變的技術(shù), 通過結(jié)合放大成像技術(shù),可觀察消化道黏膜表面的微細腺管形態(tài)及微血管形態(tài),精確引導(dǎo)活檢,提高診斷率[2]。馮業(yè)等[3]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),NBI放大診斷與內(nèi)鏡術(shù)后病理診斷(金標準) 的總體符合率及其區(qū)分早期食管癌與癌前病變的敏感性和陰性預(yù)測值均顯著高于普通白光內(nèi)鏡下活檢診斷。Ezoe等[4]在研究中發(fā)現(xiàn),NBI對于胃黏膜癌診斷的準確度可以達到96.6%,達95%的敏感度及96.8%的特異度,顯著高于普通白光胃鏡。在腸道診斷方面,近期的meta分析顯示,在腸道準備良好的情況下,NBI的腺瘤檢出率(adenoma detection rate,ADR)顯著優(yōu)于白光下診斷[5]。殷泙等[6-7]經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn),NBI在早期胃癌和大腸腫瘤性病變中具有較白光內(nèi)鏡更好的分辨率及檢出率。

2 放大成像技術(shù)(magnifying endoscopy)與細胞內(nèi)鏡(endocytoscope)

由于內(nèi)鏡成像技術(shù)的不斷革新,提高內(nèi)鏡放大倍數(shù),觀察細微結(jié)構(gòu)的放大內(nèi)鏡,包括光學(xué)放大內(nèi)鏡與電子放大內(nèi)鏡也不斷得到發(fā)展與應(yīng)用。除與窄帶成像技術(shù)相結(jié)合外,放大色素內(nèi)鏡在消化道早期癌的診斷中也有非常廣泛的運用。特別在腸道早期癌的診斷中,放大色素內(nèi)鏡下工藤分類已被廣泛認可,其診斷敏感度和特異度可以達到89.0%及85.7%[8]。最新的第四代超放大細胞內(nèi)鏡結(jié)合靛胭脂及結(jié)晶紫染色后,可以將放大倍數(shù)提高至500倍,從而實現(xiàn)了在內(nèi)鏡下實時觀察包括食管、胃、結(jié)腸的細胞結(jié)構(gòu),使得內(nèi)鏡下的“光學(xué)活檢”成為可能[9-10]。

3 電子分光色彩強調(diào)技術(shù)(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)

FICE通過計算機數(shù)據(jù)對普通電子胃鏡的光學(xué)彩色圖像進行處理,再對特定波長的分光圖像進行分析。采用分光技術(shù)對任何波長的紅、綠、藍3種顏色的光組合進行選擇,根據(jù)所觀察病變的不同,選定不同的分光圖像,再將其還原為FICE圖像。FICE使用的波長與胃腸道黏膜的層狀結(jié)構(gòu)和血流量相關(guān),當它們被炎癥或腫瘤改變,就成為了散射源或干擾了反射光譜。FICE對胃腸道病變的成像清晰且對比度高,能夠在一定觀察距離提高僅用白光內(nèi)鏡容易遺漏的早期癌癥的發(fā)現(xiàn)率[11]。FICE可清晰地觀察血管紋理,準確顯示Barrett食管與胃壁上端的分界線。有人利用FICE系統(tǒng)對食管腫瘤的血管分布進行了細致的研究,根據(jù)其分布特征將腫瘤血管分為4型,其中第4型又可繼續(xù)分為雜亂的分枝狀( IB)、微血管相互重疊(ML) 及交織成網(wǎng)狀(R) 3類。根據(jù)所觀察到的微血管長度,IB及ML又進一步分為L、S和M 3個亞型,而第4型病理結(jié)果顯示均屬于浸潤型癌。因此,利用FICE 技術(shù)觀察微血管的形態(tài)及其長度,可對食管癌的浸潤深度進行判斷,與組織學(xué)有較高的一致性[12]。王磊等[13]觀察發(fā)現(xiàn),FICE聯(lián)合放大內(nèi)鏡可提高胃鏡診斷早期胃癌的準確性,和病理一致性顯著增高,尤其是診斷特異度達到100%。Chung等[14]比較了FICE及NBI對結(jié)腸腺瘤檢出率,結(jié)果顯示兩者并無顯著差異,而相較白光都有顯著提高。

4 i-Scan成像技術(shù)(智能光學(xué)染色功能)

i-Scan是一種特殊光學(xué)處理成像技術(shù),由紅、綠、藍三種光組成。其光波波長越長,光的穿透能力越強,在同樣的組織中到達的黏膜層次越深。此外,光譜的吸收、反射受到組織結(jié)構(gòu)與血流的影響。穿透深度為240 nm的紅色波段可以用于顯示黏膜下血管網(wǎng);綠色波段穿透深度達200 nm,則能較好地顯示中間層的血管;藍色波段穿透深度較淺,僅為170 nm。因此對于黏膜表面的血管觀察效果非常好,故而黏膜淺層的血管主要呈現(xiàn)為深棕色,較深層的則呈現(xiàn)出藍綠色,這對于顯示血管豐富的病變部位(如炎癥、惡性腫塊)以及評估其病變深度極為重要。有研究證實染色內(nèi)鏡i-Scan在內(nèi)鏡篩查食管鱗狀細胞瘤變方面,不劣效于盧戈液染色內(nèi)鏡。染色內(nèi)鏡i-Scan評估潰瘍性結(jié)腸炎(UC)炎癥活動程度與病理學(xué)相關(guān)性好,優(yōu)于白光內(nèi)鏡。盧秀珊等[15]觀察發(fā)現(xiàn),i-Scan成像技術(shù)與碘染色同隨機4象限活檢相比,具有較高的病理符合率,對于巴雷特食管(BE)的診斷價值大,但對異型增生檢出等并無優(yōu)勢。而另一項研究中,Lipman等[16]運用i-Scan放大鏡與醋酸結(jié)合,發(fā)現(xiàn)可以有效提高BE中異型增生檢出。

5 藍激光成像技術(shù)(blue laser lmaging,BLI)

藍激光內(nèi)鏡系統(tǒng)改變過去慣用的鹵素燈或氙氣燈光源,采用激光光源,選取兩種不同波長的激光形成白光圖像與窄帶圖像[白光用激光波長450 nm及藍激光成像模式用激光波長410 nm] 時,使憑借激光光源射出的圖像擁有更具明亮、清晰及更富有層次感的特性,同時可以與獨特的圖像處理技術(shù)相融合,使內(nèi)鏡伸入檢查黏膜表層微血管和微結(jié)構(gòu)成為可能,提高了早癌等病變部位的可辨識度,為消化道早癌精確診斷帶來更多可能性。藍激光技術(shù)是基于血紅蛋白對光的吸收特性以及黏膜對光的反射性原理,形成觀察、診斷表面微細血管和深層血管的內(nèi)鏡成像技術(shù)[17]。藍激光采用了窄帶激光聯(lián)合白光光源技術(shù),彌補了NBI 及FICE 技術(shù)光學(xué)顯像圖像偏暗、識別率不高的缺點。BLI 合并放大觀察易于顯示各種直徑的無血管區(qū)黏膜,無血管區(qū)在Arima等[18]提出的根據(jù)微血管形態(tài)的一種表淺食管病變分型中的4 型中存在,其大小與腫瘤浸潤深度有關(guān),從而有助于對早癌浸潤深度進行判斷。BLI可以通過將腸上皮化生的黏膜呈現(xiàn)綠色區(qū)域,對比白光內(nèi)鏡下顯現(xiàn)的灰色結(jié)節(jié)樣隆起具有明顯的對比效果。因此,可以通過此外觀特征輔助診斷早期胃癌,并且對于較遠距離時現(xiàn)象更明亮、強烈和有層次感。孫錦晨等[19]通過觀察72例患者的早期胃癌鏡下篩查結(jié)果,其發(fā)現(xiàn)BLI鏡下診斷與病理符合率為98.61%,FICE為90.28%,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相比FICE,BLI 與病理結(jié)果有較好的一致性,BLI 能夠更準確地評估早期胃癌及癌前病變。BLI內(nèi)鏡跟NBI放大模式相似,通過BLI放大可以清晰地觀察到病灶表面微結(jié)構(gòu)和微血管結(jié)構(gòu),通過結(jié)直腸腫瘤NBI分型判斷病變的內(nèi)鏡下病理性質(zhì),從而指導(dǎo)進一步治療。大量臨床研究結(jié)果證明,不論是以表面結(jié)構(gòu)觀察為主的廣島分型,還是以表面微血管觀察為主的佐野分型,都可以應(yīng)用于BLI放大觀察。因此,BLI放大可以對早期結(jié)直腸癌的病理進行內(nèi)鏡診斷及浸潤深度進行初步判斷[17]。

6 自發(fā)熒光成像技術(shù)(auto fluorescence imaging,AFI)

人體組織暴露于短波長光,如紫外光、藍光或紫光時,組織內(nèi)的一些成分會散射出自發(fā)熒光(autofluorescence)。早期研究證實,消化道正常黏膜與病灶組織的自發(fā)熒光光譜有很大不同。經(jīng)過十多年的研究和發(fā)展, 現(xiàn)有的自發(fā)熒光內(nèi)鏡(autofluorescence endoscopy)已可提供內(nèi)鏡直視下自發(fā)熒光圖像,有助于區(qū)分消化道正常黏膜和病灶組織,提高異型增生和早期癌的檢出率[20]。陳穎等[21]觀察發(fā)現(xiàn),波長450～500 nm有可能是檢測低分化胃癌的自發(fā)熒光采集波段,可為提高自發(fā)熒光診斷胃癌的準確率提供參考。許吉成等[22]闡述了AFI在提高腸道腺瘤檢出率的作用,前提必須是充分的腸道準備。

7 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser scanning microscope, CLSM)

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡是近年來逐漸應(yīng)用于臨床的一種新型顯微內(nèi)鏡,是小型化的共聚焦顯微鏡和傳統(tǒng)內(nèi)鏡的有機結(jié)合,是在傳統(tǒng)的電子內(nèi)鏡遠端安裝激光掃描共聚焦顯微鏡,向被觀察組織或靜脈注射或局部灑的熒光劑,探頭檢測到激光束激發(fā)后產(chǎn)生的信號并送回主機,生成放大1 000倍的二維圖像,在體內(nèi)實時顯示胃腸道組織、細胞和亞細胞結(jié)構(gòu),被譽為“光學(xué)活檢”,其在消化道早期腫瘤和癌前病變的診斷和監(jiān)測中作用逐漸彰顯。高利軍等[23]教授建議在食管鱗癌診斷方面,綜合考慮細胞和微血管兩方面特征,可提高CLSM診斷早期食管鱗狀細胞癌的效率和準確性;且主張在CLSM觀察的基礎(chǔ)上,需結(jié)合NBI、FICE等內(nèi)鏡預(yù)警技術(shù),減少病變的漏診率。Bok等[24]對46例胃淺表性腫瘤分別行常規(guī)內(nèi)鏡活檢及共聚焦激光顯微內(nèi)鏡檢查,結(jié)果顯示共聚焦激光顯微內(nèi)鏡對腺癌的診斷精確度達91.7%,而常規(guī)內(nèi)鏡活檢的精確度為85.2%,二者聯(lián)合精確度提高到98.1%。所以,共聚焦激光顯微內(nèi)鏡具有彌補常規(guī)內(nèi)鏡活檢固有局限性的潛力。亦有大量研究表明共聚焦激光顯微內(nèi)鏡對結(jié)腸癌組織進行特異性成像,使在體診斷結(jié)腸癌成為可能[25]。CLSM結(jié)合熒光靶向探針進行成像是一種有效區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性病變的成像方式,可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤組織。研究發(fā)現(xiàn)運用治療性靶向探針,可以篩選出藥物敏感性高療效好的患者,以實施個性化診療,將對結(jié)直腸癌及其癌前病變的診斷、治療及預(yù)后評估具有重要意義。另外,CLSM在Barrett食管及潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)異型增生的檢出中,也具有可以減少活檢數(shù)量、提高診斷準確率的作用[26-27]。

8 光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)

光學(xué)相干斷層掃描是一種可以對生物組織實時、在體、高靈敏度、高分辨率及非侵入性的光學(xué)成像方法。從解剖層次上來說,它可以從微觀結(jié)構(gòu)上顯示組織斷層的三維立體形態(tài)結(jié)構(gòu)圖像;從生理功能上來說,它又可以顯示組織的吸收、散射、血液流速等功能信息。其物理原理類似于超聲檢查,但其采用的是近紅外光而不是聲波,它可以提供擁有微米級分辨率的活體組織形態(tài)的斷面圖像,其分辨率接近組織病理切片水平,具有光學(xué)活檢之稱。因此,OCT在胃腸腫瘤疾病診斷及治療中擁有巨大的成像潛力,特別是在早期胃腸道腫瘤篩查及診斷,術(shù)中指導(dǎo)病變切除范圍及術(shù)后復(fù)查、隨訪中具有重要指導(dǎo)意義[28]。張澍田等[29]認為OCT對早期食管癌浸潤深度判斷的準確率高,可幫助臨床醫(yī)生選擇最優(yōu)化的治療方案,提高患者的生活質(zhì)量。

9 拉曼光譜內(nèi)鏡(raman spectroscopy endoscopy,RSE)

拉曼光譜是一種分子振動光譜技術(shù), 以特定的分子振動光譜來識別和區(qū)分不同的物質(zhì)結(jié)構(gòu),是研究物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的有效手段.在癌變的早期, 組織和細胞的各種生物分子的構(gòu)型、構(gòu)象及各成分的構(gòu)成比例已經(jīng)發(fā)生變化, 但尚未出現(xiàn)臨床癥狀和醫(yī)學(xué)影像學(xué)的變化.而拉曼光譜技術(shù)能夠從分子水平上檢測出這些變化, 且具有非侵入性、客觀性、準確性及特異性高、分辨率高、不用試劑和高度自動化等優(yōu)點, 已應(yīng)用于多種腫瘤的檢測, 展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[30]。

拉曼光譜能夠提供所研究組織的分子/化學(xué)信息,使它在分子成像領(lǐng)域更具有競爭力。除了化學(xué)特異性外,在成像方面,拉曼光譜還有其他較好的特性,如較高的空間分辨率、較好的復(fù)用能力、低背景信號和極好的耐光性等,但也存在一些不足,如掃描速度相對緩慢、缺乏客觀的數(shù)值分析軟件、拉曼光譜的信號較弱,這也是嚴重阻礙其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵因素,隨著技術(shù)的不斷完善和多種拉曼探針的研發(fā)與應(yīng)用,為克服以上不足提供了新的途徑[31]。

10 人工智能(artificial intelligence,AI)與內(nèi)鏡技術(shù)

近些年,人工智能技術(shù)飛速發(fā)展, AI作為一門新興技術(shù)開始進入人們的視野。AI通過模擬人的思維方式并加以擴展來進行工作。人腦是無法處理和儲存海量數(shù)據(jù)的,然而出生于在大數(shù)據(jù)時代的AI卻具有巨大的優(yōu)勢,在對大數(shù)據(jù)進行學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上,通過模擬思維,對數(shù)據(jù)進行歸納、總結(jié),并由此產(chǎn)生對同類事物進行判斷的本領(lǐng)。隨著AI技術(shù)的不斷成熟,應(yīng)用領(lǐng)域也不斷擴展。將AI與醫(yī)療結(jié)合,成了這幾年的趨勢。通過讓AI學(xué)習(xí)已知結(jié)果的大量內(nèi)鏡圖像,包括病灶大小、形狀、顏色、邊界、病理結(jié)果從而掌握在檢查過程中自動發(fā)現(xiàn)病灶、進行報警、確定病灶的邊界并描繪的能力,是AI與內(nèi)鏡相結(jié)合的產(chǎn)物[32-33]。近期的研究將AI與細胞內(nèi)鏡相結(jié)合,通過自動識別細胞特征,對腫瘤性病變進行自動判斷,其準確率可達89.2%[34]。從發(fā)現(xiàn)病灶,邊界判斷,圖像解析,并做出最終診斷,一系列過程可以看出AI內(nèi)鏡相當智能,雖然目前研究還在進行中,但在未來,將AI運用于內(nèi)鏡檢查,勢必能在很大程度上幫助減少肉眼觀察的漏診率,并且給予醫(yī)生對病灶性質(zhì)的參考意見,對早期癌的檢出,減少進展期腫瘤的發(fā)病率,將會是一個飛躍性的技術(shù)革新和進展。

消化道早期癌癥是浸潤深度沒有能超過黏膜層或者是存在于黏膜表層的癌變初期階段。消化道早期癌癥有食管早期癌、直腸癌和胃腸道癌等。相較進展期癌,早期癌的檢出不僅對患者的生活質(zhì)量有明顯的改善,患者的生存率也有質(zhì)的提高。

目前我國發(fā)現(xiàn)的胃癌約90%屬于進展期,進展期胃癌即使接受了外科手術(shù),5年生存率仍低于30%[35],而早期胃癌治療后5年生存率可超過90%,甚至達到治愈效果[36]。 傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢測方法下,患者首先接受白光內(nèi)鏡檢測,如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)明顯可疑病灶時,取出細胞組織進行病理活檢,但是對患者的微小可疑病灶的檢測率不高。隨著生物工程學(xué)的不斷研發(fā),大大促進了臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展,提高了臨床診療能力的水平。各種內(nèi)鏡成像工程新技術(shù)的開發(fā)與臨床中的使用已促發(fā)了內(nèi)鏡學(xué)界對消化道早癌臨床研究的一片熱情,并碩果累累。

目前,臨床上已越來越廣泛地運用著這些新技術(shù)或正在熱衷于以上相關(guān)新技術(shù)的臨床研究。結(jié)果顯示內(nèi)鏡成像新技術(shù)較傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡檢測技術(shù)而言,消化道早癌檢出率明顯提高,且具有安全快捷等優(yōu)點。特別是目前廣泛應(yīng)用的NBI放大技術(shù),不僅安全快捷,對于各類早期腫瘤的良惡性鑒別,范圍診斷等都有著良好的應(yīng)用,值得臨床廣泛開展。另一方面,AI等新技術(shù)的發(fā)展,對于早期癌內(nèi)鏡下診斷的輔助作用也在日漸受到重視,相信在未來也會有良好的發(fā)展前景。發(fā)現(xiàn)1例早癌、拯救一條生命、幸福一個家庭,內(nèi)鏡成像新技術(shù)給廣大患者帶來了福音。內(nèi)鏡下對早癌的早診早治不僅明顯提高了患者的生存期和生活質(zhì)量,而且還大大降低了患者診治中的痛苦和醫(yī)療費用,社會對醫(yī)療服務(wù)的滿意度也得到進一步提高。綜合全文所述,內(nèi)鏡成像新技術(shù)的使用能有效提高消化道早期癌癥的診斷率和治療效果,是一種安全有效的醫(yī)療方法,并產(chǎn)生一定的經(jīng)濟效益和社會效益,值得臨床推廣。